亚洲成年人黄色一级片,日本香港三级亚洲三级,黄色成人小视频,国产青草视频,国产一区二区久久精品,91在线免费公开视频,成年轻人网站色直接看

他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體及其制備方法

文檔序號:921516閱讀:321來源:國知局
專利名稱:他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體及其制備方法,屬于藥物制劑領(lǐng)域。
背景技術(shù)
他米巴羅汀(tamibarotene),化學名 4_ [ (5,5,8,8_ 四甲基 _6,7_ 二氫萘 _2_ 基)氨基甲酰]苯甲酸,是日本新藥株式會社(Nippon Shinyaku)開發(fā)的新型選擇性維甲酸α受體促進劑,該藥體外可成功地誘導早幼粒細胞白血病(promyelocytic leukemia, PML)細胞分化和成熟,制止PML增殖;在體內(nèi)試驗中,顯示了抗腫瘤活性和較好的耐受性。另外他米巴羅汀導致急性早幼粒細胞白血病(Acute promyelocytic leukemia, APL)細胞分化和死亡的體外有效性約超過全反式維甲酸(ATRA)IO倍。他米巴羅汀于2005年6月在日本首次上市(商品名=Amnolake),臨床主要用于APL復發(fā)或難治性病例的治療。他米巴羅汀的
化學結(jié)構(gòu)式如下所示
.COOH他米巴羅汀為白色結(jié)晶性粉末,易溶于四氫呋喃和二氯甲烷,在水中幾乎不溶,在各種緩沖液中也難溶或基本不溶。由于其水溶性差,口服吸收差,生物利用度低,因而限制了其臨床應(yīng)用。目前他米巴羅汀主要有片劑和膠囊上市,但他米巴羅汀片的生物利用度較低(50%左右),由于他米巴羅汀水溶性極差,目前沒有注射劑問世,因此,改善難溶性藥物的溶解度,促進藥物的吸收,提高藥物的生物利用度是藥劑學領(lǐng)域亟待攻克的難題。新型納米載體(如脂質(zhì)體、納米粒等)在解決上述問題方面顯示出獨特的優(yōu)勢增加藥物吸收、控制藥物釋放、改變藥物體內(nèi)分布。文獻報導lipid-based納米載體,例如脂質(zhì)體,固體脂質(zhì)納米粒(solid lipidnanopaticles, SLN)和納米脂質(zhì)載體(nanostructructured lipid carriers, NLC)等,能顯著提高疏水性藥物非口服給藥的遞送效率,然而,脂質(zhì)體和SLN穩(wěn)定性差,載藥量低,限制了其應(yīng)用。NLC是在SLN基礎(chǔ)上發(fā)展而來的一種新型膠體給藥系統(tǒng),是在SLN處方基礎(chǔ)上加入了液態(tài)脂質(zhì),造成脂質(zhì)分子晶體缺陷,增加了晶體的混亂度,從而能夠容納更多的藥物,同時也提高了系統(tǒng)的穩(wěn)定性。因此,NLC不僅具有SLN的優(yōu)點,如控制藥物釋放,改善難溶性藥物的溶解性,生物相容性好且可生物降解等。還避免了 SLN和脂質(zhì)體的藥物包封率低、易于泄露的問題。因此,本發(fā)明將他米巴羅汀制備成納米脂質(zhì)載體,以期能達到改善其溶解性,延長在體內(nèi)循環(huán)時間,改善吸收,提高生物利用度,改變藥物在體內(nèi)的分布的目的。

發(fā)明內(nèi)容
針對上述現(xiàn)有技術(shù),本發(fā)明提供了一種他米巴羅汀靜脈注射給藥的新型給藥系統(tǒng)一他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體,該給藥系統(tǒng)具有毒性小、可生物降解、在血液中濃度較高、維持時間長等特點。本發(fā)明還提供了他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體的制備方法。本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的一種他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體,是由以下組分組成的
他米巴羅汀0.05 IO Wt % 固體脂質(zhì)材料I 60 Wt %
液態(tài)脂質(zhì)0.5 30 Wt %
脂溶性乳化剤I 10wt%
水溶性乳化剤0.05 10 wt%
凍干保護劑O或I 10 wt%
