專利名稱：用于肉毒桿菌毒素的儲藏和后續(xù)處理的系統(tǒng)的制作方法
用于肉毒桿菌毒素的儲藏和后續(xù)處理的系統(tǒng)交叉引用本申請要求2010年10月6日提交的美國臨時專利申請系列號61/390，546的權(quán)益，該美國臨時專利申請的全部內(nèi)容以這種明確引用的方式并入本文。領(lǐng)域本公開涉及用于藥物組合物的儲藏和后續(xù)處理的系統(tǒng)。更具體地并且在一方面，提供了使諸如小瓶等儲藏器皿中的含有肉毒桿菌毒素的藥物組合物的冷凍干燥、真空干燥、儲藏、復(fù)溶，和萃取得到優(yōu)化的系統(tǒng)。背景經(jīng)由注射執(zhí)行的安全而有效的藥物療法不僅取決于準(zhǔn)確的診斷，而且也取決于在不導(dǎo)入污染物或周圍空氣的情況下將藥物導(dǎo)入到皮下細胞組織中的高效而可靠的導(dǎo)入。在注射前必須先將適用藥品或藥物從儲存容器和小瓶抽入到注射器中。因此，小瓶的完整性和功能影響著注射的整體安全性。肉毒桿菌(Clostridium botulinum)細菌產(chǎn)生肉毒桿菌毒素(“BTX”)，肉毒桿菌毒素為一種神經(jīng)毒性蛋白質(zhì)。存在不同類型的肉毒桿菌毒素，例如，A型肉毒桿菌毒素(“BTX-A”)和B型肉毒桿菌毒素(“BTX-B”)。舉例來說，含有BTX-A的藥物產(chǎn)品包括BOTOX (A型肉毒桿菌毒素復(fù)合物、人血清白蛋白，和氯化鈉)、DYSPORT (A型肉毒桿菌毒素復(fù)合物、人血清白蛋白，和乳糖)和XEOM丨N (A型肉毒桿菌毒素的神經(jīng)毒性成分、人血清白蛋白，和蔗糖)，它們都是以需要復(fù)溶的形式提供。含有BTX-B的藥物產(chǎn)品的實例為MYOBLOC (B型肉毒桿菌毒素、人血清白蛋白、琥珀酸鈉，和氯化鈉)，其是以溶液形式提供，因而在施用之前不用復(fù)溶。通常，市場上的BTX產(chǎn)品包裝在具有平底或稍呈凹形的底部的小瓶中。例如，BOTOX 包裝在通常稱作“矮胖小瓶(squat vial) ”的小瓶中，該小瓶包括平底或稍呈凹形的底部。如上所述，BTX產(chǎn)品可作為溶液或作為固體供應(yīng)。例如，BOTOX 作為真空干燥的組合物供應(yīng)，該組合物包括BTX-A、人血清白蛋白，和氯化鈉。當(dāng)作為固體供應(yīng)時，BTX產(chǎn)品在從小瓶中取出之前通常需要復(fù)溶。目前，最大限度地萃取小瓶中的BTX組合物是醫(yī)療從業(yè)者所關(guān)注的。一旦復(fù)溶，或者當(dāng)以液體形式提供時，BTX組合物的一部分常常因許多原因而在萃取后殘留在小瓶中。例如，由經(jīng)真空干燥或冷凍干燥的BTX碎裂所產(chǎn)生的BTX粉末可以附著于儲藏小瓶的壁上，并因而沒有被復(fù)溶。類 似地，有時，在儲藏小瓶內(nèi)的一個以上的位置處，放置在小瓶中的液體BTX組合物(經(jīng)預(yù)先真空干燥或預(yù)先冷凍干燥)會變干。進一步地，在某些情況下，從業(yè)者采用的BTX組合物的萃取角度可能不是最優(yōu)的。在任何情況下，當(dāng)含有BTX的組合物的一部分在萃取后殘留在其儲藏小瓶中時，醫(yī)生對患者單位劑量的評價可能不準(zhǔn)確，且另外令人擔(dān)憂的是昂貴藥物的浪費。因為這些問題，有資格施用BTX-A的人員(例如)已嘗試諸如在萃取期間傾斜或倒置小瓶，或在萃取前除去折皺密封件(crimp seal)和塞子的操作° 參見 Dykstra, D.