專利名稱：診斷設(shè)備的制作方法
診斷設(shè)備本發(fā)明涉及一種用于使診斷元件的活性表面暴露于體液以用于測量分析物的濃度的方法和設(shè)備，其包括穿透通過患者的皮膚并且容納活性表面和至診斷元件的測量裝置的連接線的中空引導(dǎo)針頭。在某些個體中監(jiān)測諸如葡萄糖、乳酸、肌酸酐或氧的內(nèi)源性分析物的水平對于他們的健康是至關(guān)重要的。也可以施予諸如葡萄糖的某些物質(zhì)以用于診斷應(yīng)激試驗。另外，監(jiān)測諸如胰島素的外源物和某些藥物及其代謝產(chǎn)物的水平對于例如腎和肝功能的診斷是重要的并且對于藥物治療中的選擇和正確劑量是至關(guān)重要的。對于選定藥物，在指定患者中的治療條件下監(jiān)測它的藥物動力學(xué)可以允許治療計劃的個體化優(yōu)化并且有助于避免可能嚴重的藥物間相互作用。對于這樣的應(yīng)用，允許監(jiān)測諸如皮下間質(zhì)液的體液中的分析物濃度持續(xù)若干小時到幾天的可靠設(shè)備是必要的。為了實現(xiàn)患者的接受和用于門診環(huán)境中，方便和微創(chuàng)性是非常重要的特征。
頻繁血液采樣的方便替代是測量真皮間質(zhì)液中的分析物的濃度，原因是諸如葡萄糖的某些分析物的濃度在這兩個流體空間之間高度相關(guān)(Bantle等人，J Lab ClinMedl997 ；130:436-441, Boyne 等人，Diabetes2003 ；52:2790_2794)。例如用于間質(zhì)液中的葡萄糖監(jiān)測的傳感器在本領(lǐng)域中是已知的，例如Bonnecaze等人的于2003年6月17日公開的美國專利6579690、Peyser等人的于2007年10月25日公開的美國專利申請 20070249922。(也參見 Heller 和 Feldman 的綜述，Chemical Reviews2008,108:2482-2505)。在專利申請中公開了這樣的傳感器設(shè)備的各種實施例。這些設(shè)備以及現(xiàn)有技術(shù)中的設(shè)備的一個重要特征在于傳感器首先被植入身體中并且在第二步驟中，在患者上，必須被連接到控制單元。尤其具有小型化部件的這樣的程序需要高技能水平并且安裝工具的使用是可預(yù)見的，但是在若干步驟中操作比較復(fù)雜。這些缺陷嚴重地限制接受度并且會容易導(dǎo)致錯誤功能。包括無線發(fā)射器的完全可植入傳感器避免了在植入傳感器之后將若干部件安裝在一起的問題。在另一方面，它們的尺寸必然使得用于植入的手術(shù)程序?qū)τ诨颊呔哂邢嚓P(guān)聯(lián)的不便并且需要合格的健康護理專業(yè)人員進行植入。當(dāng)植入傳感器時對皮下組織產(chǎn)生的損傷取決于傳感器或植入引導(dǎo)件的尺寸和形狀，并且導(dǎo)致可能改變傳感器的性能乃至導(dǎo)致圍繞傳感器的分析物的可用性的變化的炎癥組織反應(yīng)。所以，為了可靠測量，微創(chuàng)性是很重要的。這只能通過傳感器的植入部分的小型化和傳感器形狀和插入裝置的優(yōu)化來實現(xiàn)，以盡可能避免插入時的組織損傷?，F(xiàn)有技術(shù)的多數(shù)傳感器和插入機構(gòu)在這方面遠遠不夠最優(yōu)。為了克服可植入傳感器的固有操作問題，采取若干方法以例如通過用切割或用激光束在皮膚中制造孔抽取皮下流體或用電流抽取流體。由于可以由這些手段抽取的體積很小，通常小于I Ul，因此分析物濃度的確定在技術(shù)上困難并且不可靠，并且諸如出汗等的許多因素可能導(dǎo)致組分的變化和嚴重錯誤的確定。在Hadvary 和 Tschirky 的專利申請(EP1706019 (Al )，
公開日為 2006 年 10 月 17日)中描述了通過將諸如傳感器、植入裝置和測量裝置的定制功能元件包含到附連到患者的皮膚的單一設(shè)備單元中來克服上述問題中的一些的解決方案。然而所述的解決方案只可應(yīng)用于可以直接用于穿刺皮膚以用于植入的剛性傳感器。導(dǎo)致剛性小型化傳感器的多數(shù)已建立的技術(shù)基于在這些尺寸上脆弱的芯材，例如硅，并且因此不適合皮下傳感器。用于傳感器的其他已建立的技術(shù)例如基于只能借助于剛性引導(dǎo)件插入皮膚中的柔性塑料基底，然后在植入柔性傳感器之后去除所述剛性引導(dǎo)件。為了允許去除剛性引導(dǎo)件，通常使用U形套管式引導(dǎo)件，如例如Huss、Stafford等人的專利申請(CA2636034 (Al)，