注射用水余M。所述固體脂質(zhì)材料選自單硬脂酸甘油酷、甘油三酷、脂肪酸、蠟或固醇中的任ー種或兩種以上的組合。所述甘油三酯包括三硬脂酸甘油酷、三棕櫚酸甘油酷、三月桂酸甘油酷、三肉豆蘧酸甘油酯;所述脂肪酸包括硬脂酸、棕櫚酸、癸酸、辛酸、二十ニ酸、豆蘧酸等;所述蠟包括鯨蠟醇十六酸酷、鯨蠟醇棕櫚酸酯;所述固醇包括膽固醇、留體。優(yōu)選的,所述固體脂質(zhì)材料選自單硬脂酸甘油酷、硬脂酸、膽固醇或三棕櫚酸甘油酯中的任ー種或兩種以上的組合。所述液態(tài)脂質(zhì)選自天然植物油、中鏈脂肪酸甘油酷、油酸、亞油酸、肉豆蘧酸異丙酷、維生素A、維生素E、維生素酯或魚油中的任ー種或兩種以上的組合。所述天然植物油包括大豆油、花生油、紅花油、葵花籽油、橄欖油;所述中鏈脂肪酸甘油酯為鏈長在C8 Cltl之間的中鏈脂肪酸甘油酷。優(yōu)選的,所述液態(tài)脂質(zhì)選自油酸、大豆油或維生素E中的任ー種或兩種以上的組合。所述脂溶性乳化劑選自磷脂、脂肪酸山梨坦或聚山梨酯中的任ー種或兩種以上的組合;所述磷脂包括大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、卵磷脂、氫化卵磷脂;所述脂肪酸山梨坦包括Span60、Span80 ;所述聚山梨酯包括Tween60、Tween80。優(yōu)選的,所述脂溶性乳化劑選自卵磷脂、大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂或TweenSO中的任ー種或兩種以上的組合。所述水溶性乳化劑選自泊洛沙姆188 (F68)、泊洛沙姆182、聚氧こ烯脂肪酸酷、聚氧こ烯脂肪醇醚或十二烷基硫酸鈉中的任ー種或兩種以上的組合。優(yōu)選的,所述水溶性乳化劑選自泊洛沙姆188 (F68)或泊洛沙姆182。進ー步地,為了適應(yīng)靜脈注射的要求,優(yōu)選的乳化劑組成為大豆卵磷脂(脂溶性乳化劑)和F68 (水溶性乳化剤)。所述他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體的制備方法為熔融-乳化-低溫固化法,即將藥物、固體脂質(zhì)材料、液態(tài)脂質(zhì)和脂溶性乳化劑溶于有機溶剤,高溫加熱熔融;將水溶性乳化劑溶于注射用水,并加熱至相同溫度;然后油相緩緩滴入水相,高溫乳化;將制好的初乳低溫固化,具體步驟如下(I)精密稱取他米巴羅汀、固體脂質(zhì)材料、液態(tài)脂質(zhì)和脂溶性表面活性剤,超聲使其溶于有機溶劑中,水浴加熱至70 80°C形成油相,備用;(2)將水溶性乳化劑溶于適量注射用水中,水浴加熱至70 80°C,作為水相,備用;(3)在轉(zhuǎn)速為500 IOOOrpm的電磁攪拌的條件下,用微量注射泵將油相緩緩滴入水相,繼續(xù)乳化30min 60min,并保持恒溫攪拌,直至有機溶劑完全揮發(fā),形成初乳;(4)將步驟(3)得到的初乳置入O 2°C的冰水浴,低溫固化,以500 IOOOrpm的轉(zhuǎn)速電磁攪拌30 80min (優(yōu)選60min),制得外觀為淡藍色半透明的膠體混懸液,即為他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體。進ー步地,還包括以下步驟(5)向步驟(4)中制得的他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體中加I 10wt%的凍干保護劑,得他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體凍干制劑,分裝于5mL西林瓶中,置_80°C超低溫冰箱預凍24h, 置于冷凍干燥機中,凍干48h,測定含水量應(yīng)く O. 01%,取出加蓋密封即可。所述步驟(I)中,有機溶劑選自無水こ醇、丙酮、氯仿、ニ氯甲烷或四氫呋喃中的任意ー種或任意兩種以上的混合物。所述步驟(3)中,微量注射泵的滴加速度為10 50mL/h。所述步驟(5)中,所述凍干保護劑選自甘露醇、乳糖、葡萄糖、氯化鈉或海藻糖中的任意ー種或任意兩種以上的混合物。本發(fā)明所制備的他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體粒徑在100 200nm,供靜脈注射使用,與ロ服劑型相比,可以減少給藥劑量,在體內(nèi)具備緩釋特點,可延長藥物在血液中的時間,提聞生物利用度。本發(fā)明的他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體給藥系統(tǒng)具有以下優(yōu)點(I)本發(fā)明所用載體材料為脂質(zhì)類,毒性低,可生物降解,生物相容性好,提高了機體耐受性;(2)該系統(tǒng)克服了固體脂質(zhì)納米粒的載藥量低、藥物易泄漏的缺點,使制劑可以穩(wěn)定儲存;通過冷凍干燥エ藝將所述納米脂質(zhì)載體制成凍干產(chǎn)品,進ー步提高了制劑的穩(wěn)定性;(3)本發(fā)明的エ藝為熔融-乳化-低溫固化法,制備過程簡單,成熟,適于エ業(yè)化大