等人，“Maximizing Extraction of Botulinum Toxin Type A FromVials, ^Arch Phys Med Rehabil.，vol.83，pp.1638-1640.Nov.2002。然而，除其他缺點之夕卜，這些操作不方便并且打開小瓶萃取有可能造成污染。因此，需要使含有肉毒桿菌毒素的組合物轉(zhuǎn)移到儲藏器皿中的系統(tǒng)，其將提供用于冷凍干燥和真空干燥(如果所其待被干燥并儲藏用于以后復(fù)溶)的改進方法以及提供最終用戶從小瓶中萃取藥物的改進的且更完全的萃取。附圖簡述

圖1是本發(fā)明一個實施方案的外視圖。圖2是本發(fā)明實施方案的內(nèi)部的縱向剖面圖，其中孔呈角形狀并且具有平底。圖3A是本發(fā)明實施方案的內(nèi)部的縱向剖面圖，其中呈圓柱形狀并且具有圓底的孔在剖面中類似于“U”形狀。圖3B是“收集-孔小瓶”的實施方案的俯視圖，其中該孔呈圓柱形狀并且具有圓
。圖4A是本發(fā)明實施方案的內(nèi)部的縱向截面，其中呈圓錐形狀的孔在截面圖中類似于“V”形狀。圖4B是本發(fā)明實施方案的內(nèi)部的縱向截面，其中呈立方體形狀的孔在截面圖中類似于正方形、矩形或梯形。圖4C是本發(fā)明實施方案的內(nèi)部的`縱向截面圖，其中孔不位于小瓶內(nèi)底的中間。圖5是本發(fā)明實施方案的內(nèi)部的外視圖(透過小瓶的透明材料)，其中一根針通過覆蓋小瓶口孔的彈性體材料被插入并且該針的尖端被放入孔中。圖6是本發(fā)明實施方案的內(nèi)部的外視圖(透過小瓶的透明材料)，其中呈圓錐形狀的孔在截面圖中類似于“V”形狀。描述除非另有說明，否則，本說明書和權(quán)利要求書中使用的表示成分數(shù)量、性質(zhì)(如分子量)、反應(yīng)條件等的所有數(shù)字都應(yīng)被理解為在所有情況下均受“約”修飾。因此，除非有相反說明，否則，本說明書和所附權(quán)利要求書中列出的數(shù)值參數(shù)是近似值，其可視試圖通過使用本發(fā)明實施方案獲得的期望性質(zhì)而改變。至少并且并不是要試圖限制等同原則在權(quán)利要求書的范圍上的應(yīng)用，每個數(shù)值參數(shù)至少應(yīng)按照所報告有效數(shù)字的位數(shù)以及通過運用通常的四舍五入技術(shù)來解讀。盡管闡述本發(fā)明較寬范圍的數(shù)值范圍和參數(shù)是近似值，但具體實施例中列出的數(shù)值盡可能準(zhǔn)確報告。然而，任何數(shù)值都固有地含有不可避免地由其相應(yīng)測試測量中存在的標(biāo)準(zhǔn)偏差引起的一定誤差。在描述本發(fā)明的上下文(尤其是所附權(quán)利要求上下文)中使用的術(shù)語“一 (a) ”、“一(an) ”、“該”以及類似的指示詞應(yīng)被解讀為涵蓋單數(shù)形式和復(fù)數(shù)形式，除非本文另有說明或者根據(jù)上下文明顯矛盾。本文數(shù)值范圍的列舉僅旨在用作單獨指出落在該范圍內(nèi)的每個獨立的數(shù)值或數(shù)值的范圍的簡化方法。除非本文另有說明，否則，每個單獨的數(shù)值均包含在說明書中，就如同它單獨在本文中列舉過一樣。本文描述的所有方法都可以任何合適的順序執(zhí)行，或除非本文另有說明或者根據(jù)上下文明顯矛盾。本文提供的任何和所有實施例，或示例性語言(例如，“如”)的使用都僅僅是為了更好地說明本發(fā)明的實施方案，而不是對以別的方式要求保護的本發(fā)明范圍施以限制。本說明書中沒有任何語言可以解讀為表明任何未要求保護的要素對本發(fā)明的實施是必不可少的。
