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難溶藥專(zhuān)用水溶(親水)性賦形劑的制作方法

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專(zhuān)利名稱(chēng):難溶藥專(zhuān)用水溶(親水)性賦形劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及一種用于不溶、難溶或微溶于水的藥物專(zhuān)用賦形劑,屬藥劑用配制品。
現(xiàn)有醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中一些在水中不溶、難溶或微溶的藥劑,因受其賦形劑的限制,在臨床上應(yīng)用難以達(dá)到理想的治療效果,以強(qiáng)效免疫抑制劑環(huán)孢霉素A(CsA)為例,雖然對(duì)預(yù)防和治療器官移植的排斥反應(yīng)及其他自身免疫性疾病有較好的療效,但現(xiàn)有的環(huán)孢霉素A(CsA)口服液(如山地明、賽斯平等)以植物油和表面活性劑為賦形劑配成制劑,在服用時(shí)遇水渾濁,析出油層,使其難以被人體吸收,其生物利用度平均約30%左右,由于藥物的生物利用度低影響了療效。
本發(fā)明的目的是提供一種能有效提高難溶藥劑生物利用度的新型賦形劑。
本發(fā)明為難溶藥專(zhuān)用水溶(親水)性賦形劑,主要包括非離子增溶劑和醇類(lèi)混合物。所述的賦形劑與難溶性主藥配制成制劑,能使主藥均勻分散在賦形劑中,并在用水送服時(shí)能在水中溶解,通過(guò)非離子增溶劑的膠團(tuán)增溶作用使整個(gè)制劑成外觀上似水溶性的溶液,病人服用后可加快吸收速度,提高藥物的吸收率。
本發(fā)明所述的非離子增溶劑包括聚氧乙烯單硬脂酸酯類(lèi),蔗糖的高級(jí)脂肪酸酯類(lèi),聚山梨醇酯類(lèi),聚乙二醇酯類(lèi),聚乙二醇醚類(lèi),聚氧乙烯蓖麻油類(lèi)等的一種或一種以上任一比例的混合物;所述的醇類(lèi)混合物包括乙醇,乙二醇,丙二醇,甘露醇,山梨醇,三甘醇,各種分子量的聚乙二醇等的一種或一種以上任一比例的混合物。其在賦形劑中的加入量,按重量比計(jì),非離子增溶劑為0.01~99.99%,醇類(lèi)混合物為0.1~99.9%。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比,解決了難溶性藥劑遇水分層,生物利用度較低,病人服用后吸收率較低,影響療效的難題。本發(fā)明所述賦形劑的主要成份非離子增溶劑和醇類(lèi)混合物大部分為常用溶劑,原料易得,且化學(xué)穩(wěn)定,與難溶主藥不起化學(xué)反應(yīng),混配成制劑,能使主藥均勻分散在溶劑中,并在搖動(dòng)服用后在水中成為外觀上似水溶性的溶液,擴(kuò)大了藥物與消化道的吸收面,加快病人的吸收速度,增加吸收量,使經(jīng)一段時(shí)間后的殘余血藥濃度也提高。本發(fā)明適用于與環(huán)孢霉素A,地高辛、尼群地平、制霉菌素、卡馬西平、地塞米松、匹莫林等不溶、難溶或微溶于水的藥物混配成水溶(親水)性藥劑,能明顯提高主藥的溶解性和生物利用度。同時(shí),賦形劑與難溶性主藥混配可按常規(guī)配制工藝操作,并可根據(jù)需要配制成溶液劑、針劑、顆粒劑、膠囊劑、片劑、沖劑等各種劑型。
以下結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步描述本發(fā)明所述的非離子增溶劑在配制時(shí),按照難溶性主藥和賦形劑的不同加入量和臨床應(yīng)用要求,可選擇以下各類(lèi)品種的一種或一種以上的混合物進(jìn)行混合配制,同時(shí)考慮價(jià)廉、易得、無(wú)毒或低毒等因素(1)聚氧乙烯單硬脂肪酯類(lèi)賣(mài)澤(Myrj)25,40,49,50,51,52,53等;(2)聚山梨醇酯類(lèi)聚氧乙烯去水山梨醇單月桂酸酯,聚氧乙烯去水山梨醇單棕櫚酸酯,聚氧乙烯去水山梨醇單油酸酯,聚山梨醇酯(Polysorbate)60、65、85等;(3)聚乙二醇酯類(lèi)聚氧乙烯醇8硬脂酸酯(Polvoxy 