專利名稱：丙型肝炎病毒感染的新療法的制作方法
丙型肝炎病毒感染的新療法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及與親環(huán)素結(jié)合的非免疫抑制性環(huán)孢素(其是親環(huán)素抑制劑)，特別地涉及這些親環(huán)素抑制劑在治療丙型肝炎病毒感染中的制藥用途。環(huán)孢素包括一類結(jié)構(gòu)上獨特的環(huán)狀聚-N-甲基化十一肽，其通常具有藥理(特別是免疫抑制或消炎)活性。最先被分離的環(huán)孢素是天然真菌代謝物環(huán)孢素A(Cicl0Sp0rin,Cyclosporine, CsA)。已識別與親環(huán)素強力結(jié)合，但是無免疫抑制性的環(huán)孢素。PCT/EP2004/009804、W02005/021028、或W02006/071619(這些以全文引用的方式并入本文中)公開了非免疫抑制性環(huán)孢素，其與親環(huán)素結(jié)合且也已發(fā)現(xiàn)對丙型肝炎病毒(HCV)具有抑制效果。W02006/038088(其以全文引用的方式并入本文中)描述使用阿拉泊韋(alisporivir)治療HCV的方法及組合物。阿拉泊韋(Debio-025或DEB025或DEB)是親環(huán)素(Cyp)抑制劑，且其作為抗HCV劑的作用模式是經(jīng)由抑制HCV復(fù)制中直接涉及的宿主蛋白(特別是親環(huán)素A)。丙型肝炎病毒(HCV)是屬于黃病毒(Flaviviridae)家族的獨立肝病毒屬(Hepacivirus)的包膜單鏈(+)RNA病毒。HCV引起急性及慢性肝臟疾病，其包括慢性肝炎、肝硬化、及肝細胞癌。全世界 超過1.7億人受HCV慢性感染，且因此處于發(fā)展為嚴重威脅生命的肝臟疾病的高風險中。目前，HCV基因型2及3患者的標準療法是由干擾素及利巴韋林(ribavirin)的組合組成。治療持續(xù)時間及利巴韋林劑量取決于所治療的基因型。經(jīng)標準療法治療后，罹患HCV基因型2及3的患者的持續(xù)病毒響應(yīng)(SVR)達到80至90%，但是標準療法的副作用是顯著的且包括肌痛、關(guān)節(jié)痛、頭痛、發(fā)熱、嚴重抑郁、白細胞減少及溶血性貧血。這些副作用是難以忍受的。持續(xù)性HCV感染(其已被確定為非甲型、非乙型肝炎的主要原因)已被視為與諸如慢性肝炎、肝硬化或肝細胞癌的肝臟疾病密切相關(guān)。這些肝臟疾病的發(fā)展是主要的公共健康問題。因此，盡管存在現(xiàn)有療法，但仍顯著需要用于治療HCV的方法及組合物、更安全及耐受性更強的療法、更有效的療法、以及在初始療法無效時用于再治療的可靠選擇。

發(fā)明內(nèi)容
驚人的是，我們已確定親環(huán)素抑制劑(特別是阿拉泊韋)可有效替代治療HCV的標準療法。特別地，我們已發(fā)現(xiàn)當使用阿拉泊韋時可達成丙型肝炎病毒基因型2及3感染的有效治療，避免目前標準療法的副作用，且因此提高患者依從性。此外，阿拉泊韋可在治療持續(xù)時間是標準療法持續(xù)時間的一半的情況下提供丙型肝炎病毒基因型2及3感染的有效治療。因此，本發(fā)明提供使用阿拉泊韋的新穎抗HCV療法，特別是治療患者的丙型肝炎病毒基因型2及3感染的方法，其包括:在初始階段期間，以約600mg的量每天對該患者施用阿拉泊韋兩次；接著在第二階段期間，以至少約600mg(優(yōu)選是約600至約IOOOmg)的量
每天施用阿拉泊韋一次。本發(fā)明另外提供用于治療或預(yù)防患者的丙型肝炎病毒基因型2及3感染或HCV誘發(fā)型疾病的阿拉泊韋。此外，描述以下各項:1.1 一種預(yù)防或治療患者(優(yōu)選是未經(jīng)治療的患者)的丙型肝炎病毒基因型2及3感染或HCV誘發(fā)型疾病的方法,其包括:在初始階段期間，以約600mg的量每天對該患者施用阿拉泊韋兩次；接著在第二階段期間，以至少約600mg(優(yōu)選是約600至約IOOOmg)的
量每天施用阿拉泊韋一次。1.2 一種抑制 無響應(yīng)者的HCV基因型2及3復(fù)制的方法，其包括:在初始階段期間，以600mg的量每天施用阿拉泊韋兩次；接著在第二階段期間，以至少約600mg(優(yōu)選是約600至約IOOOmg)的量每天施用阿拉泊韋一次。1.3 一種預(yù)防或延遲移植接受者的HCV基因型2及3感染的復(fù)發(fā)的方法，其包括:在初始階段期間，以約600mg的量每天對該接受者施用阿拉泊韋兩次；接著在第二階段期間，以至少約600mg(優(yōu)選是約600至約IOOOmg)的量每天施用阿拉泊韋一次。1.4 一種預(yù)防或治療患者的丙型肝炎病毒基因型2及3感染或HCV誘發(fā)型疾病的方法，其包括:在初始階段期間，以約600mg的量每天對該患者施用阿拉泊韋兩次；接著在第二階段期間，隨干擾素及利巴韋林以至少約600mg(優(yōu)選是約600至約IOOOmg)的量每天施用阿拉泊韋一次，并持續(xù)12周的治療時間。1.5 一種預(yù)防或治療患者的丙型肝炎病毒基因型2及3感染或HCV誘發(fā)型疾病的方法，其包括:在初始階段期間，以約600mg的量每天對該患者施用阿拉泊韋兩次；接著在第二階段期間，以至少約600mg(優(yōu)選是約600至約IOOOmg)的量每天施用阿拉泊韋一次，并持續(xù)12周的治療時間。2.阿拉泊韋在制備用于如上所定義的任何方法的藥物組合物中的用途。3.阿拉泊韋在制備用于如上所定義的任何方法的藥物中的用途。4.一種用于如上所定義的任何方法中的藥物組合物，其包含阿拉泊韋及其一或多種藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載劑。