生產(chǎn);(4)本發(fā)明所述制劑可用生理鹽水或葡萄糖注射液進行稀釋或分散,用于靜脈注射給藥,優(yōu)選的技術(shù)方案(實施例I)中納米粒粒度小(平均粒徑S 200nm),分布狹窄(PI含O. 3),包封率高,有助于提高制劑的有效性和安全性。本發(fā)明具有以下有益效果①提供了ー種他米巴羅汀靜脈注射給藥的新型給藥系統(tǒng),即他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體,該給藥系統(tǒng)具有毒性小、可生物降解、在血液中濃度較高、維持時間長等特點。②采用熔融-乳化制備的他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體可以控制藥物釋放,改變藥物藥動學特征;還可以在體循環(huán)中避開單核細胞巨噬系統(tǒng)(MPS),從而達到被動靶向和改變藥物在體內(nèi)分布目的。③本發(fā)明制備的他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體,可克服固體脂質(zhì)納米粒和脂質(zhì)體中藥物的泄漏及包封率低的缺點,從而提高了系統(tǒng)的穩(wěn)定性。④本發(fā)明制備的他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體,他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體靜脈注射給藥,可降低給藥劑量,減少給藥次數(shù),達到與上市制劑相同的治療效果,從而有望提高患者的順應(yīng)性。


圖I為他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體透射電鏡照片。圖2 :他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體粒徑分布圖。圖3 :他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體體外釋放得累計釋放百分率-時間曲線圖,其中,A :他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體凍干制劑;B :他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體。
具體實施例方式下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步的說明。實施例I制備他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體精密稱取他米巴羅汀10mg、硬脂酸20mg、單硬脂酸甘油酯30mg、大豆卵磷脂50mg、油酸20mg,溶于5mL無水乙醇中,置75°C水浴加熱至熔融,構(gòu)成有機相;另外稱取泊洛沙姆188200mg溶于20mL注射用水中,加熱至相同溫度,構(gòu)成水相。將有機相在600r/min攪拌下用微量注射泵以15mL/h的速度緩緩注入水相,(75±2) 1恒溫攪拌,使有機溶劑充分揮發(fā),Ih后將所得初乳冰水浴中以600r/min攪拌lh,制得他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體。所制得的納米粒外觀如圖I所示,由圖可知他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體大小均勻,外觀圓整。平均粒徑為189nm,粒徑分布如圖2所示,ξ電位為_34mv,平均包封率為91%,載藥量為9. 05%。向制得的他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體中加3wt%的甘露醇,然后分裝與5mL西林瓶中,置于_80°C低溫冰箱預凍24h,置于冷凍干燥機中,凍干48h,取出加蓋密封即可。他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體凍干制劑的體外釋放是通過以下方式實現(xiàn)的稱取適量他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體凍干制劑,采用正相動態(tài)膜透析法,以含3wt%Tween80的pH7. 4PBS作為釋放介質(zhì),轉(zhuǎn)速lOOrpm,溫度為(37. 5±0. 5)°C。將裝有2mL上述凍干制劑的混懸液的透析袋(截留分子量8000 14000),置于釋放介質(zhì)中。分別于O. 17,0. 5,1,2,4,6,8,12,24,36,48h吸取釋放介質(zhì)O. 5mL,同時補入同溫的釋放介質(zhì),樣品過濾后進樣20 μ L進行高效液相分析。計算累積釋放百分率,如圖3-Α所示,由圖可知,他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體的體外釋放呈雙相,即前8h釋放較快,然后釋放比較緩慢。他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體的體外釋放是通過以下方式實現(xiàn)的同樣采用動態(tài)膜透析法,精密吸取他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體2mL置于截留分子量8000 14000的透析袋中,將透析袋置于釋放介質(zhì)中,其他條件同凍干制劑釋放的條件。