專利名稱：用于藥物或顯像劑的脂質(zhì)雙層載體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及熱敏的載體。這意味著所述載體的物理或化學狀態(tài)取決于其溫度?？梢允褂萌我獾囊韵聼崦糨d體，所述載體可以包裝感興趣的分子且在體溫(即37°C)下是完整的，但在實驗對象可以忍耐的任何其它的非體溫的溫度下都會被破壞。本發(fā)明的載體包括但不受限于熱敏的微顆粒和納米顆粒、熱敏脂質(zhì)體、熱敏納米囊泡和熱敏納米球。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)該了解，載體的熱敏性質(zhì)應(yīng)在活體內(nèi)(優(yōu)選地為人類實驗對象的體內(nèi))配藥的環(huán)境中被了解。即，在載體內(nèi)發(fā)生從而(例如通過開啟熱敏脂質(zhì)體的脂質(zhì)雙層)將其內(nèi)容釋放的結(jié)構(gòu)變化所在的溫度通常在實驗對象可以忍受的水平內(nèi)，即正常地低于50° C以及優(yōu)選地高于體溫1-5度。在本發(fā)明中所使用的熱敏載體理想地在大約37°C (即人的體溫)保持其結(jié)構(gòu)，但是在更高溫度(優(yōu)選地只被提高至稍微高于人的體溫以及優(yōu)選地還高于發(fā)熱的(pyrexic)體溫)其將會被破壞。通常大約42°C (溫和高熱)對熱誘導的(局部)藥物輸送是非常有用的溫度。熱量可以以任何生理上可接受的方式被施加，優(yōu)選地通過使用能夠誘導高度局部化高熱的聚焦能量源。能量可以通過例如微波、超聲波、磁感應(yīng)、紅外線或光能量等被提供。熱敏納米囊泡通常具有的直徑高達lOOnm。在本發(fā)明的上下文中，囊泡大于lOOnm，通常高達5000nm被視為微囊泡。單詞“囊泡”描述了任何類型的微囊泡或納米囊泡。囊泡(諸如脂質(zhì)體的囊泡)通常包括可以容納任何感興趣物質(zhì)的腔體。在本發(fā)明中，這是優(yōu)選的，如以上概述的。熱敏脂質(zhì)體包括但不限于任何脂質(zhì)體，其包括那些具有延長的半衰期的脂質(zhì)體(例如加入聚乙二醇的脂質(zhì)體)。·熱敏脂質(zhì)體在本領(lǐng)域是公知的。根據(jù)本發(fā)明的脂質(zhì)體可以由本領(lǐng)域公知的多種技術(shù)中的任何一個制備。參見例如美國專利No. 4，235，871 ;已經(jīng)公布的PCT申請WO 96/14057 ；新 RRC, ((Liposomes A practical Approach)), IRL 出版社，牛津(1990),P33-104 ；Lasic, D. D. , ((Liposomes from physics to applications)), Elsevier 科學出版社，阿姆斯特丹，1993 ； ((Liposomes)), Marcel Dekker 公司，紐約(1983)。還可以通過使用現(xiàn)有技術(shù)中的任何一種傳統(tǒng)的方法對本發(fā)明的脂質(zhì)體內(nèi)的藥物或其他物質(zhì)執(zhí)行包封。在制備本發(fā)明的脂質(zhì)體合成物時，諸如抗氧化劑和其他添加劑等穩(wěn)定劑只要它們基本上沒有影響到本發(fā)明的目的，就可以被使用。所述殼體通常是半滲透性的。術(shù)語“半滲透性的”在本領(lǐng)域內(nèi)是公知的。一般來說，其指的是諸如殼體的膜的性能，所述膜是選擇性地可滲透的，有時候也表示部分地或區(qū)別地可滲透的。在這種意義上的殼體指的是基本地被關(guān)閉的結(jié)構(gòu)，在這層意義上的結(jié)構(gòu)是不完全開放的壁，以及優(yōu)選地是被大部分地關(guān)閉的壁(在這種情況下指的是封閉腔體的殼體)，所述壁允許分子或離子通過擴散穿過它。在本說明書中，所述殼體的半滲透性通常指的是其允許MR分析物通過擴散穿過其的能力。因此，如果分析物(諸如水或其它包括質(zhì)子的小分子)和殼體(諸如脂質(zhì)雙層)的組合使得所述分析物能夠通過擴散穿過所述殼體，則所述殼體就被視為是半滲透性的。