公開日為2007年10月25日)中所述，所述U形套管式引導(dǎo)件限制可能小型化的程度，原因是除了制造困難以外，U形的側(cè)邊的很薄的壁不可避免地導(dǎo)致切割邊緣并且因此導(dǎo)致顯著的組織損傷。本發(fā)明的目的是通過小型化皮下傳感器和需要引導(dǎo)件以進行植入的其他診斷元件的插入來克服當(dāng)前問題。根據(jù)本發(fā)明，這得以實現(xiàn)的原因在于在其插入之后中空引導(dǎo)針頭僅僅部分地縮回，由此將診斷元件的尖端處的活性表面暴露于體液而不干擾診斷元件的連接線。用于執(zhí)行該方法的設(shè)備具有在其腔體中寬松地容納活性表面和診斷元件的連接線的中空引導(dǎo)針頭和用于在植入之后部分地縮回引導(dǎo)針頭的裝置。在部分縮回期間，引導(dǎo)針頭在診斷元件的連接線上滑動，但是在連接線的另一端至測量裝置的連接元件保持在針頭的外部并且因此不需要具有允許完全縮回和去除引導(dǎo)件的狹縫開口的U形引導(dǎo)件。具有平滑、圓柱形表面的中空針頭在插入皮膚中時最小化組織損傷和感覺。與之相對比，由于薄壁，小型化U形套管式引導(dǎo)件不可避免地導(dǎo)致類似于解剖刀的切割邊緣，其導(dǎo)致顯著的組織損傷和出血。通過部分地縮回引導(dǎo)針頭以允許診斷元件的活性表面暴露于組織液克服了在植入之后去除中空引導(dǎo)針頭的問題。也公開了固定定位傳導(dǎo)元件與設(shè)備內(nèi)的其他功能元件的預(yù)制連接的解決方案，從而導(dǎo)致用戶友好和安全的操作，即使對于小型化結(jié)構(gòu)也是如此。此外，公開了定制功能元件，例如用于首先控制插入引導(dǎo)針頭和診斷元件并且順序地作為第二步驟部分地縮回引導(dǎo)針頭的裝置，以及用于有助于安全操作的功能包裝的裝置。在優(yōu)選實施例中，診斷元件具有由寬度小于0.3mm的柔性塑料表面組成的活性表面和傳導(dǎo)部分，在傳導(dǎo)部分和設(shè)備 內(nèi)的其他功能元件之間有預(yù)制連接，并且引導(dǎo)針頭、插入機構(gòu)、控制和測量裝置全部包含到附連到患者的皮膚的單一設(shè)備單元中。此外，優(yōu)選地，由Hadvary和Tschirky (EP1706019 (Al),
公開日為2006年10月17日)描述的插入機構(gòu)被用于將引導(dǎo)針頭插入皮膚中，不需要相對于包括在設(shè)備中的所有其他元件移動診斷元件。與必須由用戶建立的移動元件或連接相比，這允許更簡單的構(gòu)造和具有安全性能的更高可靠性。在使用所公開的保證到皮膚的安全粘附的功能包裝將設(shè)備放置在皮膚上之后，傳感器的植入和測量的啟動可以用單一和容易的操作步驟實現(xiàn)，例如按壓釋放按鈕。這樣的構(gòu)造也允許診斷元件的和引導(dǎo)針頭的植入部分的設(shè)計的史無前例的小型化和優(yōu)化，因此變?yōu)槲?chuàng)并且由此帶來無痛和高可靠性。另外，本發(fā)明的部分可縮回引導(dǎo)針頭可以以最優(yōu)方式適應(yīng)許多不同類型的小型化診斷元件。在該說明書中使用的術(shù)語應(yīng)當(dāng)根據(jù)以下定義進行理解:用于暫時穿戴在皮膚上的“粘合層”由具有強粘性、拉伸性和最小致敏性的材料制造。該粘合層以這樣的方式固定在設(shè)備的柔性基部上使得它不干擾它的柔性。優(yōu)選地，固定到皮膚的粘合層的表面顯著大于固定到設(shè)備的柔性基部的它的表面。這例如可以由延伸超出設(shè)備的基部的表面的粘合層或優(yōu)選地通過使用到皮膚的粘合表面的形狀類似于或僅僅略大于設(shè)備的柔性表面的表面但是將它以這樣的方式固定到后者使得外環(huán)形區(qū)域不固定到設(shè)備的基座而實現(xiàn)。在EP0825882中描述了用于具有剛性基部的醫(yī)療設(shè)備的這樣的設(shè)計?！胺治鑫铩北硎救魏蝺?nèi)源性或外源性物質(zhì)，其濃度可以被用于診斷個體的健康、器官功能、代謝狀態(tài)或藥物代謝能力。