分別于O. 17,0.5,1,2,4,6,8,12,24,36,48h吸取釋放介質(zhì)O. 5mL,同時補入同溫的釋放介質(zhì),樣品過濾后進樣20μ L進行高效液相分析。計算累積釋放百分率,如圖3-Β所示。實施例2制備他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體精密稱取他米巴羅汀10mg、單硬脂酸甘油酯40mg、油酸30mg、大豆卵磷脂50mg,用5mL丙酮溶解,75°C水浴加熱形成油相。另取泊洛沙姆188200mg溶于20mL注射用水中,水浴加熱至于有機相相同的溫度,構(gòu)成水相。將有機相在600rpm攪拌下用微量注射泵以20mL/h的速度緩緩注入水相,(75±2) 1恒溫攪拌,揮盡有機溶劑,再在O 2°C冰水浴下以600rpm攪拌30min,制得他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體。向制得的他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體中加3wt%的乳糖,然后分裝與5mL西林瓶中,置于_80°C低溫冰箱預凍24h,置于冷凍干燥機中,凍干48h,取出加蓋密封即可。實施例3制備他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體精密稱取他米巴羅汀15mg、硬脂酸20mg、單硬脂酸甘油酯30mg、大豆油20mg、卵磷脂40mg,溶于5mL氯仿中,75°C水浴加熱形成油相。另量取20mL注射用水,水浴加熱至與有機相相同的溫度,作為水相。將有機相用微量注射泵以15mL/h的速度滴入水相,并以600rpm的速度攪拌lh,以揮發(fā)有機溶劑。將所得初乳在O 2°C冰水浴下以600rpm攪拌40min,制得他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體。向制得的他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體中加3wt%的葡萄糖,然后分裝與5mL西林瓶中,置于_80°C低溫冰箱預凍24h,置于冷凍干燥機中,凍干48h,取出加蓋密封即可。實施例4制備他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體
精密稱取他米巴羅汀5mg、單硬脂酸甘油酯30mg、膽固醇20mg、油酸20mg、卵磷脂40mg,溶于5mL無水乙醇中,75°C水浴加熱形成油相。另量取20mL注射用水,加入泊洛沙姆182200mg,水浴加熱至與有機相相同的溫度,作為水相。以15mL/h的速度用微量注射泵滴入水相,并以600rpm的速度攪拌lh,揮盡有機溶劑。將所得初乳在O 2°C冰水浴下繼續(xù)以600rpm攪拌50min,制得他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體。向制得的他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體中加6wt%的甘露醇,然后分裝與5mL西林瓶中,先-20°C預凍,再_80°C預凍24h,置于冷凍干燥機中,凍干48h,取出加蓋密封即可。實施例5制備他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體精密稱取他米巴羅汀10mg、三棕櫚酸甘油酯30mg、膽固醇20mg、大豆油20mg、大豆卵磷脂50mg,溶于5mL氯仿中,75°C水浴加熱形成油相。另取泊洛沙姆188200mg溶于20mL注射用水中,水浴加熱至于有機相相同的溫度,構(gòu)成水相。以15mL/h的速度用微量注射泵滴入水相,并以600rpm的速度攪拌lh,揮盡有機溶劑。將所得初乳在O 2°C冰水浴下繼續(xù)以600rpm攪拌Ih,制得他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體。向制得的他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體中加6wt%的乳糖,然后分裝與5mL西林瓶中,先_20°C預凍,再_80°C預凍24h,置于冷凍干燥機中,凍干48h,取出加蓋密封即可。實施例6制備他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體精密稱取他米巴羅汀20mg、硬脂酸20mg、單硬脂酸甘油酯30mg、大豆油20mg、大豆卵磷脂40mg,溶于5mL無水乙醇中,置75°C水浴加熱至熔融,構(gòu)成有機相。另取泊洛沙姆188200mg溶于20mL注射用水中,水浴加熱至于有機相相同的溫度,構(gòu)成水相。以25mL/h的速度用微量注射泵滴入水相,并以SOOrpm的速度攪拌lh,揮盡有機溶劑。將所得初乳在