關(guān)于具有半滲透性殼體的熱敏載體的參考文獻例如是US6，726，925、US2006/0057192, US2007/0077230A1 以及 JP2006 - 306794。在另外一個方面中，本發(fā)明屬于包括根據(jù)任何以上所描述的實施例的載體的藥物輸送系統(tǒng)以及至少一種藥品。在另外一個方面中，本發(fā)明屬于包括根據(jù)任何以上所描述的實施例的載體的成像系統(tǒng)以及至少一種MRI對比增強物質(zhì)。在又一個方面中，本發(fā)明涉及包括根據(jù)以上所描述的任何實施例的載體的系統(tǒng)、藥品以及MRI對比增強物質(zhì)。在另外一個方面中，本發(fā)明提出用于成像的藥物輸送的復合系統(tǒng)，其包括根據(jù)以上所描述的任何實施例的載體、至少一種藥品以及至少一種MRI對比增強物質(zhì)。在另外一個方面中，本發(fā)明涉及任何一種用于將容納在其中的物質(zhì)在活體內(nèi)釋放的前述載體，分別涉及治療和成像方法，所述方法包括將任何一種前述載體配給動物(優(yōu)選地，人)，并且影響容納在其中的物質(zhì)的活體內(nèi)釋放。在另外一個方面中，本發(fā)明提供一種將藥物由MRI導向輸送到實驗對象的方法，包括將設(shè)置有藥物和MRI對比增強物質(zhì)的根據(jù)以上所描述的任何一個實施例的載體向所述實驗對象配藥，允許所述載體釋放所述藥物和MRI對比增強物質(zhì)，以及使用由對比增強物質(zhì)所提供的對比渲染MR圖像。藥物載體
在一個方面中，本發(fā)明涉及一種適合于局部輸送諸如藥物等生物活性劑的載體。以下的術(shù)語“生物活性劑”將被簡稱為“藥物”以及所述載體將被稱為“藥物載體”。 在本發(fā)明的上下文中的藥物載體指的是生物活性劑可以被容納在其中或其上以便能夠被釋放到實驗對象體內(nèi)的任何材料。所述藥物載體將被引導進要接受MRI的人的體內(nèi)。這例如通過注射進血流或通過其它方法將所述載體引導進體液中。藥物是使用來治療、醫(yī)治、預防或診斷疾病或病癥或除此以外使用來促進身體或精神健康的化學物質(zhì)。本發(fā)明所設(shè)想的導向輸送大多數(shù)是有用的治療劑(即嚴格意義上的藥物，旨在用于治療或預防疾病或病癥)，但也是被配藥用于診斷目的的藥劑。雖然其它的生物活性劑(即那些不是用于治療或診斷的藥劑，諸如功能性食品成分等)通常不受到導向的和/或監(jiān)控的輸送，但是如果需要的話，這可以使用本發(fā)明來完成。本發(fā)明的最優(yōu)化使用在使用靶向(targeted)治療劑(S卩，旨在用于靶向輸送的藥物)的情況下被獲得，因為這種輸送本質(zhì)上最多地受益于本發(fā)明所提供的監(jiān)控。這涉及例如腫瘤治療中待現(xiàn)場輸送的藥劑、治療或預防心血管疾病(例如冠狀動脈的動脈粥樣硬化)的藥劑、或涉及抗血栓形成劑(例如用于局部地溶解血布)或需要穿過血腦障壁的藥齊U，諸如神經(jīng)調(diào)質(zhì)(因為其可以使用于神經(jīng)條件的治療，諸如癲癇癥，阿爾茨海默氏病，帕金森氏病，或中風)。引導和監(jiān)控靶向藥物輸送所得的益處也適用于靶向診斷劑。與靶向治療類似，這里的腫瘤也是指其中特定地點的輸送可以具有重要性的區(qū)域。適合于在本發(fā)明中使用的生物活性劑包括生物活性劑，所述生物活性劑包括治療藥物、內(nèi)源性分子以及藥理學活性劑；所述生物活性劑包括抗體、營養(yǎng)分子、化妝品劑、診斷劑以及用于成像的附加造影劑。如本文所使用的，活性劑包括藥理學上可接受的活性劑的鹽。本發(fā)明的藥物載體可以要么包括親水性生物活性劑要么包括疏水性生物活性劑。親水性生物活性劑可以被封裝在載體的水室(compartment)中，而疏水性生物活性劑可以合并在載體的疏水范圍中，例如合并在脂質(zhì)體的脂質(zhì)雙層中。在一般情況下，核酸、碳水化合物以及蛋白質(zhì)和肽是水溶性的或親水性的。例如，還被設(shè)想的生物活性劑是小分子、月旨質(zhì)、脂多糖、多聚核苷酸和反義核苷酸(基因治療劑)。這種生物活性劑可以被合并，因此包括非肽藥物和非蛋白質(zhì)藥物。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，可以合并具有聚合性質(zhì)的藥物，但也可以合并具有低于1500 g/mol或甚至低于500 g/mol的相對小的分子量的藥物。