如本文使用的術(shù)語“約”意思是指本文描述的數(shù)字、參數(shù)或特性加或減約10%。對本文所公開的本發(fā)明的替代要素或?qū)嵤┓桨傅姆纸M不應(yīng)解讀為限制。每個組成員都可能單獨提及和要求保護，或者與組中其他成員或者本文中存在的其他要素以任意組合方式提及和要求保護?？梢灶A(yù)期，出于方便和/或?qū)＠苑矫娴脑?，組中一個或多個成員可能包括在組中或者可能從組中被刪除。當(dāng)發(fā)生任何此類包括或刪除情況時，本說明書被視為含有如經(jīng)修改的組，從而使書面描述滿足所附權(quán)利要求中使用的所有馬庫什組。本文描述了本發(fā)明的某些實施方案，包括本發(fā)明人所知道的實施本發(fā)明的最佳方式。當(dāng)然，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員閱讀前面的描述之后，這些所描述的實施方案的變化形式對他們來說是顯而易見的。本發(fā)明人希望技術(shù)人員在合適的情況下采用此類變化形式，并且發(fā)明人打算讓本發(fā)明以不同于本文所具體描述的方式實施。因此，本發(fā)明包括所附權(quán)利要求書中所敘述的主題的所有修改形式和等同形式，只要適用的法律許可。此外，本發(fā)明涵蓋上述要素以其所有可能的變化形式構(gòu)成的任何組合，除非本文另有說明或者根據(jù)上下文明顯矛盾。此外，上面引用的任何參考文獻或印刷出版物均單獨地以引用的方式完整地并入本文。甚至進一步地，本文所公開的具體實施方案可以在權(quán)利要求書中使用由……組成或和基本上由……組成的語言進一步加以限制。當(dāng)用于權(quán)利要求書中時，無論是提交時使用的還是通過修改添加的，連接詞“由……組成”均排除未具體指出的任何要素、步驟或成分。本發(fā)明實施方案涉及可滅菌用于醫(yī)學(xué)目的，特別是用于包括溶液在內(nèi)的藥物或診斷產(chǎn)品的儲藏的玻璃容器。在一些實施方案中，此類容器旨在與它們的內(nèi)容物直接接觸。有多種多樣的玻璃容器可供選擇，例如，小瓶子(詳細描述于例如ISO標(biāo)準(zhǔn)8362,第I部分)、安瓿瓶(詳細描述于例如ISO標(biāo)準(zhǔn)9187，第I部分)、注射器本體(詳細描述于例如ISO標(biāo)準(zhǔn)11040，第4部分)、玻璃圓筒(詳細描述于例如ISO標(biāo)準(zhǔn)13926，第I部分)，以及瓶子(詳細描述于例如ISO標(biāo)準(zhǔn)8 356，第I部分)。這些類型的容器的填充體積從0.5ml至2000ml不等。對于例如用于包裝注射溶液的這些目的，耐高水壓的玻璃是必須的(根據(jù)藥典，例如，德國藥典DAB10，I型或II型玻璃)。滿足這個要求的玻璃容器的實例公開于德國實用新型DE29609958.Ul中，該德國實用新型描述了這樣的玻璃容器，其表面與溶液接觸并且具有通過等離子體化學(xué)汽相淀積(CVD)程序沉積的元素S1、T1、Ta、Al的氧化物和/或氮化物的涂層。本發(fā)明某些實施方案利用例如第一水解級硼硅酸鹽玻璃，其耐化學(xué)腐蝕、耐熱并且低萃取。在某些實施方案中，硼硅酸鹽玻璃由ASTMI型，A類，33號硼硅酸鹽膨脹玻璃制造。某些實施方案可包含由ASTM I型，B類，51號硼硅酸鹽膨脹玻璃制造的琥珀色玻璃小瓶。本發(fā)明實施方案滿足美國藥典的當(dāng)前修訂版本中規(guī)定的I型玻璃的所有要求。對于大量醫(yī)學(xué)和制藥應(yīng)用而言，有必要在填充空容器之前對它們進行滅菌。在某些實施方案中，本發(fā)明的方法和儲藏器皿可包括滅菌。適合于玻璃容器的滅菌方法目前經(jīng)常涉及昂貴的技術(shù)化學(xué)程序，例如用環(huán)氧乙烷進行熏蒸、用過熱水蒸氣進行高壓滅菌以及在介于250C和300C之間的溫度下進行熱滅菌。
