專利名稱：7,9-氮基-4-氧代-4h-吡啶并[l,2-a]嘧啶-2-羧酸芐基酰胺抗病毒劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包括在7和9位的含氮取代基的新型雙環(huán)卩密唳酮(pyrimidinone)化合物，用于治療病毒感染，特別是HIV感染。
背景技術(shù)：
稱作“人類免疫缺陷病毒”或“HIV”的反轉(zhuǎn)錄病毒是逐步破壞免疫系統(tǒng)的復(fù)合疾病的病原劑(etiological agent)。該疾病稱作獲得性免疫缺陷綜合癥或AIDS。如在2005年12月，估計(jì)全世界四千萬人患有HIV，并且每年發(fā)生超過三百萬例死亡。反轉(zhuǎn)錄病毒復(fù)制的特征包括病毒基因組反轉(zhuǎn)錄入前病毒DNA并且其整合到宿主細(xì)胞基因組中。這些步驟是HIV復(fù)制所必須的并且分別由病毒編碼的酶、反轉(zhuǎn)錄酶和整合酶介導(dǎo)。HIV感染遵循病毒顆粒結(jié)合至細(xì)胞表面受體和共受體的途徑，導(dǎo)致病毒顆粒與細(xì)胞的融合。所述病毒的內(nèi)容物被釋放到細(xì)胞質(zhì)中，在該細(xì)胞質(zhì)中發(fā)生HIV基因組的反轉(zhuǎn)錄。通過一系列步驟，產(chǎn)生了雙鏈的前病毒DNA拷貝。前病毒DNA在復(fù)合體中被轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核，所述復(fù)合體稱作包含整合酶和其它病毒和可能的細(xì)胞蛋白的重整合復(fù)合體(整合前復(fù)合體,pre-1ntegration complex) (PIC)0 一旦在細(xì)胞核內(nèi)，前病毒DNA經(jīng)由整合酶的作用被整合入宿主細(xì)胞基因組中。一旦被整合，可以發(fā)生病毒基因組的轉(zhuǎn)錄和翻譯，導(dǎo)致病毒蛋白和新的病毒RNA基因組的產(chǎn)生。這些蛋白和基因組裝配在細(xì)胞表面，并且依賴于細(xì)胞類型，在可能的其它細(xì)胞內(nèi)膜區(qū)室處裝配。裝配的顆粒隨后從細(xì)胞芽出，并且在該過程期間或在該過程之后不久，通過病毒蛋白酶的作用成熟為感染性HIV顆粒。

前病毒基因組整合入宿主細(xì)胞基因組需要整合酶的作用，所述整合酶在至少三個(gè)步驟，可能四個(gè)步驟中實(shí)施該過程。第一個(gè)步驟涉及病毒基因組裝配入穩(wěn)定的核蛋白復(fù)合體，第二，對來自基因組的3’端的兩個(gè)核苷酸進(jìn)行加工以產(chǎn)生具有游離3’0H殘基的交錯(cuò)的末端，以及第三，將這些末端轉(zhuǎn)移到宿主細(xì)胞基因組中。最后的步驟涉及間隙填充和宿主基因組中插入位點(diǎn)的修復(fù)。對于整合酶是否進(jìn)行該最后的步驟或者是否它通過細(xì)胞修復(fù)酶實(shí)施仍存在一些猜想。目前，HIV感染可以用市售的許多抑制劑處理(治療)，所述抑制劑靶向反轉(zhuǎn)錄酶、蛋白酶或進(jìn)入細(xì)胞。用這些藥物或這些藥物的組合處理HIV感染已知可有效處理(治療)AIDS和類似的疾病。使用目前的抑制劑的缺點(diǎn)包括耐藥性和許多副作用的迅速出現(xiàn)和增加的發(fā)生率，因此需要靶向蛋白如整合酶的新類型的抑制劑。我們前面在W02008/077188(題為“BicyclicPyrimidinones and Uses Thereof，，)中描述了用于處理病毒感染，尤其是HIV感染的化合物。現(xiàn)在我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)先前沒有被舉例說明的一類帶有兩個(gè)含氮取代基的雙環(huán)嘧啶酮。這類化合物顯示出活性方面超出先前描述的化合物的顯著和驚人的優(yōu)勢。

發(fā)明內(nèi)容
在第一方面，本發(fā)明提供了一種式I的化合物或其藥用衍生物、鹽或前藥:
權(quán)利要求
1.一種式I的化合物或其藥用衍生物、鹽或前藥，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，R3和R4與連接的氮一起形成4-7元雜環(huán)，所述雜環(huán)包含選自N、0或S的O到2個(gè)另外的雜原子，其中S可以處于S、S(0)或S(O)2氧化態(tài)，并且其中所述雜環(huán)在碳或氮原子處可選地被一個(gè)或多個(gè)選自(V4烷基的取代基取代。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，R3和R4與連接的氮一起形成4-7元雜環(huán)，所述雜環(huán)包含至少一個(gè)與所連接的氮相鄰的處于S(O)2氧化態(tài)的另外的硫雜原子，并且其中所述環(huán)包含一個(gè)另外的氮原子，其中所述另外的氮原子可選地被CV4烷基取代。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中，所述另外的氮被甲基取代。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，NR3R4選自由以下組成的組:
6.一種式I的化合物或其藥用衍生物、鹽或前藥:
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，R1和R2與連接的氮一起形成4-7元雜環(huán)，所述雜環(huán)包含選自N或O的O到2個(gè)另外的雜原子，其中所述雜環(huán)在碳或氮原子處可選地被一個(gè)或多個(gè)C1-4烷基取代基取代。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，R1和R2與連接的氮一起形成嗎啉。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，R1和R2與連接的氮一起形成哌嗪。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，R1和R2與連接的氮一起形成N-甲基哌嗪。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，NR1R2選自由以下組成的組:
12.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，R5為各自獨(dú)立地選自鹵素的1-2個(gè)取代基。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，R5為各自獨(dú)立地選自Cl或F的1-2個(gè)取代基。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，R5為在所述苯環(huán)的4-位的氟取代基。
15.根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，R5為在所述苯環(huán)的3位和4位的兩個(gè)氯取代基。
16.一種化合物，選自由以下組成的組:
17.一種治療或預(yù)防受治療者中病毒感染的方法，包括給予所述受治療者有效量的權(quán)利要求I至16中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥用衍生物、鹽或前藥。
18.根據(jù)權(quán)利要求1至16中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥用衍生物、鹽或前藥在制備用于在受治療者中治療或預(yù)防病毒感染的藥物中的應(yīng)用。
19.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法或根據(jù)權(quán)利要求18所述的應(yīng)用，其中，所述病毒感染為HIV或SIV感染。
20.一種藥物組合物，包括根據(jù)權(quán)利要求1至16中任一項(xiàng)所述的化合物以及藥用載體、稀釋劑或賦形劑。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種式I的化合物或其藥用衍生物、鹽或前藥。另外，提供了一種治療或預(yù)防受治療者中病毒感染的方法，包括給予所述受治療者有效量的式I的化合物或其藥用衍生物、鹽或前藥。還提供了包括式I的化合物的藥物組合物或藥物，
文檔編號(hào)A61K31/519GK103080113SQ201180035075
公開日2013年5月1日 申請日期2011年7月15日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月16日
發(fā)明者大衛(wèi)·伊恩·羅茲, 約翰·約瑟夫·戴德曼, 黎江成, 尼古拉斯·安德魯·范德格拉夫, 呂龍, 李新明, 馮驍, 于長江 申請人:愛維艾珂瑟有限公司, 中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所