因此，在本發(fā)明的上下文中被設(shè)想作為生物活性劑使用的化合物包括具有治療或預防效果的任何化合物。其可以是影響或參與組織生長、細胞生長和細胞分化的化合物、能夠調(diào)用諸如免疫反應(yīng)等生物作用的化合物或者可以在一個或多個生物過程中起其它作用的化合物。實例的非受限性列表包括抗微生物劑(包括抗菌、抗病毒劑和抗真菌劑)，抗病毒劑,抗腫瘤劑,凝血酶抑制物,抗凝血劑,血栓溶解劑,纖維蛋白溶解劑,血管痙攣抑制齊U，鈣通道阻斷劑，血管擴張劑，抗高血壓劑，抗微生物劑，抗生素，表面糖蛋白受體抑制劑，抗凝劑，抗有絲分裂劑，微管抑制劑，抗分泌劑，肌動蛋白抑制劑，重塑抑制劑，抗代謝物，抗增生劑(包括抗血管生成劑)，抗癌化學治療劑，抗炎留體或非留體類抗炎劑，免疫抑制劑，生長激素拮抗劑，生長因子，多巴胺激動劑，放射治療劑，胞外基質(zhì)成分，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，自由基清除劑，螯合劑，抗氧化劑，抗聚合酶和光動力治療劑。相對小的肽可以由氨基酸的數(shù)量表示(例如，二 _，三_，四肽)。具有相對小數(shù)量的酰胺鍵的肽還可以被稱為寡肽(最多50個氨基酸)，而具有相對大數(shù)目的肽(超過50個氨基酸)可以被稱為多肽或蛋白質(zhì)。除了作為氨基酸殘基的聚合物，特定的蛋白質(zhì)的特征還在于所謂的四級結(jié)構(gòu)(quaternary structure),許多多肽的聚合物,所述多肽不一定由酰胺鍵化學地鏈接而是由本領(lǐng)域的技術(shù)人員通常已知的力所接合的，諸如靜電引力和范德 華力(Vanderwaals forces) 0這里所使用的術(shù)語“肽”、“蛋白質(zhì)”或它們的混合物包括所有以上所述的可能性。可以有利地容納在所述載體中的肽或蛋白質(zhì)或包括肽或蛋白質(zhì)的實體的其它例子包括但不限制于免疫原性肽或免疫原性的蛋白質(zhì)，所述免疫原性肽或免疫原性的蛋白質(zhì)包括但不限于以下
諸如白喉毒素和破傷風毒素的毒素。病毒表面抗原或部分病毒諸如腺病毒，Epstein-Barr病毒，甲型肝炎病毒，乙型肝炎病毒，皰疹病毒，HIV-I, HIV-2, HTLV-III，流感病毒，日本腦炎病毒，麻疹病毒，乳頭狀瘤病毒，副粘病毒，脊髓灰質(zhì)炎病毒，狂犬病病毒，風疹病毒，牛痘(天花)病毒和黃熱病病毒。細菌表面抗原或部分細菌，諸如百日咳桿菌，幽門螺旋桿菌，破傷風桿菌，白喉棒狀桿菌，大腸桿菌，流感嗜血桿菌，克雷伯菌屬，嗜肺軍團菌，牛結(jié)核分枝桿菌，麻風分枝桿菌，結(jié)核病大型細菌，淋病奈瑟氏菌，腦膜炎奈瑟氏菌，變形桿菌，綠膿假單胞菌，沙門氏菌，志賀氏菌，金黃色葡萄球菌，化膿性鏈球菌，霍亂弧菌和鼠疫耶爾森氏桿菌。引起疾病的寄生蟲表面抗原或部分寄生蟲，諸如間日瘧原蟲(瘧疾)，惡性瘧原蟲(瘧疾)，卵形瘧原蟲(瘧疾)，三日瘧原蟲(瘧疾)，熱帶利什曼原蟲(利什曼病)，杜氏利什曼原蟲(利什曼病)，巴西利什曼原蟲(利什曼病)，羅得西亞錐蟲(昏睡病)，網(wǎng)比亞錐蟲(昏睡病)，克氏錐蟲(南美錐蟲病)，曼氏血吸蟲(血吸蟲病)，血內(nèi)生物血吸蟲(血吸蟲病)，日本血吸蟲(血吸蟲病)，旋毛蟲(旋毛蟲病)，類圓線蟲(鉤蟲病)，十二指腸鉤口線蟲(鉤蟲病)，美洲鉤蟲(鉤蟲病)，班氏絲蟲(絲蟲病)，馬來馬來亞(絲蟲病)，羅阿絲蟲(絲蟲病)，棘唇線蟲屬絲蟲(絲蟲病)，麥地那蟲(絲蟲病)和盤尾絲蟲(絲蟲病)。免疫球蛋白，諸如如IgG, IgA和IgM ;抗狂犬病免疫球蛋白，和抗牛痘免疫球蛋白?？苟舅?，諸如肉毒抗毒素，白喉抗毒素，氣性壞疽抗毒素，破傷風抗毒素等。對手足口病引起免疫反應(yīng)的抗原。激素和生長因子諸如促卵泡激素，催乳激素，血管生成素，表皮生長因子，降鈣素，促紅細胞生成素，促甲狀腺激素釋放激素，胰島素，生長激素，胰島素樣生長因子I和2，骨骼生長因子，人絨毛膜促性腺激素，促黃體激素，神經(jīng)生長因子，促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)，促黃體生成激素釋放激素(LHRH)，甲狀旁腺激素(PTH)，促甲狀腺激素釋放激素(TRH)，后葉加壓素，縮膽囊素，以及促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素，細胞因子，如干擾素，白細胞介素，集落刺激因子，和腫瘤壞死因子纖維蛋白溶解酶，如尿激酶型，腎臟纖溶酶原激活劑，凝血因子，如C蛋白，因子VIII，因子IX，因子VII和抗凝血酶III。