內(nèi)源性物質(zhì)的例子是葡萄糖、乳酸、氧、肌酸酐等。外源性物質(zhì)的例子是藥物、這樣的藥物的代謝產(chǎn)物、診斷物質(zhì)(例如胰島素)等?！绑w液”是間質(zhì)液或血液?！熬哂腥嵝员砻娴牟考庇蓺んw組成，所述殼體優(yōu)選地具有圓形或橢圓形印跡并且具有柔性基部。該基板以這樣的方式構(gòu)造使得它可以變形為具有突出部分的凸出形狀，例如類似于圓錐形或山墻形(位置I)。該基部的附加特征在于它可以用足夠的速度和力從凸出形狀變?yōu)槠教剐螤?位置2)，該運動可以提供用于植入傳感器的驅(qū)動能量。這樣的柔性表面可以由用鉸鏈區(qū)域用作彈簧的表面的適當(dāng)分段和/或通過使用具有必要的可逆拉伸特性的彈性材料而實現(xiàn)，所述彈性材料例如從預(yù)應(yīng)力形狀移動以呈現(xiàn)平坦、松弛形狀。在兩個限定位置相對于引導(dǎo)針頭定位柔性表面的裝置由元件組成，所述元件可以弓I起柔性表面變形到凸出、預(yù)應(yīng)力形狀并且允許整個表面以協(xié)調(diào)方式從該位置快速釋放以呈現(xiàn)平坦、松弛形狀。這可以優(yōu)選地由從柔性表面突出并且推到滑動螺栓機構(gòu)上的若干銷狀元件實現(xiàn)，但是使用螺釘、斜坡、杠桿等的其他構(gòu)造也是可能的。具有柔性表面的這樣的部件可以由合適塑料的注塑制造，但是也可以通過使用諸如鋼、復(fù)合材料或陶瓷材料等的其他材料制造。該元件的基部具有優(yōu)選在中心的呈孔或狹縫的形式的開口，作為用于引導(dǎo)針頭的開口。引導(dǎo)針頭以這樣的方式軸向地定位到該基部使得在位置I它們完全被掩蓋，而在位置2它們從基部突出?！翱刂坪蜏y量裝置”包含用于設(shè)備的所有必要功能的所有必要的電子器件和軟件元素，所述功能例如但不限于，初始化、控制和監(jiān)測設(shè)備的正確功能，進給和控制診斷元件并且將傳感器信號轉(zhuǎn)換為分析物測量值，在線或分批存儲、顯示和傳輸分析物測量值，優(yōu)選無線地與外部控制設(shè)備交互，以及如果設(shè)備未正常工作或者如果分析物測量值不在預(yù)定義范圍內(nèi)則發(fā)出警告信號?！霸\斷元件”是用于確定分析物濃度的功能元件，并且表示但不限于任何傳感器、體液取出或微透析系統(tǒng)。包括活性表面的診斷元件的尖端與體液直接接觸并且通過被稱為微透析的技術(shù)將例如傳感器、開口或允許通過來自體液的分析物的半透/透析膜暴露于通過診斷元件的流體?；钚员砻媸欠治龌驑颖臼占到y(tǒng)的部分并且通過診斷元件的傳導(dǎo)部分連接到診斷元件的未植入部分內(nèi)的其他系統(tǒng)元件。傳感器可以包含具有電或光傳導(dǎo)元件的一個或多個電化學(xué)、離子選擇、聲納或表面等離子共振探頭，并且可以由對于一種或若干分析物具有選擇性的在功能上相似或不同的元件組成。傳感器的活性表面在其表面例如包含根據(jù)分析物的濃度提供某種信號(例如電化學(xué)、光、測溫、壓電或磁)的探頭。傳感器的表面可以是平滑的或以這樣的方式模塑使得機械地保護傳感器。另外， 表面可以通過適當(dāng)?shù)膸缀涡螤钤黾右栽黾佑蓚鞲衅魃傻男盘?。在文獻中已描述了用于合適的傳感器的組成和構(gòu)造的各種方法。這些也包括防止傳感器的部件在被植入皮膚中時泄漏并且同時例如通過使用合適的生物相容聚合物或通過用半透膜涂覆而允許感興趣的分析物擴散的方法。在電化學(xué)傳感器的情況下，傳感器被構(gòu)造成對于諸如葡萄糖的選定分析物具有選擇性的電極。在光學(xué)傳感器的情況下，活性表面可以被構(gòu)造成光纖并且也可以包含呈合適的涂層和傳感器和/或測量室的形式的用于分析物的選擇性光學(xué)檢測的元件。在測溫、壓電或磁傳感器的情況下，活性表面被以這樣的方式構(gòu)造使得它可以以最優(yōu)方式轉(zhuǎn)換相應(yīng)信號。本發(fā)明的附加優(yōu)點在于若干傳感器可以相對于彼此準確地定位，并且陣列可以被以這樣的方式構(gòu)造使得它們形成一個測量系統(tǒng)的各部分，例如工作電極和“對電極”，或光源和光收集器。在微透析系統(tǒng)的情況下，活性表面是形成體液和透析液之間的界面的透析膜，透析液在膜的另一側(cè)通過。