專利名稱：新穎的環(huán)孢霉素a衍生物在病毒感染的治療和預(yù)防中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的環(huán)孢霉素A衍生物，包含它們的藥物組合物以及使用它們治療和預(yù)防一種病毒感染的方法。
背景技術(shù)：
從真菌中分離得到的天然環(huán)孢霉素A是聚氮甲基環(huán)十一多肽。環(huán)孢霉素A具有免疫抑制劑活性，已經(jīng)在腎臟，心臟和肝臟的器官移植領(lǐng)域使用了 40多年，用于防止器官排斥。環(huán)孢霉素A具有的抗炎作用可用于治療關(guān)節(jié)炎，嚴(yán)重的牛皮癬，Behget氏葡萄膜炎和干眼病。環(huán)孢霉素A也被用于治療潰瘍性結(jié)腸炎，Crohn氏病，斑禿，再生障礙性貧血，I型單純孢疹病毒造成的基質(zhì)性角膜炎，系統(tǒng)性紅斑狼瘡和重癥狼瘡性腎炎。環(huán)孢霉素A的抗艾滋病病毒(HIV)的作用很早就被發(fā)現(xiàn)，(Klatzmann D.etal., 1986, C R Acad.Sc1.111,303(9):343-8 ；ffainberg M.A., et al.，1988，Blood, 72,1904-10 ；Luban,J.et al.，1993，Cell，73，1067-1078，以上文獻(xiàn)通過引用并入全文)。環(huán)孢霉素A的非免疫抑制衍生物，NM-811經(jīng)報(bào)告具有強(qiáng)大的的抗艾滋病病毒(HIV)的活性，原因在于它可以抑制親環(huán)蛋白 A(Franke, E.K.，et al.，1994，Nature，372，359-362 ；Thali,M., et al.，1994，Nature,372，363-365 ；GambIe T.R., et al.，1996，Cell,87，1157-1159 ;Rosenwirth B., et al., 1994, Antimicrob.Agents Chemother., 38,1763-1772,以上文獻(xiàn)通過引用并入全文)。環(huán)孢霉素A，及其非免疫抑制衍生物，例如NM-811 (N-甲基亮氨酸_4_環(huán)孢霉素A)，Debio-025和SCY-635，能抑制親環(huán)蛋白A和B的催化活性。而親環(huán)蛋白A和B則可以作用于丙肝病毒蛋白NS5B，并且激發(fā)與病毒蛋白的核糖核酸(RNA)結(jié)合活性。因此，以上的化合物表現(xiàn)出有效的抗丙肝病毒的活性(Watashi, K.，et al.,2007, Rev.Med.Virol.，17:245-252.37 ；Inoue K.，et al.,2001,Nippon Rinsh0.，59，1326-30 ；Inoue K.,et al.,2003, J.Gastroenterol.,38,567-72 ；ffatashi K., et al., 2003, Hepatology,38,1282-8，以上文獻(xiàn)通過引用并入全文)?，F(xiàn)在，NM-811，Debio-025和SCY-635正在進(jìn)行治療丙型肝炎的臨床試驗(yàn)階段。NIM-811和Debio_025與環(huán)孢霉素A有類似的化學(xué)結(jié)構(gòu)，它們的藥代動力學(xué)曲線和生物口服利用度并不理 想。此外，它們還被人體內(nèi)的細(xì)胞色素P-450代謝，進(jìn)而誘導(dǎo)產(chǎn)生藥物間的相互作用(Lill J.et al.,2000,Am J Health-Syst Pharm 57，1579，以上文獻(xiàn)通過引用并入全文)。SCY-635的藥代動力學(xué)曲線有所改進(jìn)并且有著不容易與血清結(jié)合的性質(zhì)。并且它較少的被體內(nèi)的細(xì)胞色素P-450代謝，產(chǎn)生藥物間相互作用的可能性降低。(Hopkins S.etal.,2010, Antimicrob.Agents Chemother.，54,660,以上文獻(xiàn)通過引用并入全文)。但是根據(jù)我們的實(shí)驗(yàn)室測試，SCY-635在化學(xué)結(jié)構(gòu)上并不穩(wěn)定。SCY-635容易通過差向異構(gòu)化轉(zhuǎn)化成它的對映異構(gòu)體，該對映異構(gòu)體和親環(huán)蛋白的結(jié)合力低，因此抗病毒的活性被減弱。