其它蛋白質(zhì)或肽的例子是白蛋白，心鈉素，腎素，超氧化物歧化酶，a-I-抗胰蛋白酶，肺表面活性劑的蛋白質(zhì)，桿菌肽，苯丁抑制素，環(huán)孢菌素，S睡眠誘導肽(DSIP)，內(nèi)啡肽，胰高血糖素，短桿菌肽，黑素細胞抑制因子，神經(jīng)降壓素，催產(chǎn)素，生長激素抑制素，替普羅肽，血清胸腺因子，胸腺素，DDAVP，皮啡肽，腦啡肽，肽聚糖，滿足素，胸腺噴丁，纖維蛋白降解產(chǎn)物，二乙基固醇-腦啡肽-a-內(nèi)啡肽，促性腺激素，醋酸亮丙瑞林，a - MSH和美克法胺?？鼓[瘤劑，諸如六甲密胺，氟尿嘧啶，安吖啶，羥基脲，天冬酰胺酶，異環(huán)磷酰胺，博萊霉素，洛莫司汀，白消安，美法侖，苯丁酸氮芥，巰嘌呤，鹽酸氮芥，氨甲喋呤，順氯 氨鉬，絲裂霉素，環(huán)磷酰胺，甲基芐肼，胞嘧啶阿拉伯糖苷，鬼白噻吩甙，甲嗪咪唑胺，噻替派，更生霉素，柔紅霉素，曲奧舒凡，阿霉素，tio-磷酰胺(tiophosphamide),雌莫司汀(estramucin),長春堿,依托格魯,長春新堿，依托泊苷，長春地辛和紫杉酹。抗菌劑包括
抗生素，諸如氨芐青霉素，乙氧萘青霉素，阿莫西林，苯甲異惡唑青霉素，阿洛西林，青霉素G，羧芐青霉素，青霉素V，雙氯青霉素，苯氧乙基青霉素，氟氯青霉素，氧哌嗪青霉素，氮卓脒青霉素，磺芐西林，甲氧西林，替卡西林，美洛西林；頭孢菌素類頭孢克洛，頭孢噻吩，頭孢輕氨節(jié)，頭孢匹林，頭孢孟多，頭孢拉唳，頭孢曲嗪，頭孢磺唳，頭孢唑啉，頭孢他唳，頭孢雷特，頭孢曲松鈉，頭孢西丁，頭孢呋辛，頭孢乙腈，拉氧頭孢，和頭孢氨芐。氨基糖甙類如丁胺卡那霉素，新霉素，地貝卡星，卡那霉素，慶大霉素，奈替米星，妥布霉素。大環(huán)內(nèi)酷類諸如兩性霉素B,新生霉素，桿圃妝，制霉圃素，克林霉素，多粘圃素，粘圃素，螺旋霉素，紅霉素，大觀霉素，林可霉素，萬古霉素。四環(huán)素類例如金霉素，土霉素，地美環(huán)素，羅利環(huán)素，多西環(huán)素，四環(huán)素和米諾環(huán)素。其他抗生素如氯霉素，利福霉素，利福平和甲砜霉素?；瘜W療法劑，諸如磺酰胺類磺胺嘧啶，磺胺甲二唑，磺胺二甲氧基嘧啶，磺胺甲惡唑，磺胺二甲基嘧啶，磺胺甲氧嗪，磺胺異惡唑，磺胺苯吡唑，磺胺甲，磺胺二甲異嘧啶，磺胺甲基嘧啶，磺胺異惡唑，和具有磺胺甲基異惡唑或磺胺曲羅的甲氧芐氨嘧啶。尿路殺菌劑，諸如甲胺，喹諾酮類(諾氟沙星，西諾沙星)，萘啶酮酸，硝基化合物(硝基呋喃妥因，硝呋妥因醇)和中惡喹酸。用于厭氧菌感染的藥物，諸如甲硝噠唑。用于肺結(jié)核的藥物，諸如氨基水楊酸，異煙肼，環(huán)絲氨酸，甲哌力復霉素，乙胺丁醇，硫卡利特，乙硫異煙胺和紫霉素。用于麻風病的藥物，諸如胺苯硫脲，甲哌力復霉素，氯法齊明，阿地砜鈉和苯砜(DDS,氨苯砜)。抗真菌劑，諸如兩性霉素B，酮康唑，克霉唑，咪康唑，益康唑，納他霉素，氟胞嘧淀，制霉圃素和灰黃霉素。
抗病毒劑，諸如阿昔洛韋，碘苷，氨基三環(huán)癸胺，甲紅硫脲，阿糖胞苷，阿糖腺苷和更昔洛韋。治療阿米巴病的化學療 法藥物，諸如氯喹，雙碘喹啉，氯碘羥喹，甲硝唑，去氫依米丁，巴龍霉素，二氯尼特，糠酸鹽替硝唑和吐根堿?？汞懠矂?，諸如氯喹，乙胺嘧啶，羥氯喹，奎寧，甲氟喹，磺胺多辛/乙胺嘧啶，噴他脒，蘇拉明鈉，伯氨喹，甲氧芐氨嘧啶和氯胍。抗蠕蟲病劑，諸如酒石酸銻鉀，尼立達唑，二巰基丁二酸銻鈉，奧沙尼喹，酚乙銨，哌嗪，雙氯酚，吡喹酮，乙胺嗪，雙羥萘酸噻嘧啶，羥胺硫蒽酮，恩波吡維銨，左旋咪唑，睇波芬，甲苯咪唑，四咪唑，美曲磷脂，噻苯噠唑和氯硝柳胺?？寡讋?，諸如乙酰水楊酸，甲芬那酸，阿氟芬酸，萘普生，阿扎丙宗，尼氟滅酸，芐達明，羥基保泰松，雙氯芬酸，吡羅昔康，非諾洛芬，吡丙芬，氟比洛芬，水楊酸鈉，布洛芬舒林酸，吲哚美辛，噻洛芬酸，酮洛芬和托美汀?？雇达L劑，諸如秋水仙堿和別嘌呤醇。