專利名稱：作為JAK和SYK抑制劑的吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酰胺衍生物和它們的用途的制作方法
作為JAK和SYK抑制劑的吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酰胺衍生物和它們的用途本發(fā)明涉及新的吡咯并吡嗪衍生物的用途，所述吡咯并吡嗪衍生物是JAK和SYK抑制劑且選擇性抑制JAK3，并且可以用于治療自身免疫和炎性疾病。蛋白激酶構(gòu)成人類酶中的最大家族之一，并且通過將磷酸基團(tuán)加成到蛋白上而調(diào)節(jié)許多不同的信號傳導(dǎo)過程；特別是酪氨酸激酶在酪氨酸殘基的醇部分上將蛋白磷酸化。酪氨酸激酶家族包括控制細(xì)胞生長、遷移和分化的成員。異常的激酶活性已經(jīng)牽涉于多種人類疾病中，所述的疾病包括癌癥、自身免疫和炎性疾病。由于蛋白激酶屬于細(xì)胞信號傳導(dǎo)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，因此它們提供用小分子激酶活性抑制劑調(diào)節(jié)細(xì)胞功能的手段，并因此成為良好的藥物設(shè)計(jì)靶。除了治療激酶-介導(dǎo)的疾病過程之外，選擇性和有效的激酶活性抑制劑也可以用于研究細(xì)胞信號傳導(dǎo)過程和識別具有治療意義的其他細(xì)胞靶?！AK (JAnus Kinases)是細(xì)胞質(zhì)蛋白酪氨酸激酶的家族，包括JAKl、JAK2、JAK3和TYK2。每種JAK優(yōu)先與離散的細(xì)胞因子受體的胞質(zhì)內(nèi)部分締合(Annu.Rev.1mmunol. 16 (1998)，pp. 293-322)。JAK在配體結(jié)合后被活化，并且通過將細(xì)胞因子受體磷酸化而開始信號傳導(dǎo)，所述細(xì)胞因子受體本身缺乏內(nèi)在激酶活性。此磷酸化在受體上產(chǎn)生用于稱作STAT蛋白(信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白和轉(zhuǎn)錄的活化劑)的其他分子的?？课唬⑶伊姿峄腏AK結(jié)合多種STAT蛋白。STAT蛋白，或STAT是通過酪氨酸殘基磷酸化而活化的DNA結(jié)合蛋白，并且同時(shí)起到信號傳導(dǎo)分子和轉(zhuǎn)錄因子的作用，并且最終結(jié)合到在細(xì)胞因子-應(yīng)答基團(tuán)的啟動子中存在的特異性DNA序列上(Leonard等人，(2000), J. Allergy Clin.Tmmunol. 105 :877-888)。JAK/STAT信號傳導(dǎo)已經(jīng)牽涉于許多異常免疫應(yīng)答如變態(tài)反應(yīng)、哮喘、自身免疫疾病如移植(同種異體移植物)排斥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、肌萎縮側(cè)索硬化和多發(fā)性硬化的介導(dǎo)中，以及牽涉于實(shí)體和血液癌如白血病和淋巴瘤。因此，JAK和STAT是多種潛在纏結(jié)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑的成分(0ncogenel9(2000)，pp. 5662-5679)，這表明在不干擾其他信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑的情況下難以特異性靶向JAK-STAT路徑的一個(gè)要素。JAK激酶，包括JAK3，在患有急性淋巴母細(xì)胞白血病的小兒的初級白血病細(xì)胞中被充足表達(dá)，所述急性淋巴母細(xì)胞白血病是小兒癌的最常見形式，并且研究已經(jīng)將某些細(xì)胞中的STAT活化與信號調(diào)節(jié)凋亡相關(guān)聯(lián)(Demoulin等人，(1996)，Mol. Cell. Biol. 16 4710-6 ；Jurlander 等人，(1997)，Blood. 89 :4146-52 ；Kaneko 等人，(1997)，Clin. Exp.1mmun. 109 :185-193 ;和 Nakamura 等人，(1996)，J. Biol. Chem. 271 :19483-8)。還知道它們對于淋巴細(xì)胞分化、功能和存活是重要的。JAK3特別是在淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和肥大細(xì)胞的功能中起著基本作用?？紤]到此JAK激酶的重要性，調(diào)節(jié)JAK路徑的化合物，包括對于JAK3選擇性的那些化合物，可以用于治療涉及淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞或肥大細(xì)胞功能的疾病或病癥(Kudlacz 等人,(2004)Am. J. Transplant 4 :51-57 ;Changelian(2003) Science302:875-878)。其中預(yù)期JAK路徑的靶向或JAK激酶(特別是JAK3)的調(diào)節(jié)在治療上是有用的病癥包括白血病、淋巴瘤、移植排斥(例如，胰島移植排斥、骨髓移植應(yīng)用(例如，移植物抗宿主疾病)、自身免疫疾病(例如，糖尿病)和炎癥(例如，哮喘、變態(tài)反應(yīng))。下面更詳細(xì)地論述對于JAK3抑制可以受益的病癥。但是，與JAK1、JAK2和Tyk2的相對普遍存在的表達(dá)相反，JAK3具有更受到限制和調(diào)節(jié)的表達(dá)。盡管一些從1((從1(1、從1(2371^2)被各種細(xì)胞因子受體使用，但是JAK3僅被在它們的受體中含有Yc的細(xì)胞因子使用。因此，對于迄今顯示其受體使用普通的Y鏈的細(xì)胞因子；IL_2、IL-4、IL-7、IL_9、IL-15和IL-21，JAK3在細(xì)胞因子信號傳導(dǎo)中起作用。其中JAKl與細(xì)胞因子IL-2、IL-4、IL-7、IL-9和IL-21的受體相互作用，而其中JAK2與IL-9和TNF-α的受體相互作用。通過某些細(xì)胞因子結(jié)合到它們的受體上(例如，IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21)，發(fā)生受體低聚，導(dǎo)致締合的JAK激酶的胞質(zhì)尾區(qū)開始接近并且有利于在JAK激酶上的酪氨酸殘基的磷酸根轉(zhuǎn)移。此磷酸根轉(zhuǎn)移導(dǎo)致JAK激酶的活化。動物研究提出JAK3不僅在B和T淋巴細(xì)胞成熟中起著關(guān)鍵作用，而且JAK3對于 保持T細(xì)胞功能在構(gòu)成上是需要的。免疫活性通過此新機(jī)理的調(diào)節(jié)可以證明在治療T細(xì)胞增殖障礙如移植排斥和自身免疫疾病中是有用的。特別是，JAK3已經(jīng)牽涉于多種生物過程中。例如，已經(jīng)表明由IL-4和IL_9誘導(dǎo)的鼠肥大細(xì)胞的增殖和存活依賴于JAK3-和Y鏈-信號傳導(dǎo)(Suzuki等人，(2000)，Blood96 =2172-2180)。JAK3還在IgE受體-介導(dǎo)的肥大細(xì)胞脫粒響應(yīng)中起關(guān)鍵作用(Malaviya等人，(1999)，Biochem. Biophys. Res. Commun. 257 :807-813)，并且已經(jīng)表明 JAK3 激酶的抑制防止I型超敏性反應(yīng)，包括過敏反應(yīng)(Malaviya等人，(1999)，J. Biol. Chem. 274 27028-27038)。還表明JAK3抑制導(dǎo)致同種異體移植物排斥的免疫抑制(Kirken，(2001)，Transpl. Proc. 33 :3268-3270)。JAK3激酶還牽涉于涉及以下疾病的機(jī)理中早期和晚期的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(Muller-Ladner 等人,(2000), J.1mmunal. 164 :3894-3901);家族性肌萎縮側(cè)索硬化(Trieu 等人，(2000), Biochem Biophys. Res. Commun. 267 :22_25);白血病(Sudbeck 等人,(1999), Clin. Cancer Res. 5 :1569-1582);章樣肉芽腫病，T-細(xì)胞淋巴瘤的一種形式(Nielsen 等人，(1997)，Prac. Natl. Acad. Sc1. USA 94 :6764-6769);和異常細(xì)胞生長(Yu 等人，(1997)，J.1mmunol. 159 :5206-5210 ；Catlett-Falcone 等人，(1999)，Immunity 10:105-115)。JAK3抑制劑作為用于以下的免疫抑制劑是有用的治療劑器官移植、異種移植、狼瘡、多發(fā)性硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑癬、I型糖尿病和來自糖尿病的并發(fā)癥、癌癥、哮喘、特應(yīng)性皮炎、自身免疫甲狀腺障礙、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、早老性癡呆、白血病和其中免疫抑制是適宜的其他癥狀。還報(bào)道了 JAK3的非造血性表達(dá)，盡管此功能上的意義還不清楚(J.1mmunol. 168(2002)，pp. 2475-2482)。由于用于 SCID 的骨髓移植是有療效的(Blood103(2004)，pp. 2009-2018)，似乎不太可能JAK3在其他組織或器官中具有必要的非豐余性功能。因此，與免疫抑制藥物的其他靶相反，JAK3的限制分布是吸引人的。作用于具有限于免疫系統(tǒng)的表達(dá)的分子靶的活性劑可能導(dǎo)致最佳的藥效毒性比。因此，在理論上，靶向JAK3將在需要它的情況下(即，對主動參與免疫應(yīng)答的細(xì)胞)提供免疫抑制，而不導(dǎo)致在這些細(xì)胞群體之外的任何效果。盡管在多種STAT+菌株中已經(jīng)描述了缺陷性免疫應(yīng)答(J.1nvestig. Med. 44(1996), pp. 304-311 ;Curr. Opin. Cell Biol. 9(1997), pp. 233-239)，但是STAT的普遍分布和這些分子缺乏可以用小分子抑制劑靶向的酶活性的事實(shí)已經(jīng)促成它們作為用于免疫抑制的關(guān)鍵靶的非選擇性。SYK (脾酪氨酸激酶)是非受體酪氨酸激酶，它對于通過BCR信號傳導(dǎo)的B-細(xì)胞活化是必需的。SYK通過結(jié)合到磷酸化BCR上而成為活化的，因此開始BCR活化之后的早期信號傳導(dǎo)事件。缺乏SYK的小鼠在B-細(xì)胞發(fā)展中顯示出早期阻斷(Cheng等人Nature 378 303，1995 ;Turner等人Nature378 :298，1995)。因此，細(xì)胞中SYK酶活性的抑制被提議作為通過其在自身抗體生產(chǎn)上的作用對于自身免疫疾病的治療。除了 SYK在BCR信號傳導(dǎo)和B-細(xì)胞活化中的作用之外，它還在Fe ε RI介導(dǎo)的肥大細(xì)胞脫粒和嗜酸性粒細(xì)胞活化中起關(guān)鍵作用。因此，SYK牽涉于變態(tài)反應(yīng)障礙，包括哮喘(綜述于 Wong 等人 Expert Opin Investig Drugs 13 :743, 2004)。