環(huán)孢霉素A，及其非免疫抑制衍生物也被發(fā)現(xiàn)通過抑制親環(huán)蛋白，擁有抗乙肝病毒的活性(Chokshi S.et al., 2011, Abstract 190 (Poster Presentations) ,46th AnnualMeeting of the European Association for the Study of the Liver(EASL 2011),Berlin, March 30-April 3 ；Tian, XC.et al.,2010, J.Virol.，84，3373-3381 ；Xia ff.L.，et al.,2004, Hepatobiliary Pancreat Dis Int., 4,18-22 ;Michael J.et al.,2003,J.Virol.，77，7713-7719，以上文獻(xiàn)通過引用并入全文)。此外，親環(huán)蛋白報(bào)道具有調(diào)節(jié)某些病毒的生命周期和致病機(jī)制的作用，包括甲型流感病毒，急性呼吸道綜合征冠狀病毒，牛痘病毒(Castro, A.P.et al.，2003，J.Virol.，77,9052-9068 ；Chen, Z.，L.et al.，2005, J.1nfect.Dis.191, 755-760 ；Liu, X.，L.et al.，2009，Cell Microbiol.，11，730-741，以上文獻(xiàn)通過引用并入全文)。所以，環(huán)孢霉素A，及其非免疫抑制衍生物也擁有抗以上所述病毒的活性。N-甲基纈氨酸-4-環(huán)孢霉素A (SDZ 220-384)，也是環(huán)孢霉素A的非免疫抑制衍生物，和NM-811比較，有相似的化學(xué)結(jié)構(gòu)及生物活性(Fliri et al.,1993,Ann.N Y AcadSc1.696，47-53 ；Zenke et al.，1993，Ann N Y Acad Sc1.23 ；685:330-5,以上文獻(xiàn)通過引用并入全文)。丙型肝炎病毒(HCV)屬于黃病毒的一種，呈球形，直徑小(55-65納米)，是被囊膜包繞的單股正鏈病毒。丙肝病毒有高復(fù)制率和不同尋常的高突變率。大約80%被丙肝病毒感染的人群會發(fā)展成為慢性，持續(xù)性的感染。超過四百萬的美國人被丙肝病毒感染過，全球估計(jì)超過二億人被丙肝病毒長期感染。美國每年估計(jì)約有3.5萬個新的丙型肝炎病例發(fā)生。在所有的慢性肝病中，大約50%是由于丙肝病毒感染造成的，丙肝病毒感染在所有的肝移植中占到約30%，在所有的肝硬化，晚期肝病和肝癌中占到約30%。聚乙二醇干擾素和病毒唑(利巴韋林)的合并用藥是現(xiàn)在治療慢性丙型肝炎的標(biāo)準(zhǔn)療法，但是對于丙肝病毒感染的治愈率較低。最近，美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)了福泰制藥(Vertex Pharmaceuticals)的 Incivek(telaprevir)和默克(Merck)制藥公司的Victrelis (boceprevir)作為現(xiàn)在治療丙型肝炎的干擾素和病毒唑合并用藥的附加療法。這兩種新藥都屬于丙肝病毒蛋白酶抑制劑，用于阻止病毒的復(fù)制。但是，由于丙肝病毒突變率快，在很短的時(shí)間里，就會對新藥產(chǎn)生抗藥性。因此，仍然需要尋找能有效治療丙肝病毒感染的方法。乙型肝炎病毒(HBV)是一種直徑約42納米，部分環(huán)狀雙股DNA病毒，由一個27納米的核心蛋白(乙型肝炎表面抗原，HBcAg)，外包含硫的脂蛋白(乙型肝炎核心抗原，HBcAg)組成。世界上大約四分之一的人口，超過20億人曾經(jīng)感染過乙肝病毒。其中包括
3.5億長期帶病毒者。乙型肝炎在亞洲和非洲的部分地區(qū)曾經(jīng)造成流行病傳染，在中國現(xiàn)在是地方性的疾病。慢性乙型肝炎會導(dǎo)致肝硬化和肝癌，是一種現(xiàn)階段的化療方法很難有效的致命疾病。雖然乙肝病毒感染可以通過注射疫苗預(yù)防，并且病毒量及其復(fù)制，通過使用現(xiàn)在的抗病毒藥物可以被降低，這些藥物如Iamivudine(Epivir), adefovir (Hepsera),tenofovir (Viread), telbivudine (Tyzeka)和 entecavir (Baraclude),以及兩種免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑，干擾素alpha_2a和聚乙二醇干擾素alpha_2a(Pegasys)。