在優(yōu)選實施例中，微透析探頭由外管和內(nèi)管組成，在可植入尖端處由透析膜覆蓋。內(nèi)管連接到輸送透析液的泵并且外管連接到分析或收集元件?！肮δ馨b”被設(shè)計成通過可釋放聯(lián)接機構(gòu)保持設(shè)備的剛性部分，并且具有可去除帽以在諸如濕度的限定環(huán)境中在儲存期間保護傳感器或診斷元件的活性表面，并且允許保持無菌性。功能包裝也具有緣邊元件，從而允許在去除帽之后通過壓靠在皮膚上而正確地附連粘合層的緣邊。此外，功能包裝保護設(shè)備的釋放/啟動機構(gòu)以免過早、意外操作并且只能在將設(shè)備附連到皮膚并且去除功能包裝之后致動釋放/啟動機構(gòu)?！耙龑?dǎo)針頭”是具有薄壁和小于Imm的外徑的中空針頭，該針頭在其腔體中寬松地容納活性表面和診斷元件的傳導(dǎo)部分的部分，并且具有尖端并且被配置成具有足夠的剛性以允許皮膚的容易穿透。如果該引導(dǎo)針頭的的直徑很小，優(yōu)選地小于0.3_，則可以以微創(chuàng)和無痛方式實現(xiàn)插入皮膚中。引導(dǎo)針頭優(yōu)選地等于或短于診斷元件的傳導(dǎo)部分。當(dāng)將包含活性表面和診斷元件的傳導(dǎo)部分的部分的引導(dǎo)針頭插入皮膚中時，僅僅部分地縮回引導(dǎo)針頭，由此使具有診斷元件的活性表面的尖端暴露于體液，而診斷元件的傳導(dǎo)部分保持在引導(dǎo)針頭內(nèi)?！盎瑒勇菟C構(gòu)”連續(xù)基于圓形或線性運動適應(yīng)若干固定位置并且由元件組成，所述元件顯示閉合或打開狀態(tài)，例如固體表面或孔?；瑒訖C構(gòu)的運動例如由彈簧驅(qū)動，并且由釋放元件例如通過按壓或釋放按鈕或手柄或通過微小轉(zhuǎn)動運動而致動?；瑒勇菟C構(gòu)基于例如通過按壓致動柔性表面從預(yù)應(yīng)力形狀快速釋放到呈現(xiàn)平坦、松弛形狀的按鈕的容易的操作而從儲存位置(位置I)移動到下一個位置(位置2)的運動允許例如基于釋放致動引導(dǎo)針頭的部分縮回的按鈕而致動滑動螺栓機構(gòu)移動到下一個位置(位置3)的運動。在下面參考附圖描述本發(fā)明的優(yōu)選實施例，其中:

圖1顯示在即用模式下的設(shè)備的截面圖；圖2顯示在其操作模式下的設(shè)備的截面圖；圖2a、2b顯示圖2中所指示的放大；圖3是以連續(xù)方式致動引導(dǎo)針頭到皮膚中的插入和引導(dǎo)針頭的部分縮回的滑動螺栓機構(gòu)的圖示； 圖3a_c顯示圖3中所指示的區(qū)域的放大，上面是截面圖，下面是俯視圖。該實施例是可以由患者穿戴和操作的診斷設(shè)備。本發(fā)明的主要目的是使用具有不適合于直接插入皮膚中的支撐件(例如柔性印刷板或透析膜)并且避免不能在某個限度之下小型化的狹縫引導(dǎo)針頭的小型化診斷元件的解決方案。本發(fā)明的一個目的是基本無痛地將診斷元件插入患者的皮膚中，因此避免患者對有創(chuàng)程序的自然排斥并且使身體對損傷的反應(yīng)降低到最小。另一個目的是保持診斷元件的活性表面相對于設(shè)備、皮膚和彼此的準確定位，導(dǎo)致具有改善的可靠性的測量。此外，根據(jù)本發(fā)明變?yōu)榭赡艿脑\斷元件的活性表面和測量設(shè)備之間的固定連接大大改善了診斷元件的可靠性并且使構(gòu)造簡單得多。另外，患者的必要操作被減少到最低限度的容易操作，例如按壓按鈕，這不需要用于植入診斷元件和/或與控制和測量器械進行連接的靈活的手指。與已知的傳感器設(shè)備相對比，在本發(fā)明的設(shè)備中，小型化活性表面和診斷元件的傳導(dǎo)部分在必要的小型化水平下在具有平滑壁而沒有帶銳緣的狹縫的針頭內(nèi)被植入皮膚中。通常使用狹縫引導(dǎo)針頭的原因是它們可以被去除，留下植入的活性表面。根據(jù)本發(fā)明，如果僅僅部分地縮回針頭留下活性表面暴露于體液，則可以使用沒有狹縫的針頭。容納活性表面和診斷元件的引導(dǎo)部分的部分的引導(dǎo)針頭通過松弛借助于粘合層附連到皮膚的預(yù)應(yīng)力柔性表面而插入皮膚中。在插入皮膚中之后部分地縮回引導(dǎo)針頭，將活性表面暴露于皮下流體。在圖1中所示的即用狀態(tài)下，該柔性表面突出超過引導(dǎo)針頭的尖端。