專利名稱：三唑并(4,5-d)嘧啶衍生物及其制備方法與在制藥中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一系列三唑并(4，5-D)嘧啶衍生物，本發(fā)明還公開了上述化合物的制備方法與在制藥中的用途。
背景技術(shù)：
血管粥樣硬化斑塊破裂弓I起內(nèi)皮損傷后,血小板會(huì)粘附于內(nèi)皮下基質(zhì)并相互聚集，形成一個(gè)趨血栓性的表面后進(jìn)一步形成血栓，引起血管的阻塞(Nature Reviews, 2010, 9，154-169)。動(dòng)脈血栓引起的心肌梗塞和腦梗塞分別是當(dāng)今世界致死率和致殘率最高的疾病。如今抗血小板藥物市場的發(fā)展速度非?？?，已成為全球藥物開發(fā)的熱門領(lǐng)域之一。阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合用藥被認(rèn)為是臨床上治療急性冠脈綜合征的“標(biāo)準(zhǔn)治療法”，但是這兩種一線藥物都存在“抵抗現(xiàn)象”，導(dǎo)致15% 40%的患者對該種治療方法無應(yīng)答，并且仍會(huì)發(fā)生包括支架內(nèi)血栓形成在內(nèi)的心血管事件(Circulation，2004，109 :166)。替卡格雷 (Ticagrelor)是一種新型的、具有選擇性的抗血小板藥,是首個(gè)可逆的結(jié)合型P2Y12腺苷二磷酸(ADP)受體拮抗劑，對ADP引起的血小板聚集有明顯的抑制作用，能有效改善急性冠心病患者的癥狀(The Lancet，2010，375，263-265.)。臨床試驗(yàn)PLATO顯示，替卡格雷比不可逆P2Y12受體拮抗劑氯吡格雷的作用更強(qiáng)、更快且更持久，更適合冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)用藥，或擁有多支血管病變并可能會(huì)接受旁路手術(shù)患者(The Lancet，2010，375，283-293)。而替卡格雷無需代謝即可發(fā)揮藥理作用，而它的氧去烷基代謝物也具有體內(nèi)抗血小板凝集活性(Drug Metab Dispos,2010,38,1514-1521)。由于替卡格雷的環(huán)戊基三唑并嘧啶結(jié)構(gòu)更接近于P2Y12受體的天然拮抗劑ADP， 因此體內(nèi)半衰期短(約12小時(shí))，每天需用藥兩次，對患者的依從性是一種挑戰(zhàn)，作為一個(gè)快速逆轉(zhuǎn)的藥物，漏服或直接停藥很可能使患者復(fù)發(fā)心肌梗塞和中風(fēng)。因此，臨床需要開發(fā)性質(zhì)穩(wěn)定、藥效風(fēng)險(xiǎn)比高且又可避免出血副作用的抗血小板凝集新藥。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于克服上述替卡格雷和氯吡格雷的缺點(diǎn)，基于替卡格雷及其活性代謝物的不足，設(shè)計(jì)、合成新型三唑并(4，5-D)嘧啶的各種酯類衍生物，以開發(fā)療效好、副作用小且性質(zhì)穩(wěn)定的抗血小板聚集藥物。本發(fā)明公開了一系列如通式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物，所示化
合物具有良好的抑制血小板聚集作用。
權(quán)利要求
1.式I所示的三唑并(4，5-D)嘧啶衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽
2.根據(jù)權(quán)利要求I的三唑并(4，5-D)嘧啶衍生物，其特征在于，所述式I化合物中R1 為I 6個(gè)碳的非取代的或Y取代的直鏈或支鏈烷基、0R2、NR3R4、苯基、Z取代的苯基、苯乙烯基、4-羥基苯乙烯基、4-羥-3-甲氧基苯乙烯基或3-吡啶基，其中Y為氨基、酰氨基、磺酰氨基、羥基、乙酰氧基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧?；?、乙氧?；⒎佳趸?、苯基或Z取代的苯基；Z為氟、氯、溴、碘、腈基、硝基、氨基、酰氨基、磺酰氨基、羥基、乙酰氧基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧?；蛞已貂；⑶襔基團(tuán)處于苯環(huán)的2、3或4位；R2為I 6個(gè)碳的直鏈或支鏈烷基或芐基；R3、R4為I 6個(gè)碳的直鏈或支鏈烷基，或NR3R4為一O ^-<3。
3.根據(jù)權(quán)利要求I的三唑并(4，5-D)嘧啶衍生物，其特征在于，所述式I化合物中R1 為甲基、乙基、丙基、叔丁基、特戍基、苯氧甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、異丁氧基、節(jié)氧基、-N(CH3) 2、-N(CH2CH3) 2、-N(CH3) (CH2CH3)、一O、—O、苯基、2_ 羥基苯基、2_ 乙酰氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-硝基苯基、苯乙烯基、4-輕基苯乙烯基、4-輕-3-甲氧基苯乙烯基或3-吡啶基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的三唑并(4，5-D)嘧啶衍生物，其特征在于，所述衍生物包括式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽；包括化合物與下列酸形成的酸加成鹽鹽酸、氫溴酸、硫酸、檸檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、乙酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、杏仁酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、雙羥萘酸(帕莫酸)、草酸或琥珀酸。
5.根據(jù)權(quán)利要求I的三唑并(4，5-D)嘧啶衍生物，其特征在于所述衍生物包括下列化合物(IS- (I a , 2 α , 3 β (IS*, 2R*)，5 β )) _3_ (7_ (2_ (3,4- 二氣苯基)環(huán)丙基氛基)_5_ (丙硫基)-3Η-1，2，3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-丙酰氧基環(huán)戊烷-I，2 二醇I-I ；(IS- (I α , 2 α , 3 β (IS*, 2R*)，5 β )) _3_ (7_ (2~ (3,4- 二氣苯基)環(huán)丙基氛基
6.如權(quán)利要求I所述三唑并(4，5-D)嘧啶衍生物的制備方法，如下反應(yīng)式
7.如權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述三唑并(4，5-D)嘧啶衍生物在制備預(yù)防或治療血栓和栓塞相關(guān)疾病的藥物中的用途。
8.如權(quán)利要求7的用途，其特征在于，用于制備預(yù)防或治療動(dòng)脈粥樣硬化疾病、心肌梗死、中風(fēng)、缺血性腦血栓、外周動(dòng)脈疾病、急性冠脈綜合征或冠脈介入術(shù)后的血栓形成的藥物。
9.一種預(yù)防或治療血栓和栓塞相關(guān)疾病的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物中含有式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體。
10.如權(quán)利要求9的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物為片劑、膠囊、緩釋片劑、顆粒劑、散劑、糖漿劑、口服液或注射劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一系列三唑并(4，5-D)嘧啶衍生物及其制備方法與在制藥中的用途，所述衍生物如式I的化合物。藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明式I化合物具有顯著的抑制血小板聚集作用。因此，本發(fā)明式I化合物可用于制備預(yù)防或治療血栓和栓塞相關(guān)疾病的藥物。本發(fā)明還提供了式I合物的制備方法。
文檔編號A61K31/519GK102603751SQ20121004343
公開日2012年7月25日 申請日期2012年2月24日 優(yōu)先權(quán)日2012年2月24日
發(fā)明者孫宏斌, 張 浩 申請人:中國藥科大學(xué)