5.一種治療方案，其包括:在初始階段期間，以約600mg的量每天施用阿拉泊韋兩次；接著在第二階段期間，以至少約600mg(優(yōu)選是約600至約IOOOmg)的量每天施用阿拉泊韋一次；在整個初始階段及第二階段期間，可與利巴韋林或標準療法組合施用阿拉泊韋。6.一種包裝，其包含如上所定義的包含阿拉泊韋的藥物組合物及施用該組合物的說明書，其中在初始階段期間，以約600mg的量每天施用兩次；接著在第二階段期間，以至少約600mg(優(yōu)選是約600至約IOOOmg)的量每天施用阿拉泊韋一次。7.一種用于治療慢性丙型肝炎病毒基因型2及3感染的試劑盒。本文也涵蓋減少患者的HCV基因型2及3RNA的方法，其包括施用阿拉泊韋給該患者，其中在初始階段期間，以約600mg的量每天施用阿拉泊韋兩次；接著在第二階段期間，以至少約600mg(優(yōu)選是約600、約800或約IOOOmg)的量每天施用阿拉泊韋一次。本發(fā)明的其他實施方式涉及治療患者的丙型肝炎基因型2及3感染的方法，其包括施用阿拉泊韋給該患者，其中在初始階段期間，以約600mg的量每天施用阿拉泊韋兩次；接著在第二階段期間，以至少約600mg(優(yōu)選是約600至約IOOOmg)的量每天施用阿拉泊韋一次。本發(fā)明的其他實施方式涉及治療患者的丙型肝炎基因型2及3感染的方法，其包括將阿拉泊韋與利巴韋林的組合施用給該患者，其中在初始階段期間，以約600mg的量每天施用阿拉泊韋兩次；接著在第二階段期間，以約600至約IOOOmg的量每天施用阿拉泊韋一次。
本發(fā)明的其他實施方式涉及治療患者的丙型肝炎基因型2及3感染的方法，其包括將阿拉泊韋與干擾素的組合施用給該患者，其中在初始階段期間，以約600mg的量每天施用阿拉泊韋兩次；接著在第二階段期間，以約600至約IOOOmg的量每天施用阿拉泊韋一次。本文也涵蓋藥物組合物，其包含:包含阿拉泊韋的第一藥學(xué)上可接受的制劑、包含干擾素的第二藥學(xué)上可接受的制劑及包含利巴韋林的第三藥學(xué)上可接受的制劑，其中該第一、第二及第三制劑被包裝在用于治療慢性丙型肝炎基因型2及3感染的試劑盒中。附圖簡要說明

圖1是顯示根據(jù)本發(fā)明的阿拉泊韋(DEB)療法的抗病毒效果的圖。發(fā)明詳述本發(fā)明的其他實施方式涉及治療患者的丙型肝炎基因型2及3感染的方法，其包括以如下水平施用阿拉泊韋:其使得該患者中的病毒RNA的濃度下降至檢測不到的程度且在該治療周期結(jié)束時達成持續(xù)的病毒響應(yīng)。在上述實施方式及整篇本說明書中，標準療法是用于治療丙型肝炎感染的療法。目前使用的標準療法包括施用干擾素(特別是聚乙二醇化干擾素)與利巴韋林的組合。在上述實施方式及整篇本說明書中，初始階段是約3、約4、約5、約6、或約7天的周期。該初始階段優(yōu)選是至少約3天(例如，3天)，更有選是約7天(例如，7天)的周期。在上述實施方式及整篇本說明書中，第二階段是約11、約23、約47或約71周的周期。該第二階段優(yōu)選是約23周(例如，23周)的周期。在上述實施方式及整篇本說明書中，只要未指定其他持續(xù)時間，則治療持續(xù)時間是該初始階段及第二階段的持續(xù)時間。在本發(fā)明中，干擾素可經(jīng)聚乙二醇化或未經(jīng)聚乙二醇化且可包括諸如以下的干擾素:Intron-A ,干擾素 a-2b (Schering Corporation, Kenilworth, NJ) ； PEG-1ntron 聚乙二醇化干擾素 a-2b (Schering Corporation, Kenilworth, NJ) ； Roferon , 1H組干擾素 α -2a(Hoffmann-La Roche, Nut ley, NJ) ； Pegasys ,聚乙二醇化干擾素a -2a (Hoffmann-La Roche, Nutley, NJ) ；.Berefor ，干擾素 α _2 (可購自 BoehringerIngelheim Pharmaceutical, Inc., Ridgefield, CT) ; Sumiferon ,天然 α 干擾素的純化摻合物(Sumitomo,日本);Wel_lferon ，淋巴母細胞樣干擾素 a nl (GlaxoSmithKline)；Infergen' ，復(fù)合干擾素 a (InterMune Pharmaceuticals, Inc., Brisbane, CA 及Amgen, Inc., Newbury Park, CA) ； Alferon ,天然 α 干擾素的混合物(InterferonSciences 及 Purdue Frederick C0., CT) ; Viraferon ;及這些干擾素的組合。
可使用的綴合干擾素包括例如joUife_ ./Zalbin (Albuferon ),其是與人類