SYK 經(jīng)由其 SH2 結(jié)構(gòu)域而結(jié)合到Fe ε RI的磷酸化Y鏈上并且對于下游信號傳導(dǎo)是必需的(Taylor等人Mol. Cell.Biol. 15 :4149,1995) o SYK缺乏的肥大細(xì)胞顯示出缺陷性脫粒，花生四烯酸和細(xì)胞因子分泌(Costello等人Oncogene 13 :2595,1996)。這對于抑制肥大細(xì)胞中的SYK活性的藥理活性劑也已經(jīng)表明(Yamamoto等人J Pharmacol Exp Ther306 :1174, 2003)。在哮喘的動物模型中，用SYK反義寡核苷酸的治療抑制嗜酸性粒細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞的抗原誘導(dǎo)浸潤·(Stenton等人J Immunol 169 :1028，2002)。SYK缺乏的嗜酸性粒細(xì)胞還顯示出在對Fe ε R刺激的響應(yīng)中的受損的活化(Lach-Trifilieffe等人Blood 96 =2506,2000) 因此，SYK的小分子抑制劑將可用于治療變態(tài)反應(yīng)誘導(dǎo)的炎性疾病，包括哮喘。考慮到預(yù)期受益于包括JAK和/或SYK路徑的調(diào)節(jié)在內(nèi)的治療的大量病癥，立即明顯的是調(diào)節(jié)JAK和/或SYK路徑的新化合物和使用這些化合物的方法應(yīng)當(dāng)對各種各樣的病人提供實(shí)質(zhì)的治療上的益處。本文中提供的是新型吡咯并吡嗪衍生物，其用于其中靶向JAK和/或SYK路徑或抑制JAK或SYK激酶(特別是JAK3)的病癥治療，并且在治療上可用于治療自身免疫和炎性疾病。本文中提供的新型吡咯并吡嗪衍生物選擇性抑制JAK3并且可以用于治療自身免疫和炎性疾病。本發(fā)明的化合物調(diào)節(jié)JAK和/或SYK路徑并且是用于治療自身免疫和炎性疾病的有用的新型吡咯并吡嗪衍生物，其中優(yōu)選的化合物選擇性抑制JAK3。例如，本發(fā)明的化合物可以抑制JAK3和SYK，其中優(yōu)選的化合物對于JAK激酶中的JAK3具有選擇性，并且是用于治療自身免疫和炎性疾病的有用的新型吡咯并吡嗪衍生物。5Η-吡咯并[2，3-b]吡嗪類的7-位上的酰胺連接基與在該位置上具有其他部分的5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪類相比在抑制JAK和Syk激酶方面為式I和I ’的化合物提供令人意外的增加的效力。此外，本發(fā)明的化合物可以抑制JAK3和JAK2，其中優(yōu)選的化合物對于JAK激酶中的JAK3具有選擇性，并且是用于治療自身免疫和炎性疾病的有用的新型吡咯并吡嗪衍生物。類似地，本發(fā)明的化合物可以抑制JAK3和JAKl，其中優(yōu)選的化合物對于JAK激酶中的JAK3具有選擇性，并且是用于治療自身免疫和炎性疾病的有用的新型吡咯并吡嗪衍生物。本申請?zhí)峁┦絀化合物
權(quán)利要求
1.式I的化合物
2.權(quán)利要求1的化合物，其中 R’是環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜芳基或苯基，其中各自任選被一個(gè)或多個(gè)R”取代； R”是齒素、輕基、氰1基、低級燒基、低級齒代燒基、低級燒氧基、低級輕基燒基、環(huán)燒基、C( = 0)R”’ 或 S( = 0)2R”’ ； R”’是OH或低級烷基； Rla、Rlb和Rle各自獨(dú)立地是H、羥基、鹵素、低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、低級鹵代燒基、低級燒氧基、低級齒代燒氧基、低級輕基燒基、氣基、低級燒基氣基、低級~■燒氣基、氰1基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、C( = 0)R”’或S( = 0)2R”’ ； R2是H或低級烷基； R3是H、羥基、氰基、氰基低級烷基或R3’ ； R3’是低級燒基、輕基低級燒基、低級燒氧基、低級齒代燒基、低級齒代燒氧基、苯基低級烷基或環(huán)烷基低級烷基，其各自任選被一個(gè)或多個(gè)R3”取代； R3”各自獨(dú)立地是低級燒基、齒素、輕基、低級燒氧基、低級齒代燒基、低級輕基燒基、氧代、氰基、氰基低級烷基、s( = 0)2R3”’、C( = O)R3”’、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烯基； R3 ”’是H或低級烷基；Q 是 Q2、Q3 或 Q4 ； Q2是雜環(huán)烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基苯基、雜芳基、聯(lián)芳基或雜聯(lián)芳基，其任選被一個(gè)或多個(gè)Q2a取代； Q2a 是 Q2b 或 Q2c ； Q2b 是鹵素、氧代、羥基、-CN、-SCH3、-S (O)2CH3 或-S ( = O) CH3 ； Q2c 是 Q2d 或 Q2e ； 或兩個(gè)Q2a —起形成雙環(huán)環(huán)系，其任選被一個(gè)或多個(gè)Q2b或Q2e取代； Q2d 是-O (Q2e)、-S ( = O) 2 (Q2e)、-C ( = O) N (Q2e)2, -S (O) 2 (Q2e)、-C ( = O) (Q2e)、-C ( = O)O (Q2e)、-N (Q2e) C ( = O) (Q2e)、-N (Q2e) C ( = O) O (Q2e)或-N (Q2e) C ( = O) N (Q2e) 2 ； Q2e各自獨(dú)立地是H或Q2e ’ ； Q2e’各自獨(dú)立地是低級燒基、苯基、節(jié)基、低級齒代燒基、低級燒氧基、環(huán)燒基、環(huán)稀基、雜環(huán)烷基或雜芳基，其任選被一個(gè)或多個(gè)Q2f取代； Q2f 是 Q2g 或 Q2h ； Q2g是鹵素、羥基、氰基、氧代或_C( = O) (Q2h)； Q2h是低級烷基、低級鹵代烷基、低級烷氧基、氨基、苯基、芐基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基或雜芳基，其任選被一個(gè)或多個(gè)Q2i取代；且 Q21是齒素、輕基、氰1基、低級燒基、低級齒代燒基或低級燒氧基；Q3 是-0-Q3a、-S-Q3a、-C( = O) (Q3a)、-0(CH2)mC( = O) (Q3a)、-S( = O) (Q3a)、-S(=O) 2 (Q3a)、-N (Q3a) 2、-N (Q3a) S ( = O) 2 (Q3a)、-N (Q3a) C ( = O) (Q3a)、-C ( = O) N (Q3a) 2、N (Q3a) C (=O) N (Q3a) 2 或-N (Q3a) (CH2) mC ( = O) N (Q3a) 2 ； Q3a各自獨(dú)立地是Q3b或斤； m是0、1或2 ; Q3b 是 H ; Q3e是低級烷基、低級齒代烷基、苯基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基或雜芳基，其任選被一個(gè)或多個(gè)Q3d取代；且 Q3d各自獨(dú)立地是Q3e或Q3f; Q36是鹵素或羥基； Q3f是低級烷基、低級烷氧基、低級鹵代烷基、苯基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基或雜芳基，其任選被一個(gè)或多個(gè)Q3g取代；且 Q3g各自獨(dú)立地是齒素、輕基、低級燒基、低級輕基燒基、低級齒代燒基或低級燒氧基； Q4 是 Q4a 或 Q4b ； Q4a是羥基、鹵素或氰基； Q4b是低級燒基、低級燒氧基、低級塊基、低級鏈稀基、低級輕基燒基、氣基或低級 '代燒基，其任選被一個(gè)或多個(gè)取代Q4e ； Q4c 是 Q4d 或 Q4e ； Q4d各自獨(dú)立地是鹵素、羥基或氰基； Q4e各自獨(dú)立地是低級燒基、低級齒代燒基、低級燒氧基、氣基、環(huán)燒基、苯基、雜環(huán)燒基或雜芳基，其任選被一個(gè)或多個(gè)Q4f取代； Q4fS自獨(dú)立地是輕基、齒素、低級燒基、低級鏈稀基、氧代、低級齒代燒基、低級燒氧基、低級羥基烷基或氨基；條件是當(dāng)Q是環(huán)丙基或噻吩基，且R2和R3是H或甲基，且Rla、Rlb和Rlc的任意兩個(gè)是H或甲基時(shí)，另一個(gè)不是H、羥基或羥基甲基；且條件是當(dāng)Q是氯、異丙基、異丙烯基、哌啶基、甲基-哌啶-3-基-胺、甲基-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯、環(huán)己基、環(huán)戊基-甲基-氨基或環(huán)己烯基，且R2和R3是H或甲基時(shí)，Rla、Rlb和R1。不都是H ； 或其藥學(xué)可接受的鹽。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中Q是環(huán)烷基、雜環(huán)烷基或雜芳基，其各自任選被一個(gè)或多個(gè)Q2a取代。
4.權(quán)利要求1-3的任一項(xiàng)的化合物，其中R2或R3是低級烷基且另一個(gè)是H。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4的任一項(xiàng)的化合物，其中R2和R3均為甲基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5的任一項(xiàng)的化合物，其中Rla是低級烷基、羥基、低級鹵代烷基、低級燒氧基、氛基或低級輕基燒基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6的任一項(xiàng)的化合物，其中Rla是甲基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7的任一項(xiàng)的化合物，其中Rlb是甲基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8的任一項(xiàng)的化合物，其中Rle是低級烷基、羥基、低級羥基烷基、低級烷氧基、低級鹵代烷基、氰基或甲磺?；鶃喖谆?。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9的任一項(xiàng)的化合物，其中Rle是H、羥基或低級烷基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10的任一項(xiàng)的化合物，其中Rle是甲基或羥基。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11的任一項(xiàng)的化合物，其中Rlb是低級烷基或低級鹵代烷基。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-12的任一項(xiàng)的化合物，其中Rla和Rlb—起形成螺環(huán)烷基或螺雜環(huán)烷基3.權(quán)利要求2的化合物，其中R2或R3是甲基。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-13的任一項(xiàng)的化合物，其中Q是環(huán)丙基、噻吩基或吡唑基，其各自任選被一個(gè)或多個(gè)Q2a取代。