在該位置，當(dāng)設(shè)備放置在合適的身體區(qū)域(優(yōu)選腹部、大腿、上臂或前臂)上時它保持皮膚遠離尖端，并且通過輕輕按壓而借助于粘合層附連。為了將引導(dǎo)針頭插入皮膚中，優(yōu)選地通過按壓致動按鈕，基板從其預(yù)應(yīng)力位置釋放。這啟動釋放柔性表面到平坦形狀的松弛的機構(gòu)。附連到該柔性表面的皮膚相對于引導(dǎo)針頭移動并且被尖端穿透。已發(fā)現(xiàn)，在柔性表面由可拉伸粘合層預(yù)加應(yīng)力以通過徑向分段形成圓錐形或呈山墻形的情況下，根據(jù)本發(fā)明的構(gòu)造可以用足夠的推動力移動皮膚使得甚至小于0.25_直徑的小型化引導(dǎo)針頭也可以精確地插入皮膚中而基本沒有感覺并且對皮膚組織的損傷很小。例如與旋轉(zhuǎn)運動相比，允許通過垂直于皮膚表面按壓諸如按鈕的釋放機構(gòu)來操作植入過程的構(gòu)造由于粘附到皮膚而導(dǎo)致更加好的性能，并且傳感器的植入部分的準確幾何定位大大改善。在將引導(dǎo)針頭插入皮膚中之后，例如由如圖3中所示的滑動螺栓機構(gòu)優(yōu)選自動地并且嚴格連續(xù)地致動部分縮回。在引導(dǎo)針頭的部分縮回之后診斷元件的活性表面變?yōu)楸┞队谄は铝黧w，如顯示操作模式下的設(shè)備的圖2中所示。根據(jù)本發(fā)明的構(gòu)造相比于類似已知設(shè)備的很大優(yōu)點在于不必使用狹縫引導(dǎo)針頭并且至診斷元件的植入部分的所有連接是剛性的并且在插入之后不必建立新的連接——利用已知的設(shè)備，在植入傳感器之后必須建立這樣的連接并且不能充分地小型化狹縫引導(dǎo)針頭而不導(dǎo)致切割邊緣。如圖1中所示，診斷設(shè)備具有殼體，該殼體具有圓柱形側(cè)壁1、處于由柔性基板的銷3強加的預(yù)應(yīng)力位置的圓盤狀柔性基板2，所述柔性基板借助于粘合層4附連到皮膚5。引導(dǎo)針頭6容納活性表面7和形成至控制和測量裝置9的剛性連接的診斷元件的連接線或傳導(dǎo)部分8的相鄰部分。引導(dǎo)針頭6在其與尖端相對的端部固定在保持器10中并且在降低位置由也保持柔性基板的銷3的滑動螺栓板11保持。致動按鈕12致動參考圖3更詳細描述的引導(dǎo)針頭的植入和連續(xù)部分縮回，之后啟動測量過程。在即用狀態(tài)下，致動按鈕和引導(dǎo)針頭的保持器分別由彈簧13和14向上壓靠在限位件上。

基板優(yōu)選地為環(huán)形或橢圓形并且具有徑向分段，優(yōu)選地分成5至8個段，在它們之間有間隔并且具有中心同心開口，當(dāng)中心彎曲時形成圓錐形，或替代地它由具有對角狹縫的兩個段組成，當(dāng)彎曲時形成山墻形。各段通過彈性鉸鏈區(qū)域附連到殼體的圓周并且另外優(yōu)選地由柔性材料制造。在其下側(cè)，柔性基板具有環(huán)形或橢圓形粘合層，用于用分別類似于基板的同心中心開口或?qū)仟M縫將設(shè)備固定到患者的皮膚。該粘合層由三個部分組成:用于固定到柔性基板的膠粘劑、提供必要柔性的織物和用于固定到皮膚上的膠粘劑。具有低致敏潛力的合適材料是商業(yè)上可獲得的。在儲存期間用合適的片材保護粘合層。在該例子中，粘合層具有比設(shè)備大的圓周，但是如果附連到基板留下它未連接到外殼的外部區(qū)域，則它也可以具有相同的圓周。圖2顯示操作模式下的診斷設(shè)備。柔性基板2顯示為處于松弛，即平坦位置。在即用模式下，強加柔性基板的預(yù)應(yīng)力位置的銷3現(xiàn)在在滑動螺栓板11的狹縫中自由，并且引導(dǎo)針頭10的保持器已通過鍵槽構(gòu)造穿過滑動螺栓板的孔并且由限位件(未顯示)保持就位。引導(dǎo)針頭和診斷元件的活性表面通過基板的和粘合層的開口或狹縫突出，并且插入皮膚中。本發(fā)明的很重要特征在于植入皮膚中的診斷元件的活性表面和設(shè)備的其他部分之間的連接是固定的并且因此在植入過程之后不必手動地進行連接。另外，本發(fā)明不需要去除引導(dǎo)針頭。與現(xiàn)有技術(shù)的類似設(shè)備相比，這對于可靠性、容易操作和用戶接受是大大有利的。