白蛋白綴合的白蛋白干擾素a-2b(Human Genome Sciences)。干擾素與水溶性聚合物或聚環(huán)氧烷同聚物(如聚乙二醇(PEG)或聚丙二醇、聚環(huán)氧乙烷化多元醇、其共聚物及其嵌段共聚物)綴合。關(guān)于基于聚環(huán)氧烷的聚合物的替代物，可使用有效非抗原型材料，如葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚乙烯醇、碳水化合物基聚合物及類似物。干擾素-聚合物綴合物描述于 US4766106、US4917888、EPA0236987、EPA0510356 及 W095/13090 中。由于聚合物改性充分減少抗原反應(yīng)，故外源性干擾素無需是完全自體的。用于制備聚合物綴合物的干擾素可自哺乳類動物提取物(如人類、反芻動物、牛干擾素)制得，或經(jīng)重組制成。干擾素的其他形式包括干擾素β、Y、τ及ω，如Serono的Rebif (干擾素β -la)、Viragen的Omniferon (天然干擾素)、或Boehringer Ingelheim的ω干擾素?？诜蓴_素，如AmariI1Biosciences的口服干擾素α?？墒褂玫母蓴_素的其他實例包括聚乙二醇化干擾素α，例如聚乙二醇化干擾素a-2a、聚乙二醇化干擾素a-2b、聚乙二醇化復(fù)合干擾素或聚乙二醇化純化干擾素-α產(chǎn)物。聚乙二醇化干擾素a-2a描述于歐洲專利593,868(其以全文引用的方式并入本文中)中，且可以例如商標名PEGASYS (Hoffmann-La Roche)購得。聚乙二醇化干擾素-a-2b描述于例如歐洲專利975，369中(其以全文引用的方式并入本文中)，且可以例如商標名PEG-1NTRONA (Schering Plough)購得。聚乙二醇化復(fù)合干擾素描述于W096/11953中(其以全文引用的方式并入本文中)。在優(yōu)選實施方式中，用于本發(fā)明方法中的干擾素是聚乙二醇化干擾素。在其他實施方式中，該干擾素是選自干擾素a-2a、干擾素a _2b、復(fù)合干擾素、純化干擾素α產(chǎn)物或聚乙二醇化干擾素a _2a、聚乙二醇化干擾素a _2b、及聚乙二醇化復(fù)合干擾素、天然α-干擾素的混合物及其組合。優(yōu)選地，使用干擾素α的方法使用聚乙二醇化干擾素a-2b，且聚乙二醇化干擾素a -2b的用量是0.5至2.0微克/千克/周，在每周一次、每周三次、每隔一天一次或每天一次基礎(chǔ)上施用。 如本文所使用，“微克/千克”意指每千克待治療的哺乳動物(包括人類)的體重的微克藥物。如本文所使用，術(shù)語“療法”或“治療”是指預(yù)防或預(yù)防性治療及治療或疾病改善性治療，其包括治療處于感染疾病的風險中或懷疑已感染疾病的患者及患病或已被診斷為罹患疾病或醫(yī)學(xué)病癥的患者，且包括抑制臨床復(fù)發(fā)?？蓪煼ㄊ┯媒o罹患醫(yī)學(xué)疾病或最終可能患上該疾病的個體，以預(yù)防、治療、延遲疾病或復(fù)發(fā)疾病的發(fā)作、降低其嚴重度、或改善其一或多種癥狀，或延長個體的生存超過不使用此療法時所預(yù)期的時間。“治療方案”意指治療疾病的模式，例如，在HCV療法期間所使用的給藥模式。治療方案可包括誘導(dǎo)方案及保持方案。短語“初始階段”或“誘導(dǎo)方案”或“誘導(dǎo)期”是指用于疾病的初始治療的治療方案(或治療方案的一部份)。誘導(dǎo)方案的一般目標是在治療方案的初始期間提供高濃度的藥物給患者。誘導(dǎo)方案可(部份或全部)采用“加載方案”，其可包括施用比醫(yī)師將在保持方案期間的使用劑量更大劑量的藥物、比醫(yī)師將在保持方案期間施用藥物更頻繁地給藥、或兩者。短語“第二階段”或“保持方案”或“保持期”是指用于在疾病治療期間維護患者以例如使該患者長時間(數(shù)月或數(shù)年)保持緩解的治療方案(或治療方案的一部份)。保持方案可采用連續(xù)療法(例如，以常規(guī)間隔(例如每周一次、每月一次、每年一次等)施用藥物)或間歇療法(例如，中斷治療、間歇治療、復(fù)發(fā)時治療、或在達成特定的預(yù)定標準[例如，疼痛、疾病表現(xiàn)等]時治療)。除非文中另外指示，否則本文使用的術(shù)語“約”是用于意指+或-10%的范圍。在其他實施方式中，該干擾素α是聚乙二醇化干擾素a-2a且所施用的聚乙二醇化干擾素a _2a的量在每周一次、每周三次、每隔一天一次或每天一次的基礎(chǔ)上是20至250微克/千克/周。優(yōu)選地，以180 μ g的量每周施用該干擾素peg_IFNa2a—次。在特定實施方式中，用于本文的方法中的示例性干擾素是選自Intron- A 、
PEG-1ntron 、Roferon 、PegasysC丨i.、Berefor 、Sumifei'on ⑧、Wellferon >Infergen 、Alferon 、Viraferon 、Albuferon. (Human Genome Science)、Rebif、Omniferon、Omega及其組合的干擾素。在某些實施方式中，可對患者施用利巴韋林或利巴韋林衍生物(例如，利巴韋林類似物或前藥，如利巴米唆(ribamidine)、他巴韋林(taribavirin)(韋拉米唳(viramidine) )、ICN17261、W0/2008/052722 (其以全文引用的方式并入本文中)中所公開的分子等)。在某些實施方式中，以約800至約1200mg/天(例如，IOOOmg至1200mg/天)施用利巴韋林。在某些實施方式中，根據(jù)患者的體重施用利巴韋林。在其他實施方式中，根據(jù)患者的HCV基因型施用利巴韋林。在另一實施方式中，可將阿拉泊韋與促進該療法的抗病毒功效的標準療法的其他藥劑一起施用。標準療法可包括促進該療法的抗病毒功效的其他藥劑，如HCV NS3-4A絲氨酸蛋白酶的基于基質(zhì)的蛋白酶抑制劑、非基于基質(zhì)的NS3蛋白酶抑制劑；菲醌、四氫噻唑及苯甲酰苯胺、核苷類似物、針對HCV基因組或病毒復(fù)制所需的任何細胞組分的反義分子、基于疫苗或抗體的HCV治療方法。本文使用的直接作用抗病毒劑意指干擾丙型肝炎病毒(HCV)復(fù)制循環(huán)中的特定步驟的藥劑。這些藥劑可以是例如利巴韋林衍生物、蛋白酶抑制劑、聚合酶抑制劑(例如，核苷及非核苷抑制劑)、及親環(huán)素抑制劑。