15.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其選自 2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(3-羥基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺； 2-環(huán)戊-1-烯基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-2-羥基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺； 2-異丙烯基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-2-羥基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺； 2-二甲基氨基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(3-羥基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺； 2-異丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-2-羥基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺； 2-環(huán)戊基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-2-羥基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺； 2-環(huán)己-1-烯基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-2-羥基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺； 2-環(huán)丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸異丙基酰胺； 2-環(huán)丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺； 2-吡咯烷-1-基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(3-羥基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺； 2-環(huán)己基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-2-羥基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺； ·2-環(huán)丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(3-羥基-1，1-二甲基-丁基)-酰胺；2-環(huán)丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(2-氰基-乙基)-酰胺；2-(3，3-二甲基-吡咯烷-1-基)-5!1-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(3-羥基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺； 2-苯基氨基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(3-羥基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺； 2-(甲基氨基甲?；谆?氨基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(3-羥基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺； 2-環(huán)丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸[2-羥基-1-(2-羥基-乙基)-2-甲基-丙基]-酰胺； 2-噻吩-2-基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-2-羥基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺； 2-環(huán)丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(1-環(huán)丙基-乙基)-酰胺； 2-(2-甲基-吡啶-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-2-羥基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺； 2-(6-甲基-吡啶-3-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-2-羥基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺； 2-環(huán)丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(⑶-仲-丁基)-酰胺； 2-環(huán)丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺; 2-環(huán)丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(⑶-2-羥基-1-異丙基-2-甲基-丙基)-酰胺； 2-環(huán)丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2-二甲基-丙基)-酰胺； 2-環(huán)丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(1-乙基-丙基)-酰胺； 2-環(huán)丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(2-二甲基氨基-1-甲基-乙基)-酰胺； 2-環(huán)丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸氰基甲基-酰胺； 2-環(huán)丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1-乙基_2_羥基-2-甲基-丙基)-酰胺； 2-環(huán)丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-2-羥基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺； 2-環(huán)丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((15，25)-2-羥基-1，2-二甲基-丁基)-酰胺； 2-環(huán)丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1-環(huán)己基-乙基)-酰胺； 2-環(huán)丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(3-氰基-丙基)-酰胺； 2-環(huán)丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((15，2 -2-羥基-1，2-二甲基-丁基)-酰胺； 2-三氟甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(3-羥基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺；2-乙烯基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(3-羥基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺；2-環(huán)丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸[(S)-l-(lH-吡唑-3-基)-乙基]-酰胺； 2-環(huán)丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((13，23)-3-環(huán)丙基-2-羥基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺； 2-乙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(3-羥基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺； 2-環(huán)丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1-羥基甲基-丙基)-酰胺； 2-環(huán)丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R) -2-羥基-1-甲基-乙基)-酰胺；2-環(huán)丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(3-羥基-1，1-二甲基-丙基)-酰胺；2-((lR，2R)-2-甲基-環(huán)丙基)-5H-吡咯并[2，3_b]吡嗪-7-甲酸(3-羥基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺； 2-環(huán)丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-1-乙基_2_羥基-2-甲基-丙基)-酰胺； 2-環(huán)丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(2-羥基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺；2-((lR，2S)-2-甲基-環(huán)丙基)-5H-吡咯并[2，3_b]吡嗪-7-甲酸(3-羥基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺； 2-環(huán)丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1-羥基甲基-2，2-二甲基-丙基)_酰胺； 2-環(huán)丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((13，21 )-3-環(huán)丙基-2-羥基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺； 2-環(huán)丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸[(S)-1-(1-羥基-1-甲基-乙基)_戊基]-酰胺； 