但是現(xiàn)有的藥物沒有一種可以完全清除乙肝病毒的感染。因此，仍然需要尋找能有效治療或者預(yù)防乙肝病毒感染的方法。環(huán)孢霉素A的非免疫抑制衍生物可以和親環(huán)蛋白結(jié)合，而親環(huán)蛋白是一類在蛋白質(zhì)折疊中，能催化脯氨酰順反異構(gòu)化的宿主蛋白，在病毒蛋白復(fù)制過程的處理和成熟中起著重要的作用。環(huán)孢霉素A的非免疫抑制衍生物的抗病毒活性優(yōu)于現(xiàn)有的抗艾滋病和抗丙肝病毒的藥物，是因 為它們作用在宿主自身的輔助因子，親環(huán)蛋白上。從遺傳障礙的角度上，這對于病毒產(chǎn)生抗藥性的要求可能會提高。(Rosenwirth B., et al.,1994, Antimicrob.Agents Chemother.,38,1763-1772 ；Tang H.L.et al.,2010, Viruses,2，1621-1634 ;Hopkins S.et al.,2010, Oral Presentation, Scynexis’ s SCY-635Demonstrates Impressive Barrier to Resistance in HCV Treatment,the 45th AnnualMeeting of the European Association for the Study of the Liver(EASL 2010),Vienna, Austria, April 14-18 ;以上文獻(xiàn)通過引用并入全文)。環(huán)孢霉素A的衍生物作用于新的靶點(diǎn)，親環(huán)蛋白上，因此代表了一種新的抗丙型肝炎病毒的治病機(jī)理。親環(huán)蛋白(Cyclophilins)這一類酶的功能是輔助細(xì)胞內(nèi)合成的其他蛋白的折疊和轉(zhuǎn)運(yùn)。蛋白質(zhì)的折疊和錯誤折疊在一系列疾病的病理生理過程中起到十分重要的作用。譬如由病毒引起的疾病，像人類免疫缺陷病毒(HIV)，乙型肝炎病毒(HBV)，丙型肝炎病毒(HCV)，單純孢疹病毒(HSV);中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病(中風(fēng)的線粒體保護(hù)，創(chuàng)傷性腦和脊髓損傷，阿爾氏海默癥，帕金森氏癥，亨廷頓氏病)；癌癥；心血管疾病(再灌注損傷，突發(fā)性心臟病，慢性心力衰竭)；各類炎癥(呼吸道炎癥，哮喘，潰瘍性結(jié)腸炎，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，干眼病)；肌肉萎縮癥，過敏性皮炎，真菌和寄生蟲感染的治療，以及促進(jìn)毛發(fā)生長等。由于環(huán)孢霉素A的衍生物作用于親環(huán)蛋白這個靶點(diǎn)上，從而對以上提到的疾病的治療可以起到重要的作用。除非另有定義，否則本文中使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有與本發(fā)明所屬的領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通常理解的相同的含義，雖然類似或等同于本文所描述的那些方法和材料可用于本發(fā)明的實(shí)踐或測試中，適用于本文的合適的方法和材料說明如下。所有本發(fā)明提及的出版物，專利申請，專利，和其他參考文獻(xiàn)的全部內(nèi)容通過引用并入此處。此外，本發(fā)明的方法，材料和實(shí)例只是說明性的，而不是意在限制。發(fā)明內(nèi)容摘要一方面，本發(fā)明涉及提供一種方法，用于在有需要的哺乳動物物種中，治療或者預(yù)防丙型肝炎病毒感染或乙型肝炎病毒感染，該方法包括給予哺乳動物物種治療有效量的具有下面分子式(I)的化合物:
權(quán)利要求
1.用于在有需要的哺乳動物物種中治療或者預(yù)防丙型肝炎病毒感染或乙型肝炎病毒感染的方法，該方法包括給予哺乳動物物種治療有效量的具有下面分子式(I)的化合物:
2.權(quán)利要求1中的方法，其中: R3是:(C1-C6)含1個至6個碳的烷基，可任選被一個或多個的相同的或不同的基團(tuán)R4取代； (C2-C6)含2個至6個碳的烯基，可任選被一個或多個的相同的或不同的基團(tuán)取代，這些基團(tuán)可以是鹵素，羥基，氨基，單取代烷基的氨和雙取代烷基的氨； (C2-C6)含2個至6個碳的炔基，可任選被一個或多個的相同的或不同的基團(tuán)取代，這些基團(tuán)可以是鹵素，羥基，氨基，單取代烷基的氨和雙取代烷基的氨；或者是 (C3-C7)含3個7個碳的環(huán)烷基，可任選被一個或多個的相同的或不同的基團(tuán)取代，這些基團(tuán)可以是鹵素，羥基，氨基，單取代烷基的氨和雙取代烷基的氨； R4是鹵素，羥基，含1個至6個烷基碳鏈的酮，羧酸，含I個至6個烷基碳鏈的酯，-NRaRb,或者是-NRc (CH2)diNRaRb ； 每一種情況下Ra和Rb獨(dú)立地是: 氫； (C1-C6)含1個至6個碳的烷基，可任選被一個或多個的相同的或不同的基團(tuán)Rd取代； (C2-C6)含2個至6個碳的烯基，或含2個至6個碳的炔基； (C3-C7)含3個7個碳的環(huán)烷基，可任選被含1個至6個碳的烷基取代； 苯基，可任選被1個至5個相同的或不同的基團(tuán)取代，這些基團(tuán)可以是鹵素，含1個至6個烷基碳鏈的醚，含1個至6個烷基碳鏈的酯，氨基，單取代烷基的氨和雙取代烷基的氨；或是 一個雜環(huán)，可以是飽和的或不飽和的，該雜環(huán)由五個或六個原子組成，其中可有一至三個選自氮，硫和氧，可相同或不同的雜原子； 或Ra和Rb，它們與所連接的氮原子一起，形成含有三至七個原子組成的飽和的或不飽和的雜環(huán)，該雜環(huán)可任選地含有來自氮，氧和硫組成的組中的另一雜原子，也可任選地被一至四個基團(tuán)取代，這些基團(tuán)可以相同或不同，并選自由烷基，苯基和芐基組成的組中； Rc每次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立地是氫或含I個至6個碳的烷基 Rd每次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立地是鹵素，羥基，含I個至6個烷基碳鏈的醚，含I個至6個烷基碳鏈的酮，含I個至6個烷基碳鏈的酯，或是-NReRf ； Re和Rf每次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立地是氫，或含I個至6個碳的烷基； R5是氫或甲基，以及 111是2，3，4中的一個整數(shù)
3.權(quán)利要求1或2中的方法，其中R1是正丁基
4.權(quán)利要求1至3中的任何之一所述的方法，其中R1是反丁烯二基
5.權(quán)利要求1至4中的任何之一所述的方法，其中R2是乙基。
6.權(quán)利要求1至5中的任何之一所述的方法，其中W是氧。
7.權(quán)利要求1至6中的任何之一所述的方法，其中W是硫。
8.權(quán)利要求1至7中的任何之一所述的方法，其中R3是-(CH2)nNRARB，其中η是2，3，4，5或6中的某個整數(shù)；并且Ra和Rb每次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立地是氫或含I個至4個碳的烷基，該烷基可任選被一個或多個的相同的或不同的基團(tuán)Rd取代，其中Rd每次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立地是鹵素，羥基，含I個至4個烷基碳鏈的醚，含I個至4個烷基碳鏈的酮，含I個至4個烷基碳鏈的酯；或當(dāng)^和Rb，它們與所連接的氮原子一起，形成含有三至七個原子組成的飽和的或不飽和的雜環(huán)，該雜環(huán)可任選地含有來自氮，氧和硫組成的組中的另一雜原子，也可任選地被一至四個基團(tuán)取代，這些基團(tuán)可以相同或不同，并選自由烷基，苯基和芐基組成的組中
9.權(quán)利要求1至8中的任何之一所述的方法，其中R3是_(CH2)i1NRaRb，其中η是2，3，4，5或6中的某個整數(shù)；并且其中Ra和Rb，它們與所連接的氮原子一起，形成含有三至七個原子組成的飽和的或不飽和的雜環(huán)，該雜環(huán)可任選地含有來自氮，氧和硫組成的組中的另一雜原子，也可任選地被一至四個基團(tuán)取代，這些基團(tuán)可以相同或不同，并選自由烷基，苯基和芐基組成的組中
10.權(quán)利要求1至9中的任何之一所述的方法，其中R3是2-氨基乙基，2-氨基丁基，3-氨基丁基，2-單燒氨乙基，2-單燒氨丁基,3-單燒氨丁基,2- 二燒基氨乙基，2- 二燒基氨基丁基，或3- 二烷基 氨丁基，其中所述的烷基是含I個至4個碳的烷基。
11.權(quán)利要求1至9中的任何之一所述的方法，其中R3是二甲基氨基乙基，二乙基氨基乙基，甲基乙基氨基乙基，甲基異丁基氨基乙基，乙基異丁基氨基乙基，甲基叔丁基氨基乙基，或乙基叔丁基氨基乙基。