示例性直接作用抗病毒劑包括:博西普韋(boceprevir, Abbott)、特拉普韋(telaprevir, Abbott)、ABT-072 (Abbott)、ABT-450 (Abbott)、ABT-333 (Abbott)、ACHl625 (Achillion)、ANA598 (AnadysPharmaceuticals)、AZD-7295 (AstraZeneca)、BI201335 和 BI207127 (BoehringerIngelheim Pharma)> BMS650032 (Bristol Myers Squibb)> BMS790052 (BristolMyers Squibb) , BMS791325 (Bristol M yers Squibb) , BMS824383 (Bristo IMyers Squibb)、克立咪唑(Clemizole)(Eiger BioPharmacetucials)、非利布韋(Filibuvir) (Pfizer)、GS9190(替格布韋(Tegobuvir)，Gilead)、GS9256 (Gilead)、IDX375 (Idenix)、I NX-189 (Inhibitex)、PS1-7851 和 PS1-938 (Pharmasset)、PS1-7977 和RG7128 (Pharmasset/Genethec)、PP1-461 (Presidio)、RG7227 (丹諾普韋(Danoprevir)，InterMune/Genentech)、SCH900518 (那拉普韋(Narlaprevir))和伐尼普韋(Vaniprevir)(Merck)、TMC435(Medivir/Tibotec)、VX-222(Vertex)、VX-759(Vertex)、VX-500(Vertex)、VX-916(Vertex)。如本文所使用，“長達12、24、48或72周”是指治療持續(xù)時間且意欲分別意指約12周、約24周、約48周、或約72周。應(yīng)了解，療法不一定恰好在12、24、48或72周的時間周期結(jié)束。例如，療法可在該24周時間前的一天或幾天結(jié)束，且仍是本發(fā)明范圍及精神內(nèi)的等同物。在一實施方式中，本發(fā)明還提供用于與標準療法組合治療受丙型肝炎病毒基因型2及3感染的患者的阿拉泊韋，在初始階段期間，以約600mg的量每天施用阿拉泊韋兩次；接著在第二階段期間，以至少約600mg(優(yōu)選是約600至約IOOOmg)的量每天施用阿拉泊韋一次。在另一方面，該初始階段是約7天的周期；該第二階段是約11、約23或約47周的周 期。在一實施方式中，本發(fā)明還提供用于治療受丙型肝炎病毒基因型2或3感染的患者的阿拉泊韋，其特征在于:⑴在初始階段期間，以約600mg的量每天施用阿拉泊韋兩次；(ii)接著在第二階段期間，以至少約600mg的量每天施用阿拉泊韋一次。在一實施方式中，本發(fā)明還提供用于治療受丙型肝炎病毒基因型2或3感染的患者的阿拉泊韋，其特征在于:⑴在初始階段期間，以約600mg的量每天施用阿拉泊韋兩次；(ii)接著在第二階段期間，以約600mg至約IOOOmg的量每天施用阿拉泊韋一次。在一實施方式中，本發(fā)明還提供用于治療受丙型肝炎病毒基因型2或3感染的患者的阿拉泊韋，其特征在于:⑴在初始階段期間，以約600mg的量每天施用阿拉泊韋兩次；(ii)接著在第二階段期間，以600mg或約800mg的量每天施用阿拉泊韋一次，且其中在整個初始階段及第二階段期間，阿拉泊韋是與利巴韋林組合施用。在一實施方式中，本發(fā)明還提供用于治療受丙型肝炎病毒基因型2或3感染的患者的阿拉泊韋，其特征在于:⑴在初始階段期間，以約600mg的量每天施用阿拉泊韋兩次；
(ii)接著在第二階段期間，以600mg的量每天施用阿拉泊韋一次，且其中在整個初始階段及第二階段期間，阿拉泊韋是與干擾素組合施用。在一實施方式中，本發(fā)明還提供用于治療受丙型肝炎病毒基因型2或3感染的患者的阿拉泊韋，其特征在于:(i)在初始階段期間，以600mg的量每天施用阿拉泊韋兩次達7天；Qi)接著在第二階段期間，以約600mg或800mg的量每天施用阿拉泊韋一次達3周或5周或7周；及(iii)如果在步驟(ii)后可由HCV-RNA分析檢測到患者血漿中的HCV RNA,則以600mg的量每天與標準療法組合施用阿拉泊韋一次長達12或24周。在一實施方式中，本發(fā)明還提供用于治療受丙型肝炎病毒基因型2或3感染的患者的阿拉泊韋，其特征在于:⑴在初始階段期間，以600mg的量每天與利巴韋林組合施用阿拉泊韋兩次達7天；(ii)接著在第二階段期間，以約600mg的量每天施用阿拉泊韋一次達3周；及(iii)如果在步驟(ii)后可由HCV-RNA分析檢測到HCV RNA，則以600mg的量每天與利巴韋林及干擾素組合施用阿拉泊韋一次長達12或24周。在一實施方式中，本發(fā)明還提供用于與干擾素及/或利巴韋林組合治療受丙型肝炎病毒基因型2或3感染的患者的阿拉泊韋，在初始階段期間，以約600mg的量每天施用阿拉泊韋兩次達約7天；接著在第二階段期間，以約600、約800或約IOOOmg的量每天施用阿拉泊韋一次長達約11或約23周。在一實施方式中，本發(fā)明還提供用于與利巴韋林組合治療受丙型肝炎病毒基因型2或3感染的患者的阿拉泊韋，在初始階段期間，以約600mg的量每天施用阿拉泊韋兩次達約7天；接著在第二階段期間，以約600、約800或約IOOOmg的量每天施用阿拉泊韋一次長達約23周。在一實施方式中，本發(fā)明還提供用于與干擾素組合治療受丙型肝炎病毒基因型2或3感染的患者的阿拉泊韋，在初始階段期間，以約600mg的量每天施用阿拉泊韋兩次達約7天；接著在第二階段期間，以約600、約800或約IOOOmg的量每天施用阿拉泊韋一次長達約23周。