2-環(huán)丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-酰胺； 2-環(huán)丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(2-羥基-1-羥基甲基-乙基)-酰胺；2-環(huán)丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-1-羥基甲基-2，2-二甲基-丙基)_酰胺； 2_環(huán)丙基-5H-批略并[2, 3~b]批嚷-7-甲酸((IS, 2R) -3,3,3-二氣-2-輕基-1, 2-二甲基-丙基)-酰胺； 2-環(huán)丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-3，3，3-三氟-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺； 2-環(huán)丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(2，2-二甲基-丙基)-酰胺； 2-環(huán)丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-1-羥基甲基-2-甲基-丙基)-酰胺； 2-環(huán)丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(⑶-2-羥基-1-甲基-乙基)-酰胺； 2-環(huán)丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-1-羥基甲基-丙基)_酰胺； 2-環(huán)丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(3-甲氧基_2，2-二甲基-丙基)-酰胺； 2-環(huán)丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-1-環(huán)己基-乙基)_酰胺； 2-環(huán)丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(2-氰基-1，2，2-三甲基-乙基)-酰胺； 2-環(huán)丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺；2_環(huán)丙基-5H-批略并[2, 3~b]批嚷-7-甲酸((IS, 2S) -3,3,3-二氣-2-輕基-1, 2-二甲基-丙基)-酰胺； 2-環(huán)丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-1-甲氧基甲基_2，2-二甲基-丙基)-酰胺； 2-環(huán)丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1-甲氧基甲基_2，2-二甲基-丙基)-酰胺； 2-環(huán)丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-1-苯基-乙基)-酰胺； 2-環(huán)丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(⑶-1-苯基-乙基)-酰胺； 2-環(huán)丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(3-羥基-丁基)-酰胺； 2-環(huán)丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(3-羥基-2-甲基-丙基)_酰胺； 2-環(huán)丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺； 2-環(huán)丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(3-羥基-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺； 2-吡啶-2-基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺； 2-環(huán)丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1-環(huán)丙基-2-羥基-2-甲基-丙基)-酰胺； 2-環(huán)丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-1-環(huán)丙基-2-羥基-2-甲基-丙基)-酰胺； 2-環(huán)丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(1-環(huán)己基-丙基)_酰胺； 2-環(huán)丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-1-氰基甲基_2，2-二甲基-丙基)-酰胺； 2-環(huán)丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1-氰基甲基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺； 2-環(huán)丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(環(huán)己基-環(huán)丙基-甲基)_酰胺； 2-環(huán)丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(2-羥基-1，1，2-三甲基-丙基)-酰胺； 2-環(huán)丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸二環(huán)丙基甲基-酰胺； 2-環(huán)丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(2-氰基-1-環(huán)丙基-2，2-二甲基-乙基)-酰胺； 2-環(huán)丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸[(R)-1-(1-羥基-環(huán)戊基)_乙基]-酰胺； 2-環(huán)丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((11 ，21 )-2-羥基-1，2-二甲基-丁基)-酰胺； 2-環(huán)丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((11 ，21 )-2-羥基-1，2-二甲基-戊基)-酰胺； 2-環(huán)丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸[1-(四氫-吡喃-4-基)-乙基]-酰胺；2-環(huán)丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-2-氰基-1，2，2-三甲基-乙基)-酰胺； 2-環(huán)丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-2-氰基-1，2，2-三甲基-乙基)-酰胺； 2-環(huán)丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((1S，2R，3S)-1-環(huán)己基甲基-3-環(huán)丙基-2, 3- 二輕基-丙基)-酰胺； 2-環(huán)丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(1-氰基-2-甲基-丙基)-酰胺； 2-環(huán)丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(氰基-環(huán)丙基-甲基)_酰胺； 2-環(huán)丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((IR，2R)-3-氰基-2-羥基-1，2-二甲基-丙基)_酰胺； 3-環(huán)丙基_3_[(2-環(huán)丙基-5H-批咯并[2,3_b]卩比嗪-7-擬基)-氨基]-2, 2-二甲基-丙酸； 2-環(huán)丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(2-羥基-2-甲基_1_三氟甲基-丙基)-酰胺； 2-環(huán)丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1-環(huán)己基-2-羥基-2-甲基-丙基)-酰胺； 2-環(huán)丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(1-環(huán)戊基-乙基)_酰胺； 2-苯氧基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(1-環(huán)丙基-乙基)-酰胺； 2-環(huán)丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸[(S)-1-(1-羥基-環(huán)戊基)-乙基]-酰胺； 2-環(huán)丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(3-甲磺酰基_2，2-二甲基-丙基)-酰胺； 2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)_2_羥基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺； 2-環(huán)丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸[(R)-1-(1-氰基-環(huán)戊基)_乙基]-酰胺； 2-環(huán)丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸[(S)-1-(1-氰基-環(huán)戊基)-乙基]-酰胺； 2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)_2_羥基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺； 2-噻吩-2-基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-2-羥基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺； 2-環(huán)丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸[(R)-環(huán)丙基-(1-羥基-環(huán)戊基)_甲基]-酰胺； 2-(2，4-二氟-苯氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]批嗪_7_甲酸(1_環(huán)丙基-乙基)_酰胺； 2-環(huán)丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(2-氰基-1-環(huán)丙基-乙基)-酰胺； 2-環(huán)丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸環(huán)己基甲基-酰胺；2-環(huán)丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(1-甲磺?