12.權(quán)利要求1至9中的任何之一所述的方法，其中R3是
13.權(quán)利要求1至12中的任何之一所述的方法，其中R5是氫。
14.權(quán)利要求1至12中的任何之一所述的方法，其中R5是甲基。
15.權(quán)利要求1中的方法，其中化合物具有下面分子式(II)的結(jié)構(gòu):
16.權(quán)利要求1中的方法，其中化合物具有下面分子式(III)的結(jié)構(gòu):
17.權(quán)利要求1中的方法，其中化合物具有下面分子式(IV)的結(jié)構(gòu):
18.權(quán)利要求1中的方法，其中化合物具有下面分子式(V)的結(jié)構(gòu):
19.權(quán)利要求1中的方法，其中化合物具有下面分子式(VI)的結(jié)構(gòu):
20.權(quán)利要求1中的方法，其中化合物具有下面分子式(VII)的結(jié)構(gòu):
21.權(quán)利要求1中的方法，其中化合物是: [(R) -2-(N, N- 二乙氨基)-乙硫基-肌氨酸]-3_環(huán)孢霉素； [(R) -2- (N-異丙基-N-乙氨基)-乙硫基-肌氨酸]-3-環(huán)孢霉素； [(R) -2- (N, N- 二乙氨基))-乙硫基-肌氨酸]-3- [N-甲基-異亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -3- (N, N- 二乙氨基))-丙硫基-肌氨酸]-3- [N-甲基-異亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -3- (N-嗎啉基))-丙基-肌氨酸]-3- [N-甲基-異亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -3- (N-吡咯基))-丙硫基-肌氨酸]-3- [N-甲基-異亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -3- (N-哌啶基))-丙硫基-肌氨酸]-3- [N-甲基-異亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -3- (N-4-甲基哌嗪基))-丙硫基-肌氨酸]-3- [N-甲基-異亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -3- (N, N- 二乙氨基))-丙硫基-肌氨酸]-3- [N-甲基-纈氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -3- (N-嗎啉基))-丙基-肌氨酸]-3- [N-甲基-纈氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -3- (N-吡咯基))-丙硫基-肌氨酸]-3- [N-甲基-纈氨酸]-4-環(huán)孢霉素； [(R) -3- (N-哌啶基))-丙硫基-肌氨酸]-3- [N-甲基-纈氨酸]-4-環(huán)孢霉素；或[(R) -3- (N-4-甲基哌嗪基))-丙硫基-肌氨酸]-3- [N-甲基-纈氨酸]-4-環(huán)孢霉素，或藥學(xué)上可接受的鹽。
22.有化學(xué)結(jié)構(gòu)(Ia)的化合物:
23.權(quán)利要求22中的化合物，其中R1是正丁基
24.權(quán)利要求22中的化合物，其中R1是反丁烯二基
25.權(quán)利要求22至24中任何之一所述的化合物，其中R2是乙基
26.權(quán)利要求22至25中任何之一所述的化合物，其中W是氧
27.權(quán)利要求22至26中任何之一所述的化合物，其中W是硫.
28.權(quán)利要求22至27中任何之一所述的化合物，其中，Ra和Rb每一次出現(xiàn)，獨(dú)立地是:氫，或含I個至4個碳的烷基。
29.權(quán)利要求22至27中任何之一所述的化合物，其中Ra和RB，它們與所連接的氮原子一起，形成含有三至七個原子組成的飽和的或不飽和的雜環(huán)，該雜環(huán)可任選地含有來自氮，氧和硫組成的組中的另一雜原子，也可任選地被一至四個基團(tuán)取代，這些基團(tuán)可以相同或不同，并選自含I個至4個碳的烷基，苯基和芐基組成的組中。
30.權(quán)利要求29中的化合物，其中Ra和Rb，它們與所連接的氮原子一起，形成的雜環(huán)可從以下選擇:
31.權(quán)利要求22至30中任何之一所述的化合物，其中R5是氫.
32.權(quán)利要求22至30中任何之一所述的化合物，其中R5是甲基.