使用高能輻射(例如，β -輻射、Y -輻射和強UV-輻射)滅菌的進一步方法不適合于這種情況，因為當(dāng)前的玻璃，例如，普通硼硅酸鹽玻璃或鈉鈣硅玻璃在滅菌后由于高能輻射而經(jīng)常以斑點方式不均勻地褪色成黃色至棕色，這取決于輻射劑量。此類褪色視時間、溫度和光的影響而變。因此，可靠地目視檢查內(nèi)容物經(jīng)常是不可能的。對例如粉狀內(nèi)容物中雜質(zhì)粒子的檢查在不均勻(以斑點方式)褪色的容器中將是不可靠的。鑒于當(dāng)今生產(chǎn)線自動化程度高，因此與預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)的任何明顯偏差都將導(dǎo)致有問題容器的分揀，并且甚至可能導(dǎo)致整條生產(chǎn)線的停止運轉(zhuǎn)。參考附圖，圖1中示出本發(fā)明的第一實施方案，其用標(biāo)識號100來指定。實施方案100包括小瓶壁110和小瓶基部120。小瓶頸部130提供介于小瓶壁110與小瓶唇部150之間的機械連接。小瓶唇部150被成形為允許安全固定封蓋單元，此種形狀包括介于小瓶唇部下邊緣160和小瓶唇部上邊緣140之間的小瓶唇部150的變窄部分。圖2是用標(biāo)識號200指定的本發(fā)明實施方案的內(nèi)部的縱向截面。小瓶壁240提供介于小瓶基部220與小瓶 頸部之間的機械連接。小瓶內(nèi)底210朝向小瓶孔230形成淺角從而有助于在小瓶孔230中收集溶液。小瓶孔230的壁向下與平底收集區(qū)域形成角度。圖3Α是用標(biāo)識號300指定的本發(fā)明實施方案的內(nèi)部的縱向截面。小瓶內(nèi)底320朝向小瓶孔310形成淺角從而有助于在小瓶孔330中收集溶液。小瓶孔330的壁310向下彎曲至彎曲的收集區(qū)域。圖3Β是本發(fā)明實施方案的俯視縱向截面，其示出小瓶外壁350和小瓶內(nèi)壁340。小瓶內(nèi)底朝向小瓶孔330形成淺角從而有助于在小瓶孔330中收集溶液。小瓶孔330的壁310向下彎曲至彎曲的收集區(qū)域。圖4Α是本發(fā)明實施方案的內(nèi)部的縱向截面，其中由于小瓶孔壁400之間形成角度，小瓶孔410呈現(xiàn)圓錐形狀。小瓶內(nèi)底朝向小瓶孔410形成淺角可從而有助于在小瓶孔410中收集溶液。圖4Β是本發(fā)明實施方案的內(nèi)部的縱向截面，其中小瓶孔420呈立方體形狀，其在截面圖中類似于正方形、矩形，或梯形。小瓶內(nèi)底440朝向小瓶孔420逐漸傾斜從而有助于收集和聚集液體物質(zhì)。圖4C是本發(fā)明實施方案的縱向截面圖，其中小瓶孔430不位于小瓶內(nèi)底的中間，而是靠近小瓶內(nèi)壁。小瓶內(nèi)底朝向小瓶孔430形成淺角從而有助于在小瓶孔430中收集溶液。圖5是本發(fā)明實施方案的外視圖(透過小瓶的透明材料)，其中針510通過覆蓋小瓶口孔的彈性體材料被插入并且該針的尖端被放入孔500中。虛線520指示小瓶內(nèi)壁的基面(base)，小瓶內(nèi)壁與小瓶內(nèi)底以大于90度的角度相交從而機械地幫助聚集和收集液體物質(zhì)。圖6是用標(biāo)識號600指定的本發(fā)明實施方案的外視圖(透過小瓶的透明材料)。