；?哌啶-3-基甲基)-酰 胺； 2-環(huán)丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(1-甲磺?；?吡咯烷-3-基甲基)-酰胺； 2-(3，6_ 二氫-2H-吡喃-4-基)-5H-吡咯并[2，3_b]吡嗪-7-甲酸((R)-2-羥基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺； 2-噻唑-2-基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-2-羥基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺； 2-吡啶-2-基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-2-羥基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺； 2-(4-氟-苯氧基)-5!1-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(1_環(huán)丙基-乙基)_酰胺； 2-(2-氟-苯氧基)-5!1-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(1_環(huán)丙基-乙基)_酰胺； 2-氰基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-2-羥基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺； 2-苯氧基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-2-羥基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺； 2-環(huán)丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸[(R)-1-(1-氰基-環(huán)己基)_乙基]-酰胺； 2-環(huán)丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸[(S)-1-(1-氰基-環(huán)己基)-乙基]-酰胺； 2-苯氧基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸異丙基酰胺； 2-苯氧基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺； 2-苯氧基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-仲-丁基)-酰胺； 2-苯氧基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2-二甲基-丙基)-酰胺； 2-苯氧基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1-環(huán)己基-乙基)-酰胺； 2- (2，4- 二氟-苯氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪_7_甲酸((R) -1-環(huán)己基-乙基)-酰胺； 2-(2，4-二氟-苯氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-2-羥基-1，2-二甲基-丙基)_酰胺； 2-(2，4-二氟-苯氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-仲-丁基)_酰胺；2-(2，4-二氟-苯氧基)-5H-吡咯并[2, 3-b]批嗪_7_甲酸((R) _1，2-二甲基-丙基)-酰胺； 2-苯氧基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-2-羥基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺； 2-苯氧基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-1-環(huán)己基-乙基)_酰胺； 2-苯氧基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺； 2-苯氧基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸乙基酰胺； 2-(2，4-二氟-苯氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸異丙基酰胺； 2-(2，4-二氟-苯氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]批嗪_7_甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺； .2-(2，4-二氟-苯氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]批嗪_7_甲酸((R)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺； . 2-環(huán)丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R)-2-氰基-1-環(huán)丙基-乙基)-酰胺； .2-環(huán)丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(1-乙?；?哌啶-3-基甲基)-酰胺； .2-環(huán)丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(1-乙?；?吡咯烷-3-基甲基)-酰胺；.2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸[(S)-1-(1-羥基-環(huán)戊基)-乙基]-酰胺； . 2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-2-氰基-1，2，.2-三甲基-乙基)-酰胺； .2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1-環(huán)己基-乙基)_酰胺； .2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2, 3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)_酰胺； .2-噻吩-2-基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺； . 2-(4-三氟甲基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺； . 2-環(huán)丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-3-甲磺?；?1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺； .2-[1-(3-氯-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5H-吡咯并[2，3_b]吡嗪-7-甲酸((S)_l，2，.2-三甲基-丙基)-酰胺； .2-[l-(3-三氟甲基-苯基)-1Η-咪唑-4-基]-5H-吡咯并[2，3_b]吡嗪-7-甲酸((S)-l，2，2-三甲基-丙基)-酰胺； .2-[1-(5-氯-2-氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5H-吡咯并[2，3_b]吡嗪-7-甲酸((S)-l，2，2-三甲基-丙基)-酰胺； .2-[l-(2-氟-5-甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5H-吡咯并[2，3_b]吡嗪-7-甲酸((S)-l，2，2-三甲基-丙基)-酰胺； .2-[1-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5H-吡咯并[2, 3-b]批嗪_7_甲酸((S)-l，2，2-三甲基-丙基)-酰胺； . 2-(1-間-甲苯基-1H-咪唑-4-基)-5H-吡咯并[2, 3-b]批嗪_7_甲酸((S)-1, 2,.2-三甲基-丙基)-酰胺； .2-[1-(3-乙基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5H-吡咯并[2, 3-b]批嗪_7_甲酸((S)-1,.2，2_三甲基-丙基)-酰胺； .2-[l-(3-異丙基-苯基)-1Η-咪唑-4-基]-5H-吡咯并[2，3_b]吡嗪_7_甲酸((S)_l，.2，2_三甲基-丙基)-酰胺； . 2-[1-(3-叔丁基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5H-吡咯并[2，3_b]吡嗪_7_甲酸((S)_l，.2，2_三甲基-丙基)-酰胺； 2-(l，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2, 3-b]吡嗪-7-甲酸(⑶-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺； 2-(5-乙基氨基甲酰基-噻吩-2-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)_l，2，2-三甲基-丙基)-酰胺； 2-(5-異丙基氨基甲?；?噻吩-2-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)_l，.2，2_三甲基-丙基)-酰胺； 2-(5-叔丁基氨基甲酰基-噻吩-2-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，.2，2_三甲基-丙基)-酰胺； 2-[5-(1-甲基-2-吡唑-1-基-乙基氨基甲?；?-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]批嗪-7-甲酸((S)-l，2，2-三甲基-丙基)-酰胺； 2-{5-[2-(4-氟-苯基)-1-甲基-乙基氨基甲酰基]-噻吩-2-基}-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺； 2-(5-二乙基氨基甲?；?噻吩-2-基)-5H-吡咯并[2，3-b]批嗪_7_甲酸((S)-1,.2，2_三甲基-丙基)-酰胺； 2-[5-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-l，2，2-三甲基-丙基)-酰胺； 2-[5-((R)-l-環(huán)丙基-乙基氨基甲?