33.權(quán)利要求22中的化合物，其具有如下結(jié)構(gòu)(II):
34.權(quán)利要求22中的化合物，其具有如下結(jié)構(gòu)(III):
35.權(quán)利要求22中的化合物，其具有如下結(jié)構(gòu)(IV):
36.權(quán)利要求22中有下例結(jié)構(gòu)(V)的化合物:
37.權(quán)利要求22中的化合物，其具有如下結(jié)構(gòu)(VI)
38.權(quán)利要求22中的化合物，其具有如下結(jié)構(gòu)(VII)
39.選自以下的任一種化合物: [(R)-2-(N, N-二乙基氨基)-乙硫基-肌氨酸]-3-[N-甲基-纈氨酸]-4-環(huán)孢霉素[(R)-3-(N, N-二正丙基氨基)-乙硫基-肌氨酸]-3-[N-甲基-纈氨酸]-4-環(huán)孢霉素[(R) -3- (N-嗎啉基)-丙硫基-肌氨酸]-3- [N-甲基-纈氨酸]-4-環(huán)孢霉素[(R) _2_ (N，N- 二乙基氨基)-乙硫基-肌氨酸]-3- [N-甲基-異亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素[(R) -3- (N, N- 二乙基氨基)_丙硫基-肌氨酸]-3_[N-甲基-異亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素[(R)-3-(N-嗎啉基)-丙硫基-肌氨酸]-3- [N-甲基-異亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素[(R) -2- (N-吡咯基)-乙硫基-肌氨酸]-3-[N-甲基-異亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素[(! )-2-0-1!1-咪唑基)-乙硫基-肌氨酸]-3_[N-甲基-異亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素[(R)-2-(N-哌啶基)-乙硫基-肌氨酸]-3-[N-甲基-異亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素[(R)-2-((N-嗎啉基)-丙硫基-肌氨酸]-3-[N-甲基-異亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素
-3-[N-甲基-異亮氨酸]-4_環(huán)孢霉素[(R)-2-(N-哌嗪基)-乙硫基-肌氨酸]-3-[N-甲基-異亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素[(R)-2-(N-4-甲基哌嗪基)-乙硫基-肌氨酸]-3-[N-甲基-異亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素[(R)-2-(N-4-乙基哌嗪基)-乙硫基-肌氨酸]-3-[N-甲基-異亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素
-3-[N-甲基-異亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素[(R) -2- (N-4-異丙基哌嗪基)-乙硫基-肌氨酸]-3-[N-甲基-異亮氨酸]-4_環(huán)孢霉素[(R)-2-(N-吡咯基)-乙氧基-肌氨酸]-3-[N-甲基-異亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素[(R)-2_(N-1H-咪唑基)-乙氧基-肌氨酸]-3-[N-甲基-異亮氨酸]-4_環(huán)孢霉素[(R)-2-(N-哌啶基)-乙氧基-肌氨酸]-3-[N-甲基-異亮氨酸]-4_環(huán)孢霉素[(R)-2-(N-嗎啉基)-乙氧基-肌氨酸]-3-[N-甲基-異亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素[(R)-2-(N-硫代嗎啉代)-乙氧基-肌氨酸]-3-[N-甲基-異亮氨酸]-4_環(huán)孢霉素[(R)-2-(N-哌嗪基)-乙氧基-肌氨酸]-3-[N-甲基-異亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素[(R)-2-(N-4-甲基哌嗪基)-乙氧基-肌氨酸]-3-[N-甲基-異亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素[(R)-2-(N-4-乙基哌嗪基)-乙氧基-肌氨酸]-3-[N-甲基-異亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素