圖2a的放大截面圖顯示引導(dǎo)針頭10的保持器，其固定并且在幾何良好定義的運動中縮回在診斷元件8的傳導(dǎo)部分上滑動的引導(dǎo)針頭6。該構(gòu)造也允許例如傳感器陣列在幾何良好定義的位置的準確定位。圖2b的放大圖顯示直接暴露于皮下組織的部分縮回的引導(dǎo)針頭6和診斷元件7的活性表面。在該例子中，診斷元件8的傳導(dǎo)部分保持在部分縮回的引導(dǎo)針頭中，并且柔性印刷板被用作活性表面和診斷元件的傳導(dǎo)部分的基底。診斷元件的活性表面保持電化學(xué)傳感器15，并且診斷元件的傳導(dǎo)部分保持絕緣電導(dǎo)體線16。也能夠?qū)⒁粋€以上傳感器和導(dǎo)體線放置在柔性印刷板基底的相同和/或相對的面上。圖3顯示將柔性基板從即用位置帶到操作模式的位置并且連續(xù)地部分縮回引導(dǎo)針頭的裝置的一個實施例。這在所述的實施例中是由三個部件組成的圓形滑動螺栓機構(gòu):具有若干狹縫的板11、致動 按鈕12和驅(qū)動機構(gòu)21，例如轉(zhuǎn)動板的彈簧。在該圖中顯示了用于具有四個徑向段的柔性基板的機構(gòu)，但是該機構(gòu)的原理可以容易適合于更多的徑向段，適合于具有對角狹縫的兩個段并且適合于線性滑動螺栓機構(gòu)。在即用位置，柔性基板(未顯示)通過由滑動螺栓板的橫梁17限制的段上的銷預(yù)加應(yīng)力。在第一次旋轉(zhuǎn)例如30°之后，這些銷落入狹縫18中并且基板由此快速地松弛到平坦位置。引導(dǎo)針頭(未顯示)的保持器由彈簧壓靠在滑動螺栓板上，具有適配到板的中心孔中的圓柱形狀，并且具有在開始位置且也在滑動螺栓板的第一次旋轉(zhuǎn)之后由板的橫梁19限制的四個翼片。當(dāng)例如再次30°的第二次旋轉(zhuǎn)時，這些翼片落入狹縫20中，并且引導(dǎo)針頭的保持器由通過滑動螺栓板的中心孔的彈簧壓靠在限位件(未顯示)上。通過按壓并然后再次釋致動按鈕12釋放驅(qū)動機構(gòu)21，由此實現(xiàn)滑動螺栓板的第一次和第二次旋轉(zhuǎn)的連續(xù)致動。致動按鈕在狹縫22中；縮窄部23將滑動螺栓板保持在開始位置(圖3a)，突出棘爪24停止滑動螺栓板的第一次旋轉(zhuǎn)(圖3b)，并且滑動螺栓板的第二次旋轉(zhuǎn)由狹縫22的端部停止(圖3c)。在顯示設(shè)備殼體I的、致動按鈕12的和具有狹縫22的滑動螺栓板11的橫截面的圖3A至3C中顯示了按壓并再次釋放致動按鈕如何連續(xù)地致動這些旋轉(zhuǎn)的細節(jié)。此外，顯示了在阻止致動按鈕和滑動螺栓板之間的相互作用的水平(虛線)的示意性水平剖面。圖3a顯示處于開始位置的致動按鈕12和滑動螺栓板11。致動按鈕具有由彈簧13壓靠在殼體I的蓋上的第一緣邊25?；瑒勇菟ò逵沈?qū)動機構(gòu)21受到張力，但是致動按鈕26的第二緣邊被阻止抵靠縮窄部23。當(dāng)按壓致動按鈕時，第一和第二緣邊之間的頸部27移動到縮窄部的平面并且第二緣邊移出縮窄部的平面，并且釋放滑動螺栓板的第一次旋轉(zhuǎn)直到棘爪24擊中第一緣邊25并且旋轉(zhuǎn)被停止。圖3b顯示處于在第一次旋轉(zhuǎn)之后停止的位置的致動按鈕12和滑動螺栓板11。在該位置，預(yù)應(yīng)力柔性基板當(dāng)松弛時已呈現(xiàn)平坦形狀，并且引導(dǎo)針頭被完全插入皮膚中。當(dāng)釋放致動按鈕時，它被推回開始位置并且第一緣邊25移動到棘爪24的平面之上，從而釋放滑動螺栓板的第二次旋轉(zhuǎn)直到滑動螺栓板的狹縫22的端部擊中致動按鈕26的第二緣邊并且旋轉(zhuǎn)被停止。圖3c顯示處于在第二次旋轉(zhuǎn)之后停止的最后位置的致動按鈕12和滑動螺栓板