；?-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺； 2-[1-(3-乙烯基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5H-吡咯并[2，3_b]吡嗪_7_甲酸((S)_l，.2，2_三甲基-丙基)-酰胺； 2- {5-[(吡啶-3-基甲基)-氨基甲?；鵠-噻吩-2-基} -5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺； 2-{5-[(吡啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-噻吩-2-基}-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺； 2- {5-[(吡啶-2-基甲基)-氨基甲?；鵠-噻吩-2-基} -5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺； 2-[5-(4_氰基-哌啶-1-羰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-l，2，2-三甲基-丙基)-酰胺； 2-[5-(環(huán)戊基甲基-氨基甲?；?-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-l，2，2-三甲基-丙基)-酰胺； 2-[5-((R)-2-羥基-1-甲基-乙基氨基甲?；?_噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2, 3-b]吡嗪-7-甲酸((S) -1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺； 2-[5-((R)-1-甲基-2-苯基-乙基氨基甲?；?-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2, 3-b]批嗪-7-甲酸((S)-l，2，2-三甲基-丙基)-酰胺； 2-[5-(1-吡啶-3-基-乙基氨基甲?；?-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺； 2-[5-(氰基甲基-氨基甲?；?-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-l，2，2-三甲基-丙基)-酰胺；2-[5-(2-氨磺?；?乙基氨基甲?；?-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-l，2，2-三甲基-丙基)-酰胺； 2- [5- (2-咪唑-1-基-1-甲基-乙基氨基甲?；?-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]批嗪-7-甲酸((S)-l，2，2-三甲基-丙基)-酰胺； 2- [5- (4-羥基-4-甲基-哌啶-1-羰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-l，2，2-三甲基-丙基)-酰胺； 2-[5- (1-甲基-2-吡啶-2-基-乙基氨基甲?；?-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]批嗪-7-甲酸((S)-l，2，2-三甲基-丙基)-酰胺； 2-[5-(7-氮雜-雙環(huán)[2. 2.1]庚烷-7-羰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3_b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺； 2-[5-(3-氰基-氮雜環(huán)丁烷-1-羰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲 酸((S)-l，2，2-三甲基-丙基)-酰胺； 2-[5-(3-氨基甲酸基-氮雜環(huán)丁燒-1-擬基)-噻吩-2-基]-5H-批咯并[2,3_b]批嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺； 2-[5-(氮雜環(huán)丁烷-1-羰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-l，2，2-三甲基-丙基)-酰胺； 2-[5-(2，6-二甲基-哌啶-1-羰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3_b]吡嗪-7-甲酸((S)-l，2，2-三甲基-丙基)-酰胺； 1-{5-[7-(⑶-1，2，2-三甲基-丙基氨基甲酰基)-5H-吡咯并[2，3_b]吡嗪-2-基]-噻吩-2-羰基}-哌啶-4-甲酸； 2-[5- (4-乙?；被?哌啶-1-羰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-l，2，2-三甲基-丙基)-酰胺； 2-[5-(4-甲基-芐基氨基甲?；?_噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-l，2，2-三甲基-丙基)-酰胺； 2-[5-(4-氟-芐基氨基甲?；?-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-l，2，2-三甲基-丙基)-酰胺； 2-[5-(2，3-二氯-芐基氨基甲?；?-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3_b]吡嗪-7-甲酸((S)-l，2，2-三甲基-丙基)-酰胺； 2-[5-(2-甲基-芐基氨基甲?；?-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-l，2，2-三甲基-丙基)-酰胺； 2-[5-(2，6-二氟-芐基氨基甲酰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2, 3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-l，2，2-三甲基-丙基)-酰胺； 2-[5-(2-氯-6-氟-芐基氨基甲?；?-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3_b]吡嗪-7-甲酸((S)-l，2，2-三甲基-丙基)-酰胺； 2-[5-(2-甲基-環(huán)己基氨基甲酰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-l，2，2-三甲基-丙基)-酰胺； 2_[5_ ((IS, 2R) _2_苯基-環(huán)丙基氛基甲酸基)-喔吩_2_基]-5H-卩比略并[2,3_b]批嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺；2-{5- [ (4-甲基-噻吩-2-基甲基)-氨基甲?；鵠-噻吩-2-基} -5H-吡咯并[2，3-b]批嗪-7-甲酸((S)-l，2，2-三甲基-丙基)-酰胺； 2-{5-[ (5-甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基甲?；鵠-噻吩-2-基} -5H-吡咯并[2，3-b]批嗪-7-甲酸((S)-l，2，2-三甲基-丙基)-酰胺； 2-[5-(金剛烷-1-基氨基甲?；?-噻吩-2-基]-5!1-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-l，2，2-三甲基-丙基)-酰胺； 2-{5-[l-(4-氟-苯基)-乙基氨基甲酰基]-噻吩-2-基}-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺； 2-[5-(甲氧基-甲基-氨基甲?；?_噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-l，2，2-三甲基-丙基)-酰胺； 2-(5-甲氧基氨基甲?；?噻吩-2-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)_l， 2，2_三甲基-丙基)-酰胺； 2- (5-丙-2-炔基氨基甲?；?噻吩-2-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-l，2，2-三甲基-丙基)-酰胺； 2- {5- [ (R) -2- (3H-咪唑-4-基)-1-甲基-乙基氨基甲酰基]-噻吩_2_基} -5H-吡咯并[2, 3-b]吡嗪-7-甲酸(⑶-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺； 2-[5-(5，6，7，8-四氫-萘-2-基氨基甲?；?-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3_b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺；2-(5-苯基氨基甲?；?噻吩-2-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)_l，2，2-三甲基-丙基)-酰胺； 2-[5-((R)-l-對-甲苯基-乙基氨基甲酰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2, 3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺； 2-[5-(2-甲氧基-芐基氨基甲?；?_噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-l，2，2-三甲基-丙基)-酰胺； 2-[5-(2，5_ 二甲氧基-芐基氨基甲酰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2, 3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺； 2-{5-[(4_氟-芐基)-甲基-氨基甲酰基]-噻吩-2-基}-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺； 2-[5-(3-甲氧基-芐基氨基甲酰基)_噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-l，2，2-三甲基-丙基)-酰胺； 2-[5-(3-三氟甲基-芐基氨基甲?；?-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-l，2，2-三甲基-丙基)-酰胺； 2-[5-(2-氯-4-碘-苯基氨基甲?；?-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3_b]吡嗪-7-甲酸((S)-l，2，2-三甲基-丙基)-酰胺； 2-[5-((R)-1，2，2-三甲基-丙基氨基甲?；?-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2, 3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺； 2- [5- (2，2- 二甲基-丙基氨基甲?