中樞作用(阿片)鎮(zhèn)痛藥，諸如阿芬太尼，美沙酮，苯腈米特，嗎啡，丁丙諾啡，尼可嗎啡，布托啡諾，噴他佐辛，可待因，度冷丁，右嗎拉胺，哌腈米特，右旋丙氧吩，舒芬太尼和芬太尼。局部麻醉劑，諸如阿替卡因，甲哌卡因，布比卡因，丙胺卡因，依替卡因，普魯卡因，利多卡因和丁卡因。帕金森氏病藥物，諸如阿曼他丁，苯海拉明，阿樸嗎啡，普羅吩胺，苯扎托品甲磺酸酯，麥角腈，比哌立登，左旋多巴，溴麥角環(huán)肽，麥角乙脲，卡比多巴，美噻噸，氯苯沙明，奧芬那君，賽克立明，丙環(huán)定，特賽替米特和苯海索藥物。中樞活躍肌肉松弛劑，諸如巴氯芬，卡利普，氯美扎酮，氯唑沙宗，環(huán)苯扎林，丹曲林，地西泮，非巴氨酯，肌舒朗錠，麥酚生，美他沙酮，舒筋和托哌酮。皮質(zhì)類固醇，包括
礦物皮質(zhì)醇，諸如皮質(zhì)醇，脫氧皮質(zhì)酮和氟氫可的松。糖皮質(zhì)激素，如丙酸倍氯米松，倍他米松，可的松，地塞米松，氟輕松，醋酸氟輕松，氟可龍，氟，氟潑尼龍，氟氫縮松，哈西奈德，氫化可的松，甲羥松，甲基強的松龍，帕拉米松，潑尼松龍，潑尼松和曲安奈德(縮丙酮)。雄激素，包括
治療中使用的雄激素類固醇，諸如炔睪醇，氟甲睪酮，甲二氫睪酮，甲睪酮，睪酮及其鹽。在治療中使用的合成代謝類固醇，諸如卡普睪酮，諾龍及其鹽，屈他雄酮，氧甲氫龍，乙雌烯醇，羥甲雄酮，美雄醇，司坦唑酮美雄酮和睪內(nèi)酯?？剐奂に?，諸如醋酸環(huán)丙孕酮。包括在治療中使用的雌激素類固醇的雌激素，諸如己烯雌酚，雌二醇，雌三醇，炔雌醇，炔雌醇甲醚和炔雌醚?？勾萍に?，諸如氯烯雌醚，克羅米酚，乙胺氧三苯醇，萘福昔定和他莫昔芬。孕激素，諸如烯丙雌醇，去氧孕烯，地美炔酮，地屈孕酮，炔雌烯醇，炔孕酮，雙醋炔諾醇，炔諾醇，羥孕酮，左炔諾孕酮，利奈孕酮，醋酸甲羥孕酮，醋酸甲地孕酮，炔諾酮，諾塞甾酮，異炔諾酮，甲基炔諾酮和黃體酮。甲狀腺藥物，包括
治療中所使用的甲狀腺藥物，諸如左旋甲狀腺素和碘塞羅寧。治療中所使用的抗甲狀腺藥物，諸如卡比馬唑，他巴唑，甲基硫氧嘧啶和丙基硫氧嘧啶。除了生物活性劑是水溶性的外，可以被合并的其他的水溶性化合物諸如抗氧化齊Li，離子，螯合劑，染料，成像化合物。優(yōu)選的治療劑在腫瘤區(qū)域(如抗癌抗菌素)和心血管疾病區(qū)域中。制備合適于納米粒子或脂質(zhì)體配方的親脂性藥物衍生物的方法在本領(lǐng)域中是公知的(見例如，US5534499，其描述了將治療劑共價連接到磷脂的脂肪酸鏈)。在本發(fā)明中的藥物還可以是前體藥物(prodrug )。·藥物可以出現(xiàn)在載體的隔室的內(nèi)部、外部或兩者中，例如，在腔體內(nèi)和/或脂質(zhì)體的殼體中。藥物的分布不取決于被包括在藥物載體內(nèi)的任何其它藥劑的分布，諸如順磁化學位移試劑或順磁劑?？梢允褂盟幬锏慕M合并且任何這些藥物都可以出現(xiàn)在載體的隔室的內(nèi)部、外部或兩者中，例如，在腔體內(nèi)和/或脂質(zhì)體的殼體中。顯像劑
在另外一個方面，本發(fā)明涉及適用于做為優(yōu)選地用于MRI的顯像劑的載體，所述載體。為此目的，載體包括(在腔體中，在殼體中，或在其表面上)能夠?qū)е聦Ρ仍鰪姷奈镔|(zhì)。這些物質(zhì)包括T1和/或T2對比增強劑以及CEST MRI對比增強劑。幾乎所有當前的MRI掃描都基于主體水分子的成像，所述水分子以非常高的濃度在全身所有組織中出現(xiàn)。如果不同組織之間的對比不足以獲得臨床信息，則諸如釓的低分子量的復合物的MRI造影劑(CAs)就被配藥。這些順磁復合物減少了水分子的質(zhì)子的縱向(T1)和橫向弛豫時間(T2)。此外，錳作為T1造影劑。載體可以包括用于1H MRI、用于19FMRI或兩者的對比增強劑。在本發(fā)明中，，所有的一體化概念都還可以通過與1\、T2組合的19F MRI且優(yōu)選地在1H MRI中還與CEST對比組合來實現(xiàn)。CEST MRI