11。在該位置，不僅柔性基板已呈現(xiàn)平坦形狀，而且引導(dǎo)針頭部分地縮回，從而將診斷元件的活性表面暴露于皮膚的間質(zhì)液，并且控制和測量裝置由在第二次旋轉(zhuǎn)的結(jié)束位置致動的開關(guān)(未顯示)啟動。當(dāng)閱讀該說明書時，技術(shù)人員將顯而易見各種替代實施例。例如，植入機構(gòu)和引導(dǎo)針頭的部分縮回可以經(jīng)由許多化學(xué)、機械或電手段實現(xiàn)。此外，多種多樣的診斷元件和傳感器陣列以及控制和測量裝置可以適應(yīng)于該設(shè)備。另外，可以構(gòu)建微透析系統(tǒng)，用引導(dǎo)針頭將半透透析膜插入皮膚中，并且當(dāng)部分縮回引導(dǎo)針頭時將透析膜暴露于皮下流體。透析液溶液可以通過容納在該設(shè)備 中的具有微型泵的系統(tǒng)泵浦，并且透析液中的分析物可以在該設(shè)備中被在線分析，或者被采樣以供以后分析。良好地適合本設(shè)備的規(guī)范的用于分析物的優(yōu)選傳感器可以根據(jù)電化學(xué)和光學(xué)傳感器的現(xiàn)有技術(shù)的程序進行構(gòu)造。通過由良好建立的技術(shù)使用最優(yōu)地適合于生產(chǎn)的基質(zhì)材料大大改善了小型化電化學(xué)和光學(xué)傳感器的構(gòu)造，但是這樣的材料常常不適合于直接植入皮膚中，例如原因是它們?nèi)嵝蕴蠡蛘呷绻苯佑糜诖┩钙つw則可能斷裂。將這樣的傳感器引入皮膚中只能用引導(dǎo)針頭實現(xiàn)并且所述引導(dǎo)針頭的部分縮回大大改善了設(shè)計和患者的操作。它允許在制造期間與控制和測量裝置建立永久連接:尤其在植入之后由患者進行的連接對于小型化結(jié)構(gòu)有問題，或者如果很低電信號或其他信號或流體的傳導(dǎo)是必要的，則幾乎是不可能的。允許在植入之后去除的經(jīng)常使用的狹縫引導(dǎo)針頭導(dǎo)致明顯的組織損傷并且限制小型化。為了構(gòu)造電化學(xué)傳感器，硅或柔性基底是理想的并且在技術(shù)上是良好建立的，但是對于兩者需要引導(dǎo)針頭進行植入。通過用例如用于葡萄糖的合適傳感器覆蓋活性表面的部分，直接使用用于電子器件中的PCB的柔性印刷板技術(shù)，并且柔性印刷板的制造正接近使它很適合于診斷元件的小型化的水平。為了構(gòu)造光學(xué)傳感器，多種多樣的方法可以最優(yōu)地適合于直接確定分析物或用于使用合適的指示器間接監(jiān)測。這樣的一般方法可以與分析物特異性酶反應(yīng)或與受體或抗體的特異性結(jié)合相關(guān)聯(lián)。本發(fā)明提供了在制造期間與控制和測量裝置建立永久連接的容易的解決方案，這對于這樣的小型化電或光傳輸纖維的良好性能很重要。已參考幾個特定和優(yōu)選實施例、技術(shù)和應(yīng)用描述了本發(fā)明。然而，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將認識到可以對具體應(yīng)用和需要進行許多變化和修改以及適應(yīng)，同時保持在本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)?！?br> 權(quán)利要求
1.一種用于使診斷元件的活性表面暴露于體液以用于測量分析物的濃度的方法，其包括穿透通過患者的皮膚并且容納所述活性表面和至所述診斷元件的測量裝置的連接線的中空引導(dǎo)針頭，其特征在于，在其插入之后，所述中空引導(dǎo)針頭僅僅部分地縮回，由此將所述診斷元件的尖端處的所述活性表面暴露于體液，而不干擾所述活性表面、所述連接線和所述診斷元件的所述測量裝置之間的固定連接。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述診斷元件是微透析系統(tǒng)，所述微透析系統(tǒng)包含用于透析液的泵浦系統(tǒng)和作為暴露于體液的活性表面的半透界面或透析膜。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，在所述測量設(shè)備內(nèi)在線分析所述透析液中的分析物的濃度。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3之一所述的方法，其特征在于，所述透析液通過隨著時間最小化混合的裝置而被儲存在所述設(shè)備內(nèi)，并且隨后被取出以用于分析物的濃度的分析。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述活性表面由傳感器構(gòu)成。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的設(shè)備，其包含:具有柔性表面和剛性部分的部件，所述柔性表面保證該表面經(jīng)由粘合層到皮膚的粘附，所述剛性部分保持包含在一個或多個引導(dǎo)針頭內(nèi)的一個或多個診斷元件；以及以這樣的方式相對于所述引導(dǎo)針頭定位所述柔性表面的裝置，使得在第一位置所述引導(dǎo)針頭通過所述表面隱藏并且在第二位置所述引導(dǎo)針頭的可植入部分暴露到所述表面之外；以及將所述表面從所述第一位置帶到所述第二位置的機構(gòu)。