在一實施方式中，本發(fā)明還提供用于治療受丙型肝炎病毒基因型2或3感染的患者的阿拉泊韋，在初始階段期間，以約600mg的量每天施用阿拉泊韋兩次達約7天；接著在第二階段期間，以IOOOmg的量每天施用阿拉泊韋一次長達約47周，最優(yōu)選長達約23周。在一實施方式中，本發(fā)明還提供用于與利巴韋林組合治療受丙型肝炎病毒基因型2或3感染的患者的阿拉泊韋，在初始階段期間，以約600mg的量每天施用阿拉泊韋兩次達約7天；接著在第二階段期間，以600mg的量每天施用阿拉泊韋一次長達約47周，最優(yōu)選長達約23周。在一實施方式中，本發(fā)明還提供用于與干擾素組合治療受丙型肝炎病毒基因型2或3感染的患者的阿拉泊韋，在初始階段期間，以約600mg的量每天施用阿拉泊韋兩次達約7天；接著在第二階段期間，以SOOmg的量每天施用阿拉泊韋一次長達約47周，最優(yōu)選長達約23周。在一實施方式中，本發(fā)明還提供用于治療受丙型肝炎病毒基因型2或3感染的患者的阿拉泊韋，在初始階段期間，以約600mg的量每天施用阿拉泊韋兩次達約7天；接著在第二階段期間，以IOOOmg 的量每天施用阿拉泊韋一次長達約23周。在一實施方式中，本發(fā)明還提供用于與聚乙二醇化干擾素a-2a組合治療受丙型肝炎病毒基因型2或3感染的患者的阿拉泊韋，在初始階段期間，以約600mg的量每天施用阿拉泊韋兩次；接著在第二階段期間，以約SOOmg的量每天施用阿拉泊韋一次長達約11、約23或約47周。在又一方面，以180微克的量每周施用該聚乙二醇化干擾素a -2a 一次。在一實施方式中，本發(fā)明還提供用于與利巴韋林組合治療受丙型肝炎病毒基因型2或3感染的患者的阿拉泊韋，在初始階段期間，以約600mg的量每天施用阿拉泊韋兩次；接著在第二階段期間，以約SOOmg的量每天施用阿拉泊韋一次長達約11、約23或約47周。在又一方面，以每天IOOOmg至1200mg施用該利巴韋林。在一實施方式中，本發(fā)明還提供用于如上所定義的任何用途的阿拉泊韋，其中如果在治療四周后可由HCV-RNA分析檢測到HCV RNA,則每天以600mg的量與標準療法或利巴韋林組合施用阿拉泊韋一次至該治療持續(xù)時間結(jié)束。在一實施方式中，本發(fā)明還提供用于治療受丙型肝炎病毒基因型2或3感染的患者的阿拉泊韋，其中在初始階段期間，以600mg的量每天施用阿拉泊韋兩次，接著每天施用IOOOmg阿拉泊韋一次長達約4周，且如果可由HCV-RNA分析檢測到HCV RNA,則以600mg的量每天與標準療法組合施用阿拉泊韋一次，直至該療法結(jié)束。在又一方面，該初始階段是約7天的周期；該治療持續(xù)時間是約12、約24或約48周。
在一實施方式中，本發(fā)明還提供用于治療受丙型肝炎病毒基因型2或3感染的患者的阿拉泊韋，其中以600mg的量每天與利巴韋林組合施用阿拉泊韋兩次達7天，接著，每天施用600mg —次達3周，且如果可由HCV-RNA分析檢測到HCV RNA,則以600mg的量每天與標準療法組合施用阿拉泊韋一次長達24周。在一方面，本發(fā)明還提供一種利用阿拉泊韋與利巴韋林的組合治療受丙型肝炎病毒基因型2或3感染的患者的方法，該方法包括:在初始階段期間，以約600mg的量每天施用阿拉泊韋兩次；接著在第二階段期間，以至少約600mg(優(yōu)選是約600至約IOOOmg)的量每天施用阿拉泊韋一次長達約11、約23或約47周。在其他方面，該初始階段是至少約3天(優(yōu)選是約5天，最優(yōu)選是約7天)的周期。在一方面，本發(fā)明另外提供阿拉泊韋在制備用于治療受丙型肝炎病毒基因型2或3感染的患者的藥物中的用途，其中在初始階段期間，以約600mg的量每天施用阿拉泊韋兩次；接著在第二階段期間，以至少約600mg(優(yōu)選是約600至約IOOOmg)的量每天施用阿拉泊韋一次長達約11、約23或約48周，且其中在整個初始階段及第二階段期間，可與干擾素或利巴韋林組合施用阿拉泊韋。在其他方面，該初始階段是至少約3天(優(yōu)選是約5天，最優(yōu)選是約7天)的周期。在一方面，本發(fā)明還提供阿拉泊韋在制備用于治療受丙型肝炎病毒基因型2或3感染的患者的藥物組合物的用途，其特征在于:在初始階段期間，以約600mg的量每天施用阿拉泊韋兩次；接著在第二階段期間，以至少約600mg(優(yōu)選是約600至約IOOOmg)的量每天施用阿拉泊韋一次長達約11、約23或約47周，且其中在整個初始階段及第二階段期間，可與干擾素或利巴韋林組合施用阿拉泊韋。在其他方面，該初始階段是至少約3天(優(yōu)選是約5天，最優(yōu)選是約7天)的周期。在一方面，本發(fā)明另外提供用于治療受丙型肝炎病毒基因型2或3感染的患者的阿拉泊韋與干擾素或利巴韋林的組合，其中在初始階段期間，以約600mg的量每天施用阿拉泊韋兩次達約7天；接著在第二階段期間，以約600至約IOOOmg的量每天施用阿拉泊韋一次長達約11、約23或約47周。在一方面，本發(fā)明還提供一種治療方案，其包括在初始階段期間，以約600mg的量每天施用阿拉泊韋兩次達I周；接著在第二階段期間，以約600至約IOOOmg的量每天施用阿拉泊韋一次達約23或約47周，且其中在整個初始階段及第二階段期間，與干擾素或利巴韋林組合施用阿拉泊韋。在一方面，本發(fā)明還提供藥物組合物，其包含用于如上所定義的用途的阿拉泊韋。在其他方面，本發(fā)明提供一種包裝，其包含該藥物組合物(其包含具有如上所定義的用途的阿拉泊韋)及施用該組合物的說明書。在一方面，本發(fā)明還提供阿拉泊韋在制備用于治療受丙型肝炎病毒基因型2或3感染的患者的藥物的用途，其中將該藥物被配制成包含1、2、3、4、或5劑約50mg至約200mg的劑量。在其他方面，本發(fā)明提供阿拉泊韋在制備用于治療受丙型肝炎病毒基因型2或3感染的患者的藥物的用途，其中將該藥物配制成包含1、2、3、或4劑約IOOmg至約200mg的劑量。在其他方面，將該藥物配制成包含1、2、3、4、或5劑約50mg至約200mg且還包含利巴韋林的劑量。