小瓶壁640提供介于小瓶基部620與小瓶頸部之間的機械連接。小瓶內(nèi)底610朝向小瓶孔630形成淺角從而有助于在小瓶孔630中收集溶液。小瓶孔630的壁向下與V-形狀的收集區(qū)域形成角度。最后，應(yīng)理解本文所公開的本發(fā)明實施方案是對本發(fā)明原理的闡述。其他可以采用的修改形式落在本發(fā)明的范圍內(nèi)。因此，作為舉例而非限制，可以根據(jù)本文的教導(dǎo)利用本發(fā)明的替代構(gòu)造。因此，本發(fā)明 不局限于如精確示出和描述的那樣。
權(quán)利要求
1.一種用于含有肉毒桿菌毒素的組合物的儲藏和后續(xù)處理的系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包含: 儲藏器皿，其具有頂部、側(cè)部和基部； 孔，其并入在儲藏器皿的基部中并且為儲藏容器的基部的一部分；以及 含有肉毒桿菌毒素的組合物，其包含在所述儲藏器皿內(nèi)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中所述孔部分靠近所述儲藏器皿的內(nèi)壁。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中所述孔部分位于所述儲藏器皿的基部的中央。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的系統(tǒng)，其中所述小瓶的所述孔呈具有圓底的圓柱形狀。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的系統(tǒng)，其中所述小瓶的所述孔呈圓錐形狀。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的系統(tǒng)，其中所述小瓶的所述孔呈立方體形狀。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的系統(tǒng)，其中所述小瓶的所述孔呈錐體形狀。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的系統(tǒng)，其中所述小瓶的內(nèi)基部的圍繞所述孔的部分朝向所述孔向下傾斜。
9.根據(jù)權(quán)利要求2所述的系統(tǒng)，其中所述孔位于所述小瓶底部的內(nèi)表面的中央。
10.一種用于含有肉毒桿菌毒素的組合物的儲藏和后續(xù)處理的方法，所述方法包括將BTX或BTX組合物放置在含有孔的小瓶的所述孔中及周圍、真空干燥或冷凍干燥所述小瓶的所述孔中的所述BTX組 合物、密封含有所述經(jīng)真空干燥或冷凍干燥的BTX組合物的所述小瓶、復(fù)溶所述小瓶中的所述BTX組合物，以及從所述小瓶的所述孔中萃取所述經(jīng)復(fù)溶的BTX組合物。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種用于含有肉毒桿菌毒素的藥物組合物的儲藏的系統(tǒng)和方法。本公開的具體方面涉及具有優(yōu)選的內(nèi)部幾何形狀的小瓶，所述優(yōu)選的內(nèi)部幾何形狀提供了優(yōu)化的含有肉毒桿菌毒素的藥物組合物的冷凍干燥、真空干燥、儲藏、復(fù)溶和萃取。
文檔編號A61J1/14GK103140205SQ201180047977
公開日2013年6月5日 申請日期2011年10月5日 優(yōu)先權(quán)日2010年10月6日
發(fā)明者H·P·庫馬爾, O·奧勒尼克 申請人:阿勒根公司