在優(yōu)選的實施例中，本發(fā)明還涉及CEST MRI對比增強。這種方法用于通過利用從被選擇的磁性預飽和的質(zhì)子到由MRI所確定的主體水分子的依賴化學交換的飽和轉(zhuǎn)移(CEST)，生成圖像對比。如果本發(fā)明的優(yōu)選載體(即具有封閉腔體的半滲透性殼體的熱敏載體)使用在CEST MRI中，則其有助于優(yōu)化的CEST對比增強。因為，這些載體的優(yōu)點是可以基于容納在所述腔體內(nèi)的順磁化學位移試劑執(zhí)行CEST的對比增強，所述順磁化學位移試劑與一批質(zhì)子或出現(xiàn)在腔體內(nèi)的其它MRI分析物相互作用。雖然在該優(yōu)選的實施例中，本發(fā)明涉及將任何CEST型對比增強應(yīng)用到熱敏藥物釋放，但是利用已經(jīng)獲得的更高級的CEST方法是優(yōu)選的。CEST與順磁化學位移試劑(ParaCEST)結(jié)合是一種方法，其中，通過應(yīng)用射頻(RF)輻射，CEST造影劑的一批順磁轉(zhuǎn)移的質(zhì)子的磁化被選擇性地飽和。通過質(zhì)子交換將這種飽和轉(zhuǎn)移到主體水分子導致了在CEST造影劑的環(huán)境中的可激發(fā)水質(zhì)子的數(shù)量的減少。因此，觀測到了主體水信號強度的降低，所述降低可以用于創(chuàng)建MRI圖像中(負的)對比增強。
獲得高CEST效率的方法是基于利用容納順磁位移試劑的溶液的大量水分子(例如，Na[Tm(氯化三甲銨)(H2O)]),其中，“H4氯化三甲銨”代表a，a’，a，，，a，” -四甲基-1，4，7，10 -四乙酸，并且氯化三甲銨代表配位體的各自四倍的去質(zhì)子化的四陰離子(tetraanionic)形式，以便提供化學地位移的且因此可以通過RF脈沖被選擇性地飽和的一批質(zhì)子。如果該系統(tǒng)被封裝在例如脂質(zhì)體的載體中，則磁飽和就可以轉(zhuǎn)移到?jīng)]有化學地位移的所述載體的外部的主體水分子(脂肪CEST)。磁化轉(zhuǎn)移量和因此對比增強的程度由穿過載體的殼體(例如磷脂膜)的水的擴散速度以及由在所述載體中的水量所確定。最佳的水交換率是直接地與在載體內(nèi)部的質(zhì)子庫(pool)和所述載體外部的主體水之間的化學位移差異有關(guān)的。在脂質(zhì)體內(nèi)部的水分子上被導致的順磁位移由兩個主要貢獻構(gòu)成起因于水分子和位移試劑(S dip)之間的直接偶極相互作用的化學位移；以及由主體磁化率效應(yīng)(Sbnls)所造成的化學位移。整體的順磁位移是這兩個貢獻的總和。
5= 5 dip + 5 bms⑴ 6bffls針對球形顆粒是零，但其針對于各向異性顆粒是很大的。非球面顆粒遇到磁場中的力，這會導致它們與磁場線對齊。在脂質(zhì)體的情況下，如果它們帶有與磷脂膜相關(guān)聯(lián)的順磁分子，該效應(yīng)將被進一步地提高。關(guān)于使用非球面脂質(zhì)體的CEST的參考文獻是Terreno, E.等人，如職#. Chem.Int. EcL 46, 966-968 (2007)。在本發(fā)明中，順磁位移試劑可以以任何方式被包括在載體中或載體上。通過在載體的腔體內(nèi)包括試劑和庫的兩者，優(yōu)選地是使位移試劑與一批質(zhì)子充分相互作用。(多種)順磁化學位移試劑基本上可以是適合于提供溶液或分散的相對大量的水分子的任何順磁劑，其中，其相對于主體水分子的周圍質(zhì)子被容納在一批質(zhì)子中，所述質(zhì)子關(guān)于它們的MR共振頻率是化學地位移的。因為脂質(zhì)體包括根本上允許質(zhì)子與它們的直接環(huán)境進行交換的殼體，所以，由選擇性的RF脈沖導致的飽和將被轉(zhuǎn)移到加載的熱敏藥物載體的環(huán)境。因此，進行磁共振成像時，熱敏藥物載體的直接環(huán)境相比于其它主體水分子顯示了信號強度的降低，并且因此允許由于信號強度的降低而檢測造影劑的直接環(huán)境。順磁化學位移試劑是包括順磁化合物的，即，任何具有順磁性質(zhì)的化合物。優(yōu)選地，順磁化合物包括順磁金屬離子，例如，由螯合配位體所復合的金屬離子。順磁金屬離子對本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說是公知的，不需要在這里闡述。例如，前過渡金屬和后過渡金屬，明確地包括鉻，錳，鐵；以及倆系兀素，諸如禮，箱，摘，欽，輯，錢，鏡。順磁化學位移試劑包括能夠強烈結(jié)合到順磁金屬并允許該金屬與水或其他合適的質(zhì)子的來源相互作用的螯合結(jié)構(gòu)。