在一方面，本發(fā)明另外提供阿拉泊韋在制備用于治療受丙型肝炎病毒基因型2或3感染的患者的藥物的用途，其中將該藥物配制成包含1、2、3、4、或5劑約50mg至約200mg且還包含利巴韋林的劑量，其中該藥物中的利巴韋林的含量是約800至約1200mg/天(例如，IOOOmg至1200mg/天)/劑量單位。在一方面，本發(fā)明另外提供一種包含用于如上所定義的任何用途的阿拉泊韋的藥物組合物。在一方面，本發(fā)明另外提供一種試劑盒，其包含:a)藥物組合物，其包含用于治療受丙型肝炎病毒基因型2或3感染的患者的阿拉泊韋，任選地與一或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑組合，及b)描述如何施用該藥物組合物以治療受丙型肝炎病毒基因型2或3感染的患者的說明書，其中該施用的特征為:(i)在初始階段期間，以600mg的量每天施用阿拉泊韋兩次達7天；(ii)接著在第二階段期間，以約IOOOmg的量每天施用阿拉泊韋一次達3周，及(iii)如果在步驟(ii)后可由HCV-RNA分析檢測到HCV RNA,則以600mg的量每天與標準療法組合施用阿拉泊韋一次長達12或24周。

在示例性實施方式中，以約600至約IOOOmg的劑量每天施用阿拉泊韋兩次達約7天，接著以約600至約IOOOmg的劑量每天施用阿拉泊韋一次長達約11、約23或約47周。在示例性實施方式中，本發(fā)明療法包括施用干擾素α (其是聚乙二醇化干擾素a _2a),且所施用的聚乙二醇化干擾素a -2a的量在每周一次、每周三次、每隔一天一次或每天一次的基礎(chǔ)上是20至250微克/周。目前的批準劑量是180微克/周。在其他示例性實施方式中，該干擾素α是聚乙二醇化干擾素a _2b且聚乙二醇化干擾素a _2b的量在每周一次、每周三次、每隔一天一次或每天一次的基礎(chǔ)上是0.5至2.0微克/千克/周。這些療法的示例性描述描述于美國專利第7，115，578號中，其以全文引用的方式并入本文中。用于本文所述的治療方案中的示例性Peg-1FNa 2a是Pegasys 。PEGASYS 是IFNa 2a的聚乙二醇化形式(peg-1FNa 2a或PegINF)且利用40kDa的分支PEG(聚乙二醇)以整周(168小時)提供持續(xù)血清濃度。PEGASYS 可作為單次使用的預(yù)充式注射器購得，該注射器含有供皮下注射用的180 μ g/0.5mL peg-1FNa 2a。標準包裝含有180 μ g/0.5mL的I只注射器。在某些實施方式中，可能需要改變Peg-1FNa 2a的劑量。如果因為中度至嚴重的不良反應(yīng)(臨床及/或?qū)嶒炇?需要改變劑量時，則初始劑量自180減少至135 μ g 一般是足夠的(在預(yù)充式注射器上調(diào)整至對應(yīng)刻度標記)。然而，在某些情況下，可能需要將劑量減少至90 μ g。在改善后，可考慮再逐步提高劑量。在上述療法中，有效劑量的標準治療劑是以組合物形式施用，也即它們可一起(也即同時)施用，但是也可分開或依序施用。一般而言，組合療法通常是一起施用，因為該同時施用對病毒同時產(chǎn)生多重壓力。所給予的具體劑量將取決于藥物的吸收、滅活及排泄率及其他因素。應(yīng)注意，劑量值也將隨待緩解的病癥的嚴重度而變化。如本文所使用，術(shù)語“共同施用”或“組合施用”或“與...組合施用”或類似術(shù)語意欲包括將選定的治療劑施用給單一患者，且意欲包括其中不一定經(jīng)由相同的施用途徑或在相同時間施用這些藥劑的治療方案。固定組合也在本發(fā)明范圍內(nèi)。相比于僅使用其中一種藥物活性成份的單一療法，或相比于目前的標準療法，施用本發(fā)明的藥物組合可產(chǎn)生有益效果，例如協(xié)同或加成治療效果。可由任何常規(guī)途徑施用本文所述方法所采用的療法。可非經(jīng)腸(例如，以可注射溶液或懸浮液形式，或以可注射儲庫制劑形式)施用一或多種組分。優(yōu)選地，將以飲用溶液或懸浮液、片劑或膠囊形式經(jīng)口施用阿拉泊韋。包含阿拉泊韋的口服藥物組合物通常還包含一或多種藥學(xué)上可接受的載劑物質(zhì)。通常，這些組合物是經(jīng)濃縮且在施用前需要與適當?shù)南♂寗?例如，水)組合。用于非經(jīng)腸施用的藥物組合物通常也包括一或多種賦形劑。任選的賦形劑包括等滲劑、緩沖劑或其他PH控制劑、及防腐劑。可添加這些賦形劑以保持該組合物并達到優(yōu)選的pH(約6.5至7.5)及滲透壓(約300mOsm/L)范圍。本文所述的阿拉泊韋的施用呈單劑量形式或呈多于一種劑量的形式；可在每天的各時間點施用一或多種口服劑型。在某些實施方式中，以200mg至IOOOmg的劑量施用阿拉泊韋。在本申請中，術(shù)語“無響應(yīng)者”意指對HCV的標準療法治療無響應(yīng)的患者或個體。更具體的，對標準療法無響應(yīng)的患者是對持續(xù)12周治療時間的標準療法治療無響應(yīng)的患者。對標準療法無響應(yīng)者包括以下患者子群-零響應(yīng)者及部分響應(yīng)者。通常，具有“零響應(yīng)”的患者可定義為(例如)在經(jīng)標準療法治療12周的后觀測到HCV-RNA減少小于21oglOIU/mL的患者。具有“部分”響應(yīng)的患者或部分響應(yīng)者是在經(jīng)標準療法治療12周的后觀測到HCV-RNA減少大于21oglOIU/mL，但是在治療結(jié)束時仍可檢測到HCV-RNA的患者?？墒褂脴藴史桨副O(jiān)測治療方案的療效?？稍谥委熀鬁y定血清中的HCV并測定血清ALT濃度。例如，可評估患者血漿中所存在的HCV RNA0可在治療期間定期(例如，在第I天(給藥前及給藥后4、8、及12小時)，及在第2天、第3天、第8天、第15天、第29天及第12周、第24周、第36周、第48周、第72周(當適用時)給藥前)及在隨訪時測定HCV RNA (IU/mL)。此外，可對該患者的HCV菌株測序并進行評估，以識別針對耐性的選擇性突變。