；?-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-l，2，2-三甲基-丙基)-酰胺；2-[5-((R) -2-甲磺?；?1-甲基-乙基氨基甲?；?_噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺；·2-[5-(1,1- 二氧代-六氫-1 λ 6-噻喃-4-基氨基甲酰基)-噻吩-2-基]-5Η-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺； 2-[5-(1，1- 二氧代-1 λ 6-硫嗎啉-4-羰基)_噻吩-2-基]-5Η-吡咯并[2，3_b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺； 2-[5-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基甲?；?_噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺； 2-(5-氨基甲?；?噻吩-2-基)-5H-吡咯并[2，3-b]批嗪_7_甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺； 2-[5- (3,3, 3-二氟-丙基氨基甲酸基)-噻吩-2-基]-5H-卩比咯并[2, 3-b]卩比嗪-7-甲酸((S)-l，2，2-三甲基-丙基)-酰胺； 2-[5-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3. 3]庚烷-6-羰基)-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3_b]批嗪-7-甲酸((S)-l，2，2-三甲基-丙基)-酰胺； 2_ [5_ (3, 3_雙-輕基甲基-氣雜環(huán)丁燒-1-擬基)-喔吩-2-基]-5H-卩比略并[2, 3-b]批嗪-7-甲酸((S)-l，2，2-三甲基-丙基)-酰胺； 2-[4-甲基-5-(四氫-吡喃-4-基氨基甲?；?-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3_b]批嗪-7-甲酸((S)-l，2，2-三甲基-丙基)-酰胺； 2-[5-(1，1- 二氧代-1 λ 6-硫嗎啉-4-羰基)-4-甲基-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺； 2-[4-甲基-5-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3. 3]庚烷-6-羰基)_噻吩_2_基]-5H-吡咯并[2, 3-b]吡嗪-7-甲酸(⑶-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺； 2-[5-(3，3-雙-羥基甲基-氮雜環(huán)丁烷-1-羰基)-4-甲基-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2, 3-b]吡嗪-7-甲酸(⑶-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺； 2- [5-(四氫-吡喃-4-基氨基甲?；?-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-2-氰基-1，2，2-三甲基-乙基)-酰胺； 2-[5-(哌啶-1-羰基)-噻吩-2-基]-5!1-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-2-氰基-1，2，2-三甲基-乙基)-酰胺； 2- [5-(四氫-吡喃-4-基氨基甲?；?-噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-l，2，2-三甲基-丙基)-酰胺； 2-(5-芐基氨基甲?；?噻吩-2-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)_l，2，2-三甲基-丙基)-酰胺； 2-[5-(3-氰基-芐基氨基甲酰基)_噻吩-2-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-l，2，2-三甲基-丙基)-酰胺； 2-(3-氰基-苯氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸異丙基酰胺； 2-(3-甲氧基-苯氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸異丙基酰胺； 2-(3-三氟甲氧基-苯氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸異丙基酰胺； 2-(3-叔丁基-苯氧基)-5!1-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸異丙基酰胺； 2-間-甲苯氧基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸異丙基酰胺； 2-(3-乙基-苯氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸異丙基酰胺； 2-(3-異丙基-苯氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸異丙基酰胺；2-(3-三氟甲基-苯氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸異丙基酰胺； 2-(2-三氟甲基-苯氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸異丙基酰胺； 2-(2-芐基-苯氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸異丙基酰胺；· 2-(2-乙基-苯氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸異丙基酰胺； 2-(5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基)-5H-吡咯并[2，3_b]吡嗪_7_甲酸異丙基酰胺； 2-(5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基)-5H-吡咯并[2，3_b]吡嗪_7_甲酸異丙基酰胺； 2-(萘-1-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸異丙基酰胺； 2_(萘-2-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸異丙基酰胺； 2-(3-氯-苯氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸異丙基酰胺； 2-(3-氯-苯氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸乙基酰胺； 2-(3-氰基-苯氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸乙基酰胺； 2-(3-三氟甲氧基-苯氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸乙基酰胺； 2-(3-叔丁基-苯氧基)-5!1-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸乙基酰胺； 2-間-甲苯氧基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸乙基酰胺； 2-(3-乙基-苯氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸乙基酰胺； 2-(3-異丙基-苯氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸乙基酰胺； 2-(3-三氟甲基-苯氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸乙基酰胺； 2-鄰-甲苯氧基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸異丙基酰胺； 2-(2-三氟甲氧基-苯氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸異丙基酰胺； 2-(2，2-二甲基-2，3-二氫-苯并呋喃-7-基氧基)-5H-吡咯并[2, 3-b]吡嗪-7-甲酸異丙基酰胺； 2-(2-氯-苯氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸異丙基酰胺； 2-(2-甲氧基-苯氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸異丙基酰胺； 2-鄰-甲苯氧基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸乙基酰胺； 2-(3，5-二甲氧基-苯氧基)-5!1-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸異丙基酰胺； 2-(5，6，7，8-四氫-萘-1-基氧基)-5H-吡咯并[2, 3-b]吡嗪_7_甲酸乙基酰胺； 2-(5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基)-5H-吡咯并[2，3_b]吡嗪_7_甲酸乙基酰胺； 2-(萘-1-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸乙基酰胺； 2_(萘-2-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸乙基酰胺； 2-(3，5-二甲氧基-苯氧基)-5!1-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸乙基酰胺； 2-(3-甲氧基-苯氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸乙基酰胺； 2-(2-氯-苯氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸乙基酰胺； 2-(4-氰基-苯氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸異丙基酰胺； 2-(4-氰基-苯氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸乙基酰胺； 2-((R)-3-甲磺?；被?茚滿-5-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸異丙基酰胺； 2-((R)-3-乙?；被?茚滿-5-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸異丙基酰胺； 2-((R)-3-甲磺?；被?茚滿-5-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸乙基酰胺；.2-((R)-3-乙?；被?