關(guān)于合適的螯合結(jié)構(gòu)，請參看P. Caravan等人Chem.Rev. , 99，2293-2352 (1999)。優(yōu)選地，水至少瞬時地被配位(coordinate)至順磁試劑的金屬。關(guān)于順磁位移機理，請參看J. A. Peters等人Prog. Nucl. Magn. Reson. Spectr.,28，283-350 (1999)。在一個實施例中，螯合結(jié)構(gòu)本身也包括可交換的質(zhì)子，例如羥基，胺，或酰胺質(zhì)子。合適地，所述順磁化學位移試劑包括與螯合結(jié)構(gòu)配位的鑭系元素離子，例如大環(huán)鑭系元素(III)螯合物，其來源于1，4，7，10 -四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7，10 -四乙酸(H4dota)、1，4，7，10 -四氮雜環(huán)十二烷-a，a ’，a，’，a，’ ’ -四甲基-1，4，7，10 -四乙酸(H4dotma)以及考慮到在順磁試劑中軸向地被配位的水分子的有關(guān)配位體。在這一方面，請參看Aime等人Angew. Chem. Int. Ed. , 44, 5513-5515 (2005)。許多相同的、類似的或不同的螯合單元都可以被組合在樹枝狀的(dendrimeric)或聚合的結(jié)構(gòu)中，所述結(jié)構(gòu)提供樹枝狀的或聚合的化學位移試劑。使用樹枝狀的或聚合的順磁化合物的一般優(yōu)點是，可以獲得高有效濃度的順磁金屬復合物，而不會增加溶液滲透壓(當使用單核順磁化合物時，會增加溶液滲透壓)。這里，請參看E. Terreno, A. Barge, L. Beltrami, G. Cravotto, D.D. Castelli, F. Fedeli, B. Jebasingh, S. Aime lLChemical Communications、，2Q他，600-602。優(yōu)選地，所述順磁化學位移試劑是水溶性的。合適的化學位移試劑對本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說是公知的。CEST造影劑不需要任何特定的化學位移試劑，只要該位移試劑以及該質(zhì)子庫具有足夠的相互作用以便生成一批化學地位移的質(zhì)子。優(yōu)選地，順磁位移試劑是包括金屬離子和配位體(其基于多齒螯合配位體)的金屬復合物。更優(yōu)選地，所述化學位移試劑與所述質(zhì)子庫的相互作用以配位的形式被提供。因此，優(yōu)選地，為了至少一個水分子的配位，金屬復合物具有至少一個處在打開狀態(tài)的金屬的 配位位置。合適的水溶性化學位移試劑的實例是[Ln (hpdo3a) (H2O) ] (I)、[Ln (dota) (H2O) ]_
(2)、[Ln (do tma) (H2O) !T (3)、[Ln (dotam) (H2O) ]3+ (4)和[Ln (dtpa) (H2O) ] (5),所述試劑包括其衍生物和有關(guān)的化合物，其中Ln是鑭系元素的離子。優(yōu)選地，順磁化學位移試劑是鑭系元素的復合物，諸如以下式1-5中所示
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其中，所述鑭系元素是Eu3+、Dy3+、Ho3+、Er3+、Tm3+和Yb3+且優(yōu)選地是Tm3+或Dy3+。順磁化學位移試劑通常包括在試劑中，所述試劑的量是從I mM到2000 mM,優(yōu)選地從10 mM到1000 mM,以及更優(yōu)選地從50 mM到200 mM。上述含金屬的化合物可以被溶解、乳化、懸浮或以任何其他形式均勻地或不均勻地分布在腔體中，即該脂質(zhì)體的內(nèi)隔室中。其可以可替換地通過至少一個共價鍵或非共價鍵或它們?nèi)我饨M合被鏈接到脂質(zhì)體的外隔室。此外，相同的或至少一個不同的含金屬的化合物可以同時出現(xiàn)在任何所述隔室中?？梢栽O(shè)想，如果藥物本身包括適當?shù)慕饘伲瑒t順磁劑和藥物是一個整體且是相同的。其他對比增強劑