7.根據(jù) 權(quán)利要求5至6之一所述的設(shè)備，其中所述診斷元件固定地定位在所述設(shè)備內(nèi)。
8.根據(jù)權(quán)利要求5至7之一所述的設(shè)備，其包含滑動螺栓機構(gòu)，所述滑動螺栓機構(gòu)被配置成使得通過釋放元件連續(xù)地啟動所述引導(dǎo)針頭到皮膚中的插入機構(gòu)和所述引導(dǎo)針頭的部分縮回。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的設(shè)備，其中啟動所述滑動螺栓機構(gòu)的所述釋放元件是按鈕，所述按鈕被配置成使得按壓致動所述引導(dǎo)針頭到皮膚中的插入機構(gòu)并且連續(xù)釋放所述按鈕致動所述引導(dǎo)針頭的部分縮回并且致動測量。
10.根據(jù)權(quán)利要求5至8之一所述的設(shè)備，其中所述活性表面和/或所述診斷元件的傳導(dǎo)部分是柔性的或者具有阻止在沒有引導(dǎo)針頭的情況下安全放置到皮膚中的其他特性。
11.根據(jù)權(quán)利要求5至9之一所述的設(shè)備，其中所述診斷元件的所述活性表面具有小于250 V- m的直徑和I至5mm的植入深度并且所述引導(dǎo)針頭被縮回I至3mm。
12.根據(jù)權(quán)利要求5至10之一所述的設(shè)備，其中所述診斷元件的所述活性表面包含傳感器。
13.根據(jù)權(quán)利要求5至12之一所述的設(shè)備，其中用于保證到皮膚的粘附的所述裝置是用于暫時穿戴在身體上的粘合層，并且所述粘合層通過與粘附到皮膚的粘合表面相比減小的表面而固定在所述設(shè)備的所述柔性表面上。
14.根據(jù)權(quán)利要求5至13之一所述的設(shè)備，其中所述設(shè)備使用功能包裝而被應(yīng)用于皮膚，所述功能包裝保護所述設(shè)備的釋放和致動元件以免意外啟動并且具有朝著皮膚按壓所述粘合層并且保證它的粘附的緣邊。
15.根據(jù)權(quán)利要求5至14之一所述的設(shè)備，其包含控制和測量裝置，以用于:a)監(jiān)測所述設(shè)備的正確功能，b)將傳感器信號轉(zhuǎn)換為分析物測量值，c)在線或分批存儲、顯示和傳輸分析物測量值，以及d)如果分析物測量值不在預(yù)定義范圍內(nèi)則發(fā)出警告信號。
16.根據(jù)權(quán)利要求15之一所述的設(shè)備，其中所述設(shè)備還包括用于將注入流體輸送到患者中的單元，并且分析物測量值被用于控制注入流體的輸送。
17.根據(jù)權(quán)利要求5至16之一所述的設(shè)備，其中所述設(shè)備由包括所有控制元件的可再使用部分和至少包括用于粘附到皮膚的元件、所述引導(dǎo)針頭以及所述診斷元件的所述活性表面和傳導(dǎo)部分的可任 意處置部分組成。
全文摘要
一種改善的診斷分析物監(jiān)測設(shè)備具有用于固定連接到該設(shè)備內(nèi)的測量裝置的診斷元件的皮內(nèi)放置的部分可縮回中空引導(dǎo)針頭，而不需要在放置到皮膚中之后去除引導(dǎo)針頭并且將診斷元件連接到測量裝置。粘附到皮膚的柔性表面用于引導(dǎo)針頭內(nèi)的診斷元件的皮下植入并且引導(dǎo)針頭的部分縮回將活性表面暴露于體液，這由設(shè)計成用于容易操作和安全操作的裝置致動。用該設(shè)備測量的內(nèi)源性和外源性分析物的濃度-時間分布被用于在個體化基礎(chǔ)上改善藥物治療模態(tài)。
文檔編號A61B5/00GK103188995SQ201180048055
公開日2013年7月3日 申請日期2011年9月16日 優(yōu)先權(quán)日2010年10月4日
發(fā)明者P·哈德瓦芮, H·奇爾基 申請人:法瑪森斯股份公司