茚滿-5-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸乙基酰胺； .2-(1Η-吲哚-6-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸異丙基酰胺； .2-(1Η-吲哚-6-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸乙基酰胺； .2-(1Η-吲哚-4-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸異丙基酰胺； .2-(1Η-吲哚-4-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸乙基酰胺； .2-(1-甲基-1H-吲哚-6-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸異丙基酰胺； .2-(1Η-吲哚-5-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸異丙基酰胺； .2-(6-甲基-吡啶-2-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸異丙基酰胺； .2-(4，6- 二甲基-吡啶-2-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸異丙基酰胺； .2-(2-甲基-吡啶-3-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸異丙基酰胺； .2-((R)-3-氨基-茚滿-5-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸異丙基酰胺.2-((R)-3-丙?；被?茚滿-5-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸異丙基酰胺； .2- {(R) -3-[(四氫-吡喃-4-羰基)-氨基]-茚滿-5-基氧基} -5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸異丙基酰胺； .2-[ (R)-3-(環(huán)丙燒擬基-氨基)-卻滿-5-基氧基]-5H-卩比咯并[2,3_b]卩比嗪-7-甲酸異丙基酰胺； .2-[ (R)-3-(2, 2-二甲基-丙酸基氨基)-卻滿-5-基氧基]-5H-卩比咯并[2,3_b]批嗪-7-甲酸異丙基酰胺； .2-((R)-3-苯甲酰基氨基-茚滿-5-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸異丙基酰胺； .2-((R)-3-乙?；被?茚滿-5-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)_l，.2，2_三甲基-丙基)-酰胺； .2-((S)-3-乙酰基氨基-茚滿-5-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸異丙基酰胺； .2-((S)-3-氨基-茚滿-5-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸異丙基酰胺； .2_(茚滿-5-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸異丙基酰胺； .2-((R)-1-乙?；被?茚滿-5-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)_l，.2，2_三甲基-丙基)-酰胺； .2-[(R)-3-(3-甲基-脲基)-茚滿-5-基氧基]-5H-吡咯并[2，3_b]吡嗪_7_甲酸異丙基酰胺； .2-(3-羥基-茚滿-5-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸異丙基酰胺； .2-((R)-3-乙?；被?茚滿-5-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R) _1_環(huán)丙基-乙基)-酰胺； .2-((R)-3-乙?；被?茚滿-5-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-1-環(huán)丙基-乙基)_酰胺; .2-((R)-3-乙?；被?茚滿-5-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(⑶-仲-丁基)-酰胺； 2-(3-氧代-茚滿-5-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸異丙基酰胺；2-((R)-3-乙?；被?茚滿-5-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(氰基-甲基-甲基)-酰胺； 2- ((R) -3-脲基-茚滿-5-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸異丙基酰胺；2-(2-乙?；被?茚滿-5-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸異丙基酰胺；2-((R)-3-甲酰基氨基-茚滿-5-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸異丙基酰胺； 2-(1Η-茚-5-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸異丙基酰胺；· 2- ((R) -3-羥基-茚滿-5-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸異丙基酰胺；·2-((S)-3-羥基-茚滿-5-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸異丙基酰胺；2-((R)-1-氨基-茚滿-5-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪_7_甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺； 2- ((R) -8-乙酸基氨基-5,6,7,8-四氫-萘_2_基氧基)-5H-卩比咯并[2, 3-b]批嗪-7-甲酸((S)-1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺； 2-((R)-8-氨基-5，6，7，8-四氫-萘_2_基氧基)-5H-吡咯并[2，3_b]吡嗪-7-甲酸((S)-l，2，2-三甲基-丙基)-酰胺； 2- ((R) -8-乙酸基氨基-5,6,7,8-四氫-萘_2_基氧基)-5H-卩比咯并[2, 3-b]批嗪-7-甲酸((R)-1-環(huán)丙基-乙基)-酰胺； 2-((R)-8-甲?；被?5，6，7，8-四氫-萘_2_基氧基)-5H-吡咯并[2，3_b]吡嗪-7-甲酸((R)-1-環(huán)丙基-乙基)-酰胺； 2-((R)-8-氨基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基氧基)-5H-吡咯并[2，3_b]吡嗪-7-甲酸((R) _1_環(huán)丙基-乙基)-酰胺； 2-((R)-3-乙酰基氨基-茚滿-5-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸二環(huán)丙基甲基-酰胺； 2-((R)-1-乙?；被?茚滿-5-基氧基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((R) _1_環(huán)丙基-乙基)-酰胺；和 2-((R) -8-乙酸基氨基-5,6,7,8-四氫-萘_2_基氧基)-5H-卩比咯并[2, 3-b]批嗪-7-甲酸((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)_酰胺。
16.炎性或自身免疫病癥的治療方法，包括對有此需要的患者施用治療有效量的權(quán)利要求1-15的任一項(xiàng)的化合物。
17.權(quán)利要求16的方法，還包括施用另外的治療劑，其選自化療劑或抗增殖劑、抗炎藥、免疫調(diào)節(jié)劑或免疫抑制劑、神經(jīng)營養(yǎng)因子、用于治療心血管疾病的活性劑、用于治療糖尿病的活性劑或用于治療免疫缺陷障礙的活性劑。
18.類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療方法，包括對有此需要的患者施用治療有效量的權(quán)利要求1-15的任一項(xiàng)的化合物。
19.哮喘的治療方法，包括對有此需要的患者施用治療有效量的權(quán)利要求1-15的任一項(xiàng)的化合物。
20.免疫障礙的治療方法，所述免疫障礙包括狼瘡、多發(fā)性硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、I型糖尿病、因器官移植導(dǎo)致的并發(fā)癥、異物移植、糖尿病、癌癥、哮喘、特應(yīng)性皮炎、自身免疫性甲狀腺病、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、阿爾茨海默病和白血病，該方法包括對有此需要的患者施用治療有效量的權(quán)利要求1-15的任一項(xiàng)的化合物。
21.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-15的任一項(xiàng)的化合物與至少一種藥學(xué)可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
22.權(quán)利要求21的藥物組合物，還包含給予另外的治療劑，其選自化療劑或抗增殖劑、抗炎藥、免疫調(diào)節(jié)劑或免疫抑制劑、神經(jīng)營養(yǎng)因子、用于治療心血管疾病的活性劑、用于治療糖尿病的活性劑和用于治療免疫缺陷障礙的活性劑。
23.權(quán)利要求1-15的任一項(xiàng)的化合物，其用于治療炎性或自身免疫病癥。
24.權(quán)利要求1-15的任一項(xiàng)的化合物，其用于治療權(quán)利要求17、20或22中提及的任意一種病癥。
25.權(quán)利要求1-15的任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療炎性障礙或自身免疫障礙的藥物中的用途。
26.如上文所述的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的新型吡咯并吡嗪衍生物的用途。其中變量Q和R、R2和R3如本文所定義，所述衍生物抑制JAK和SYK并且用于治療自身免疫病和炎性疾病。
文檔編號A61P37/00GK103003281SQ201180035015
公開日2013年3月27日 申請日期2011年5月17日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月20日
發(fā)明者R·T·亨德里克斯, J·C·赫爾曼, S·賈梅-菲圭羅阿, R·K·孔德魯, Y·婁, S·M·蘭什, T·D·歐文斯, M·索思, C·W·伊 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司