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二甲基)丙基氨基)_戊硫基-肌氨酸]-3_[N-甲基-纈氨酸]-4-環(huán)孢霉素[(R)-5-(N-(2'，2' - 二甲基)丙基-N-甲基氨基)-戊硫基-肌氨酸]-3- [N-甲基-纈氨酸]-4-環(huán)孢霉素[(R) -5- (N- (2'，.2，- 二甲基)丙基-N-乙基氨基)-戊硫基-肌氨酸]-3-[N-甲基-纈氨酸]-4-環(huán)孢霉素[(R)-5_(N，N-二甲基氨基)-戊氧基-肌氨酸]-3-[N-甲基-纈氨酸]-4-環(huán)孢霉素[(R)-5-(N, N-二乙基氨基)-戊氧基-肌氨酸]-3-[N-甲基-纈氨酸]-4-環(huán)孢霉素[(R)-5-(N, N-二正丙基氨基)-戊氧基-肌氨酸]-3-[N-甲基-纈氨酸]-4-環(huán)孢霉素[(R)-5-(N-正丙基氨基)-戊氧基-肌氨酸]-3-[N-甲基-纈氨酸]-4-環(huán)孢霉素[(R) -5- (N-正丙基-N-甲基氨基)-戊氧基-肌氨酸]-3- [N-甲基-纈氨酸]-4-環(huán)孢霉素[(R) -5- (N-正丙基-N-乙基氨基)-戊氧基-肌氨酸]-3- [N-甲基-纈氨酸]-4-環(huán)孢霉素[(R)-5-(N, N- 二異丙基氨基)_戊氧基-肌氨酸]-3-[N-甲基-纈氨酸]-4-環(huán)孢霉素[(R)-5-(N-異丙基氨基)-戊氧基-肌氨酸]-3-[N-甲基-纈氨酸]-4-環(huán)孢霉素[(R) -5- (N-異丙基-N-甲基氨基)-戊氧基-肌氨酸]-3- [N-甲基-纈氨酸]-4-環(huán)孢霉素[(R) -5- (N-異丙基-N-乙基氨基)-戊氧基-肌氨酸]-3- [N-甲基-纈氨酸]-4-環(huán)孢霉素[(R)-5-(N-異丁基氨基)-戊氧基-肌氨酸]-3-[N-甲基-纈氨酸]-4-環(huán)孢霉素[(R) -5- (N-異丁基-N-甲基氨基)-戊氧基-肌氨酸]-3- [N-甲基-纈氨酸]-4-環(huán)孢霉素[(R) -5- (N-異丁基-N-乙基氨基)-戊氧基-肌氨酸]-3- [N-甲基-纈氨酸]-4-環(huán)孢霉素[(R)-5-(N-(2/，2' -二甲基)丙基氨基)_戊氧基-肌氨酸]-3-[N-甲基-纈氨酸]-4-環(huán)孢霉素[(R)-5-(N-(2'，2' - 二甲基)丙基-N-甲基氨基)-戊氧基-肌氨酸]-3-[N-甲基-纈氨酸]-4-環(huán)孢霉素[(R)-5-(N-(2'，2' -二甲基)丙基-N-乙基氨基)-戊氧基-肌氨酸]-3_[N-甲基-纈氨酸]-4-環(huán)孢霉素[(R)-甲硫基)_肌氨酸]-3-[N-甲基-纈氨酸]-4-環(huán)孢霉素[(R)-乙硫基)-肌氨酸]-3-[N-甲基-纈氨酸]-4-環(huán)孢霉素[(R)-正丙基硫基)-肌氨酸]-3_[N-甲基-纟顏氨酸]_4_環(huán)孢霉素[(R)-異丁基硫基)-肌氨酸]-3-[N-甲基-纈氨酸]-4-環(huán)孢霉素[(R)-異戊基硫基)_肌氨酸]-3-[N-甲基-纈氨酸]-4-環(huán)孢霉素[(R)-(4-甲基戊硫基)-肌氨酸]-3-[N-甲基-纈氨酸]-4-環(huán)孢霉素[(R)-(2-羥基乙硫基)-肌氨酸]-3-[N-甲基-纈氨酸]-4-環(huán)孢霉素[(R)-(2-甲氧基乙硫基)_肌氨酸]-3_[N-甲基-纈氨酸]-4-環(huán)孢霉素[(R)-(2-乙氧基乙硫基)-肌氨酸]-3-[N-甲基-纈氨酸]-4-環(huán)孢霉素[(R)-(2-異丁氧基乙硫基)-肌氨酸]-3-[N-甲基-纈氨酸]-4-環(huán)孢霉素[(R)-2-(2-羥基乙氧基)乙硫基)_肌氨酸]-3-[N-甲基-纈氨酸]-4-環(huán)孢霉素[(R)-2-(2-甲氧基乙氧基)乙硫基)_肌氨酸]-3-[N-甲基-纈氨酸]-4-環(huán)孢霉素[(R)-2-(2- 乙氧基乙氧基)乙硫基)_肌氨酸]-3-[N-甲基-纈氨酸]-4-環(huán)孢霉素[(R)-2-(2-異丁氧基乙氧基)乙硫基)_肌氨酸]-3-[N-甲基-纈氨酸]-4-環(huán)孢霉素[(R)-2-[2-(2-羥基乙氧基)乙氧基]乙硫基)_肌氨酸]-3-[N-甲基-纈氨酸]-4-環(huán)孢霉素[(R) -2- [2- (2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙硫基)-肌氨酸]-3- [N-甲基-纟顏氨酸]~4~環(huán)抱霉素[(R)-2-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]乙硫基)-肌氨酸]-3-[N-甲基-纈氨酸]-4-環(huán)孢霉素[(R)-2-[2-(2-異丁氧基乙氧基)乙氧基]乙硫基)_肌氨酸]-3_[N-甲基-纈氨酸]-4-環(huán)孢霉素[(R)-甲氧基)_肌氨酸]-3-[N-甲基-纈氨酸]-4-環(huán)孢霉素[(R)-乙氧基)-肌氨酸]-3- [N-甲基-纈氨酸]-4-環(huán)孢霉素[(R)-正丙基氧基)-肌氨酸]-3- [N-甲基-纈氨酸]-4-環(huán)孢霉素[(R)-異丁基氧基)-肌氨酸]-3-[N-甲基-纈氨酸]-4-環(huán)孢霉素[(R)-異戊基氧基)_肌氨酸]-3-[N-甲基-纈氨酸]-4-環(huán)孢霉素[(R) - (4-甲基戊氧基)-肌氨酸]-3- [N-甲基-纈氨酸]-4-環(huán)孢霉素[(R)-(2-羥基乙氧基)-肌氨酸]-3-[N-甲基-纈氨酸]-4-環(huán)孢霉素[(R)-(2-甲氧基乙氧基)_肌氨酸]-3_[N-甲基-纈氨酸]-4-環(huán)孢霉素[(R)-(2-乙氧基乙氧基)-肌氨酸]-3-[N-甲基-纈氨酸]-4-環(huán)孢霉素[(R)-(2-異丁氧基乙氧基)-肌氨酸]-3-[N-甲基-纈氨酸]-4-環(huán)孢霉素[(R)-2-(2-羥基乙氧基)乙氧基