如本文所使用，LOD意指檢測極限(血清HCV RNA低于10IU/mL)且LOQ意指定量極限(血清HCV RNA低于25IU/mL)?？墒褂檬惺鄯椒y定HCV RNA濃度。治療終點是病毒學(xué)響應(yīng)，即，在療程結(jié)束時、在開始治療數(shù)月后、在完成治療數(shù)月后不存在HCV?？捎芍T如定量RT-PCR或northern blots的方法，以RNA濃度測定血清中的HCV，或由病毒蛋白的酶免疫測定或增強化學(xué)發(fā)光免疫測定，以蛋白質(zhì)濃度測定血清中的HCV。該終點也可包括血清ALT濃度的測定值在正常范圍內(nèi)。病毒學(xué)響應(yīng)參數(shù)是:在治療第4周的快速病毒學(xué)響應(yīng)(RVR4),定義為在治療第4周檢測不到血清HCV-RNA ;早期病毒學(xué)響應(yīng)(EVR)，定義為在治療第12周時，HCV-RNA相比于基線減少至少21oglOIU/mL (部份EVR)或檢測不到血清HCV-RNA (完全EVR);持續(xù)病毒學(xué)響應(yīng)(SVR24)，定義為在治療結(jié)束后24周，由敏感聚合酶連鎖反應(yīng)(PCR)分析測得血清中不存在HCV-RNA，或在治療結(jié)束后24周檢測不到HCV RNA (根據(jù)L0D);治療結(jié)束時響應(yīng)(ETR):在治療結(jié)束時，檢測不到HCV RNA (根據(jù)L0D)(完成或提前停用)。實施例中提供示例性治療方案。在一示例性方案中，對需要治療的個體經(jīng)口施用600mg阿拉泊韋，每天兩次持續(xù)7天，接著經(jīng)口施用IOOOmg阿拉泊韋，每天一次持續(xù)23周。在另一示例性治療方案中，對需要治療的個體每天施用1000/1200mg 口服劑量(基于體重)的利巴韋林一次，持續(xù)24周，且聯(lián)合每天經(jīng)口施用600mg阿拉泊韋兩次達7天，接著每天經(jīng)口施用600mg阿拉泊韋一次達23周。在又一示例性治療方案中，對需要治療的個體每周皮下(S.C.)施用180 μ g劑量的聚乙二醇化干擾素a -2a 一次達24周，且聯(lián)合每天經(jīng)口施用600mg阿拉泊韋兩次達7天，接著每天經(jīng)口施用800mg阿拉泊韋一次達23周。在4周治療期后，基于患者響應(yīng)，阿拉泊韋的施用可聯(lián)合聚乙二醇化干擾素a -2a及利巴韋林以600mg持續(xù)至自治療開始的24周。例如，在第5周至第24周期間，除如上所定義的阿拉泊韋以外，還對該患者每周S.C.經(jīng)口施用ISOyg聚乙二醇化干擾素a_2a —次且每天以1000/1200mg的口服劑量(基于重量)施用利巴韋林一次。以下實施例說明上文所述的本發(fā)明實施方式。
實施例1、化合物Peg-1FNa 2a是干擾素a _2a的聚乙二醇化形式且利用40kDa的分支PEG(聚乙二醇)以整周(168小時)提供持續(xù)血清濃度。PEGASYS 可購自Roche。利巴韋林是合成的核苷類似物且也可以是例如購自Roche的C0PEGUS 。2、臨床試驗及結(jié)果一項國際化、多中心、隨機、平行組、開放標記、多劑量II期研究。將患者以2:2:2:1:1比例隨機分配至如下所述的5個治療組之一(A、B、C、D及E)。療法A阿拉泊韋:口服3粒200mg(600mg)阿拉泊韋膠囊2X/天(每天兩次或BID)，持續(xù)一周，接著5粒200mg阿拉泊韋膠囊(IOOOmg) IX /天(一天一次或QD)，持續(xù)23周。療法B 阿拉泊韋:口服3粒200mg(600mg)阿拉泊韋膠囊2X /天，持續(xù)一周，接著3粒阿拉泊韋膠囊(600mg) I X /天，持續(xù)23周。利巴韋林:400mg，2X/天持續(xù)24周療法C阿拉泊韋:口服3粒200mg(600mg)阿拉泊韋膠囊2X /天，持續(xù)一周，接著4粒阿拉泊韋膠囊(800mg) I X /天，持續(xù)23周。利巴韋林:400mg，2X/天持續(xù)24周療法D阿拉泊韋:口服3粒200mg(600mg)阿拉泊韋膠囊2X /天，持續(xù)一周，接著3粒阿拉泊韋膠囊(600mg) I X /天，持續(xù)23周。聚乙二醇化干擾素a -2a:每周皮下施用180 μ g —次，持續(xù)24周療法E利巴韋林:400mg，2X/天持續(xù)24周聚乙二醇化干擾素a -2a:每周皮下(s.c.)施用180 μ g —次，持續(xù)24周主要療效終點:經(jīng)4周上述治療后，實現(xiàn)RVR(快速病毒響應(yīng))的患者的比例。在治療組A、B、C及D中，在治療第4周具有高于L0Q(25IU/mL)的HCV RNA濃度的患者自第6周(其是下次回訪)繼續(xù)使用三聯(lián)療法，因此，所有患者保持長達6周的初始治療方案。在第4周未實現(xiàn)RVR的患者自第6周接受阿拉泊韋600mg與peg-1FNa 2a及利巴韋林的組合(600mg阿拉泊韋+peg-1FN a 2a/RBV)。此研究是經(jīng)設(shè)計成研究不含干擾素的基于阿拉泊韋的療法對先前未經(jīng)治療的HCV基因型2(GT2)及基因型3(GT3)患者的功效。