本發(fā)明的造影劑可以包括T2或T/還原劑。在這方面,請參考Aime等k Journalof the American Chemical Society, 2007, 129, 2430-2431。此外，一體化概念可以通過1\、T2或T/以及CEST造影劑實現(xiàn)。熱敏藥物載體的內(nèi)部水質(zhì)子和主體水質(zhì)子之間的化學位移差異還可以通過提供具有另外順磁劑的熱敏藥物載體的膜被提高，所述另外順磁劑不必是化學位移試劑。因此，在磁場中的非球面載體的取向受到影響，而以上所提及的主體磁化率效應(yīng)被增強。另外的順磁劑優(yōu)選地是兩親性化合物，所述兩親性化合物包括鑭系元素復合物(在兩親性化合物的極性較大的一側(cè)上)并且具有非極性尾部，所述非極性尾部基于疏水性分子的相互作用具有優(yōu)選地集成在或?qū)R于熱敏藥物載體的表面處的脂質(zhì)雙層的趨勢。這些兩親性順磁復合物可以例如是
權(quán)利要求
1.一種包括脂質(zhì)雙層殼體的熱敏載體，其中，所述脂質(zhì)雙層包括具有兩個末端烷基鏈的磷脂，兩個末端烷基鏈中的一個是具有至多七個碳原子的鏈長度的短鏈，另外一個是具有至少十五個碳原子的鏈長度的長鏈。
2.根據(jù)權(quán)利要求I中所述的熱敏載體，其中，所述短鏈和所述長鏈之間的長度差別是至少十個碳原子。
3.根據(jù)權(quán)利要求2中所述的熱敏載體，其中，所述短鏈和所述長鏈之間的長度差別是在十一個碳原子和十六個碳原子之間。
4.根據(jù)任何一個前述權(quán)利要求中所述的熱敏載體，其中，所述短鏈具有至多五個碳原子長度的長度。
5.根據(jù)任何一個前述權(quán)利要求中所述的熱敏載體，其中，所述長鏈具有至少十六個碳原子的鏈長度。
6.根據(jù)任何一個前述權(quán)利要求中所述的熱敏載體，其中，所述長鏈具有至多三十個碳原子，優(yōu)選地至多二十個碳原子。
7.根據(jù)任何一個前述權(quán)利要求中所述的熱敏載體，其中，所述磷脂選自由滿足化學式(I)的磷脂和滿足化學式(II)的磷脂組成的組，
8.根據(jù)權(quán)利要求7中所述的熱敏載體，其中，R是選自由C15H31和C17H35組成的組，并且n是I至4。
9.具有兩個末端烷基鏈的磷脂的使用，所述兩個末端烷基鏈中的一個是具有至多七個碳原子的鏈長度的短鏈，另一個是具有至少十五個碳原子的鏈長度的長鏈，所述磷脂作為熱敏脂質(zhì)體的成分，用于調(diào)節(jié)所述脂質(zhì)體的釋放性能的目的。
10.一種藥物輸送系統(tǒng)，其包括由權(quán)利要求I至8中任何一項定義的載體和至少一種藥品。
11.一種成像系統(tǒng)，其包括由權(quán)利要求I至8中的任何一項定義的載體以及至少一種MRI對比增強物質(zhì)。
12.一種用于成像的藥物輸送的復合系統(tǒng)，其包括由權(quán)利要求I至8中的任何一項定義的載體、至少一種藥品以及至少一種MRI對比增強物質(zhì)。
13.—種如權(quán)利要求I至8中任何一項定義的載體，其使用于包括在其中的物質(zhì)的活體內(nèi)的釋放，所述物質(zhì)優(yōu)選地選自由藥物、MRI對比增強物質(zhì)及它們的混合物組成的組。
14.一種用于將藥物MRI導向輸送到實驗對象的方法，包括將根據(jù)權(quán)利要求I至8中的任何一項所述的設(shè)置有藥物和MRI對比增強物質(zhì)的載體向?qū)嶒瀸ο笈渌?，允許所述載體釋放所述藥物和所述MRI對比增強物質(zhì)，以及使用由所述對比增強物質(zhì)提供的對比渲染MR圖像。
全文摘要
公開了一種用于藥物和/或具有脂質(zhì)雙層殼體的MR顯像劑的載體，該載體包括具有兩個末端烷基鏈的磷脂，一個是具有至多七個碳原子的鏈長度的短鏈，另外一個是具有至少十五個碳原子的鏈長度的長鏈?；旌系拈L/短鏈磷脂用于調(diào)節(jié)所述載體的釋放性能。優(yōu)選的磷脂是卵磷脂。
文檔編號A61K49/18GK102970977SQ201180034411
公開日2013年3月13日 申請日期2011年7月8日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月13日
發(fā)明者S.蘭格雷斯, H.格魯伊爾, M.德斯梅特, E.M.G.奧斯塞姆斯-庫斯特斯, J.盧布 申請人:皇家飛利浦電子股份有限公司