)_肌氨酸]-3-[N-甲基-纈氨酸]-4-環(huán)孢霉素[(R)-2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)_肌氨酸]-3-[N-甲基-纈氨酸]-4-環(huán)孢霉素[(R)-2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)_肌氨酸]-3-[N-甲基-纈氨酸]-4-環(huán)孢霉素[(R)-2-(2-異丁氧基乙氧基)乙氧基)_肌氨酸]-3-[N-甲基-纈氨酸]-4-環(huán)孢霉素[(R)-2-[2-(2-羥基乙氧基)乙氧基]乙氧基)_肌氨酸]-3-[N-甲基-纈氨酸]-4-環(huán)孢霉素[(R)-2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基)_肌氨酸]-3-[N-甲基-纟顏氨酸]~4~環(huán)抱霉素[(R)-2-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基)-肌氨酸]-3-[N-甲基-纈氨酸]-4-環(huán)孢霉素[(R)-2-[2-(2-異丁氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基)_肌氨酸]-3-[N-甲基-纈氨酸]-4-環(huán)孢霉素，或藥學(xué)上可接受的鹽。
40.從以下化合物中選取:[(R)-2-(N，N-二乙氨基)-乙硫基-肌氨酸]-3-環(huán)孢霉素；[(R) -2- (N-異丙基-N-乙氨基)-乙硫基-肌氨酸]-3-環(huán)孢霉素；[(R) -2- (N, N- 二乙氨基))-乙硫基-肌氨酸]-3_[N-甲基-異亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素；[(R)-3-(N，N-二乙氨基))-丙硫基-肌氨酸]-3_[N-甲基-異亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素；[(R)-3-(N-嗎啉基))-丙基-肌氨酸]-3- [N-甲基-異亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素；[(R) -3- (N-吡咯基))-丙硫基-肌氨酸]-3-[N-甲基-異 亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素；[(R) -3- (N-哌啶基))-丙硫基-肌氨酸]-3_[N-甲基-異亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素[(R)-3-(N-4-甲基哌嗪基))-丙硫基-肌氨酸]-3- [N-甲基-異亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素；[(R) -3- (N，N- 二乙氨基))-丙硫基-肌氨酸]-3- [N-甲基-纈氨酸]-4-環(huán)孢霉素；[(R) -3- (N-嗎啉基))-丙基-肌氨酸]-3- [N-甲基-纈氨酸]-4-環(huán)孢霉素；[(R) -3- (N-吡咯基))-丙硫基-肌氨酸]-3-[N-甲基-纈氨酸]-4-環(huán)孢霉素；[(R) -3- (N-哌啶基))-丙硫基-肌氨酸]-3- [N-甲基-纈氨酸]-4-環(huán)孢霉素；和[(R) -3- (N-4-甲基哌嗪基))-丙硫基-肌氨酸]-3- [N-甲基-纈氨酸]-4-環(huán)孢霉素，或藥學(xué)上可接受的鹽。
41.一種藥物組合物，該組合物包括如權(quán)利要求22-40中的任何一項(xiàng)所述的至少一種化合物和其藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。
42.一種用于需要治療或預(yù)防病毒感染的哺乳動物種類的方法，該方法包括給予哺乳動物物種如權(quán)利要求22-40中任一項(xiàng)所述的治療有效量的至少一種化合物。
43.用于在有需要的哺乳動物物種中治療或者預(yù)防丙型肝炎病毒感染或乙型肝炎病毒感染的方法，該方法 包括給予哺乳動物物種如權(quán)利要求22-40中任一項(xiàng)所述的治療有效量的至少一種化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有下面分子式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；包含分子式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的一種藥物組合物，和使用包含分子式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的一種治療和預(yù)防病毒感染的方法，其中的符號具有說明書中所規(guī)定的含義。
文檔編號A61K38/13GK103153329SQ201180035147
公開日2013年6月12日 申請日期2011年7月18日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月16日
發(fā)明者蘇壯, 黃震年, 龍正宇, 楊遂周 申請人:美國科技環(huán)球有限公司