隨機分配總共340例患者。第4周中期分析僅包括334例患者。在各治療組中，隨機組、全分析組及安全性組中的患者數(shù)相同。平均治療前HCV RNA 濃度是 6.00Logl0IU/mL，標準偏差為 ± 1.00Logl0IU/mL。圖1顯示當根據(jù)上述臨床試驗方案治療時，自基線至第8周達到HCVRNA陰性(根據(jù)L0Q)的患者比例(以百分比表示)。在治療第6周，在與利巴韋林組合的不含干擾素的阿拉泊韋組中，約50%的患者實現(xiàn)HCV RNA陰性結(jié)果。在 阿拉泊韋單一療法組中，三分之一的患者實現(xiàn)HCV RNA陰性結(jié)果。根據(jù)該研究設(shè)計，在第4周時呈HCV RNA陽性(HCV RNA>L0Q, 25IU/mL)的患者繼續(xù)其初始治療直至第6周(此時其接受阿拉泊韋600mg QD+PegIFN/RBV)，或如果其在第4周時是HCV RNA陰性(HCV RNA〈L0Q，25IU/mL)，則其在第6周后繼續(xù)其初始雙重療法治療方案。在基于阿拉泊韋的不含干擾素的治療組中，對于在第4周未達到HCV RNA陰性水平的患者而言，自第6周強化為三聯(lián)療法(阿拉泊韋+PeglFN+RBV)導(dǎo)致在第8周實現(xiàn)HCVRNA陰性結(jié)果的患者比例急劇增加，且達到與自基線接受基于干擾素的治療者類似的HCVRNA陰性程度。對于所有治療組而言，HCV RNA陰性患者的比例隨時間增加。直至第6周，在大多數(shù)時間點下，使用阿拉泊韋及RBV的不含干擾素的兩個雙重療法組比阿拉泊韋單一療法組達成更高數(shù)值比例的HCV RNA陰性患者，而使用干擾素的治療組比不含干擾素的治療組具有更高比例的HCV RNA陰性患者。對于未達到RVR4L0Q患者而言，一旦給予阿拉泊韋+PeglFN/RBV的三聯(lián)療法，在不含干擾素的治療組中，HCV RNA陰性患者的比例顯著增加。僅在2周內(nèi)，HCV RNA陰性患者的比例達到與自基線接受含有干擾素的治療者類似的程度。按計劃，約30%的患者是HCV G2。總體上，在8周治療期間，G2與G3患者之間的HCV RNA陰性患者比例類似。總體上，基于阿拉泊韋的治療方案的耐受性良好，且因不良事件的停藥率較低?？傮w上，不含干擾素的組具有比含有干擾素的組更少的不良事件。在兩個干擾素組中，頻繁經(jīng)歷預(yù)期的干擾素相關(guān)癥狀(疲勞、發(fā)熱、乏力、寒顫、流感樣疾病、食欲下降、肌痛、關(guān)節(jié)痛、頭痛及瘙癢)，但在不含干擾素的阿拉泊韋組中未經(jīng)歷。對于相當大比例的G2/3患者而言，每天服用阿拉泊韋一次顯示出成為首個不含IFN的口服療法的前景。
權(quán)利要求
1.用于治療受丙型肝炎病毒基因型2或3感染的患者的阿拉泊韋，其特征在于:(i)在初始階段期間，以約600mg的量每天施用阿拉泊韋兩次；(ii)接著在第二階段期間，以至少約600mg的量每天施用阿拉泊韋一次。
2.如權(quán)利要求1的用途的阿拉泊韋，其中在該第二階段期間，以約600mg至約IOOOmg的量每天施用阿拉泊韋一次。
3.如權(quán)利要求1的用途的阿拉泊韋，其中在該第二階段期間，以600mg或約SOOmg的量每天施用該阿拉泊韋一次，且其中在整個初始階段及第二階段期間，與利巴韋林或標準療法組合施用阿拉泊韋，且治療持續(xù)時間為12周。
4.如權(quán)利要求3的用途的阿拉泊韋，其中該患者是無響應(yīng)患者。
5.如權(quán)利要求1的用途的阿拉泊韋，其中: (i)在該初始階段中，與利巴韋林組合以600mg的量每天施用阿拉泊韋兩次達7天；( )接著在該第二階段中，與利巴韋林組合以約600mg或800mg的量每天施用阿拉泊韋一次達3周、5周或7周；及 (iii)如果在步驟(ii)后可由HCV-RNA分析檢測到患者血漿中的HCVRNA，則與利巴韋林及干擾素組合每天以600mg的量施用阿拉泊韋一次長達24周。
6.一種治療受丙型肝炎病毒基因型2或3感染的患者的方法，其包括:在初始階段期間，以約600mg的量每天施用阿拉泊韋兩次；接著在第二階段期間，以至少約600mg的量每天施用阿拉泊韋一次。
7.如權(quán)利要求6的方法，其中在該第二階段期間，以約600mg或約SOOmg的量每天施用阿拉泊韋一次達約23周，且在 整個初始階段及第二階段期間與利巴韋林組合施用。
8.一種治療方案，其包括:在初始階段期間，以約600mg的量每天施用阿拉泊韋兩次達I周；接著在第二階段期間，以至少約600mg的量每天施用阿拉泊韋一次。
9.如權(quán)利要求8的治療方案，其中在該第二階段期間，以約600mg的量每天施用阿拉泊韋一次達約23周，且其中在整個初始階段及第二階段期間，與利巴韋林組合施用該阿拉泊韋。
10.如權(quán)利要求8的治療方案，其中在該第二階段期間，以約SOOmg的量每天施用阿拉泊韋一次達約23周，且其中在整個初始階段及第二階段期間，與利巴韋林組合施用該阿拉泊韋。
11.一種藥物組合物,其包含如權(quán)利要求1至5中任一項的用途的阿拉泊韋。
12.一種包裝，其包含如權(quán)利要求11的藥物組合物及施用該組合物的說明書。
全文摘要
本發(fā)明涉及親環(huán)素抑制劑在丙型肝炎病毒基因型2或3感染的治療中的用途。
文檔編號A61K38/13GK103179974SQ201180048111
公開日2013年6月26日 申請日期2011年10月3日 優(yōu)先權(quán)日2010年10月5日
發(fā)明者C·阿維拉, R·克拉布, N·納烏莫夫 申請人:諾華有限公司, 德比奧藥物股份有限公司