8 sfearate),聚氧乙烯醇40硬脂酸酯(Polyoxyl 40 stearate)等;(4)聚乙二醇醚類(lèi)西土馬哥(cetomacrogol1000),聚乙二醇1000一元鯨蠟醚,脂肪醇聚氧乙烯醚硫酸酯鈉(AES),辛基酚聚氧乙烯醚(octoxynol)等;(5)tyloxapol(由辛基酚、環(huán)氧丙烷和甲醛反應(yīng)的聚合物);(6)聚氧乙烯蓖麻油類(lèi)cremophor EL cremonhlor RH40和RH60等;(7)HLB(親水親油平衡)值在15~18間的表面活性劑聚氧乙烯羊毛脂衍生物(TW-30),聚氧乙烯月桂醇醚(BL-25),聚氧乙烯十六醇醚(BC30TX),聚丙烯-聚氧乙烯共聚物(PLuronic F-68),平平加0~20,顓頓×100,聚氧乙烯聚丙烯嵌段聚合物,聚乙二醇壬基醚等。
在配制時(shí),考慮到上述非離子增溶劑對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響,還可在賦形劑中加入適量的葡萄糖,甘露醇等藥用抗氧劑或穩(wěn)定劑。
實(shí)施例以環(huán)孢霉素A(CsA)口服液為例,其各品種的加入量(重量比)為處方1乙醇0.5~50%、聚乙二醇4000加0.5~50%,丙二醇0.5~50%、山梨醇0.5~50%,聚氧乙烯去水山梨醇單油酸酯0.01~10%,水加到足量。
處方2聚乙二醇6000加0.1~99.9%,聚氧乙烯去水山梨醇單月桂酸酯0.1~30%。
賦形劑與主藥配制的操作,可用主藥先與醇混勻或主藥先與增溶劑混勻的方法加入,也可用主藥與賦形劑混合物混合后加熱的方法溶解。
經(jīng)初試,以上所述組成的賦形劑與0.1~10%(重量比)的CsA配制而成的新制劑,在相同劑量下與“賽斯平”口服液,經(jīng)家兔試驗(yàn)后血藥濃度比較如下(1)新制劑口服與注射給藥的比較 (2)口服新制劑與賽斯平口服液的比較 可見(jiàn)用本發(fā)明所述賦形劑所配制的CsA制劑無(wú)論吸收峰濃度和剩余血濃度均有成倍提高,特別是峰值的大幅度提高對(duì)CsA呈單峰或雙峰型免疫抑制活性的70%以上患者將會(huì)起到良好的療效。
權(quán)利要求
1.一種難溶藥專(zhuān)用水溶(親水)性賦形劑,其特征在于包括非離子增溶劑和醇類(lèi)混合物。
2.按權(quán)利要求1所述的難溶藥專(zhuān)用水溶(親水)性賦形劑,其特征在于還同時(shí)包括藥用抗氧劑。
3.按權(quán)利要求1所述的難溶藥專(zhuān)用水溶(親水)性賦形劑,其特征在于所述的非離子增溶劑包括聚氧乙烯單硬脂酸酯類(lèi),蔗糖的高級(jí)脂肪酸酯類(lèi),聚山梨醇酯類(lèi),聚乙二醇酯類(lèi),聚乙二醇醚類(lèi),聚氧乙烯蓖麻油類(lèi)等的一種或一種以上任一比例的混合物。
4.按權(quán)利要求1所述的難溶藥專(zhuān)用水溶(親水)性賦形劑,其特征在于所述的醇類(lèi)混合物,包括乙醇,乙二醇,丙二醇、甘露醇、山梨醇、三甘醇,各種分子量的聚乙二醇等的一種或一種以上任一比例的混合醇。
5.按權(quán)利要求1或,3,4所述的難溶藥專(zhuān)用水溶(親水)性賦形劑,其特征在于所述的非離子增溶劑的加入量為重量比的0.01~99.99%,醇類(lèi)混合物的加入量為重量比的0.1~99.9%。
全文摘要
一種難溶藥專(zhuān)用水溶(親水)性賦形劑,主要由非離子增溶劑和醇類(lèi)混合物組成,與難溶性主藥混配成制劑,能使主藥均勻溶解成外觀上似水溶性的溶液,加快了病人的吸收速度,增加吸收量,有較好的臨床治療效果,本發(fā)明適用于與環(huán)孢霉素A等不溶、難溶和微溶于水的藥物混配制劑,能明顯提高主藥的溶解性和生物利用度。
文檔編號(hào)A61K47/34GK1144695SQ96107550
公開(kāi)日1997年3月12日 申請(qǐng)日期1996年5月29日 優(yōu)先權(quán)日1996年5月29日
發(fā)明者周德和 申請(qǐng)人:周德和
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