O 2°C冰水浴下繼續(xù)以800rpm攪拌70min,制得他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體。向制得的他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體中加6wt%的葡萄糖,然后分裝與5mL西林瓶中,先-20°C預凍,再_80°C預凍24h,置于冷凍干燥機中,凍干48h,取出加蓋密封即可。實施例7制備他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體精密稱取他米巴羅汀10mg、三棕櫚酸甘油酯30mg、單硬脂酸甘油酯30mg、大豆油20mg、大豆卵磷脂40mg,溶于5mL無水乙醇中,置75°C水浴加熱至熔融,構(gòu)成有機相。另外稱取泊洛沙姆188200mg溶于20mL注射用水中,加熱至相同溫度,構(gòu)成水相。以25mL/h的速度用微量注射泵滴入水相,并以600rpm的速度攪拌lh,揮盡有機溶劑。將所得初乳在O 2°C冰水浴下繼續(xù)以600rpm攪拌80min,制得他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體。
向制得的他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體中加9wt%的甘露醇,然后分裝與5mL西林瓶中,先-20°C預凍,再-80°C預凍24h,置于冷凍干燥機中,凍干48h,取出加蓋密封即可。實施例8制備他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體精密稱取他米巴羅汀5mg、三棕櫚酸甘油酯30mg、硬脂酸20mg、維生素E20mg、Tween80100mg,溶于5mL無水こ醇中,置75°C水浴加熱至熔融,構(gòu)成有機相。另稱取十二燒基硫酸鈉200mg溶于20mL注射用水中,加熱至相同溫度,構(gòu)成水相。將有機相在800rpm攪拌下用微量注射泵以15mL/h的速度緩緩注入水相,(75±2)で恒溫攪拌,揮盡有機溶劑,再在O 2°C冰水浴下以800rpm攪拌Ih,制得他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體。向制得的他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體中加9wt%的乳糖,然后分裝與5mL西林瓶中, 先_20°C預凍,再-80°C預凍24h,置于冷凍干燥機中,凍干48h,取出加蓋密封即可。實施例9制備他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體 精密稱取他米巴羅汀10mg、硬脂酸20mg、單硬脂酸甘油酯30mg、維生素E20mg、Tween80100mg,溶于5mL丙酮中,置75 °C水浴加熱至熔融,構(gòu)成有機相。另取泊洛沙姆188200mg溶于20mL注射用水中,水浴加熱至于有機相相同的溫度,構(gòu)成水相。以15mL/h的速度用微量注射泵滴入水相,并以600rpm的速度攪拌lh,揮盡有機溶剤。以10mL/h的速度用微量注射泵滴入水相,并以600rpm的速度攪拌lh,揮盡有機溶剤。將所得初乳在O 2°C冰水浴下繼續(xù)以600rpm攪拌40min,制得他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體。向制得的他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體中加9wt%的葡萄糖,然后分裝與5mL西林瓶中,先-20 0C預凍,再-80 0C預凍24h,置于冷凍干燥機中,凍干48h,取出加蓋密封即可。實施例10制備他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體精密稱取他米巴羅汀15mg、三硬脂酸甘油酯20mg、三月桂酸甘油酯30mg、卵磷脂40mg,溶于5mL氯仿中,75°C水浴加熱形成油相。另取泊洛沙姆188200mg溶于20mL注射用水中,水浴加熱至于有機相相同的溫度,構(gòu)成水相。將有機相在600rpm攪拌下用微量注射泵以25mL/h的速度緩緩注入水相,(75±2)で恒溫攪拌,揮盡有機溶劑,再在O 2°C冰水浴下以600rpm攪拌80min,制得他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體。向制得的他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體中加10wt%的甘露醇,然后分裝與5mL西林瓶中,先-20°C預凍,再-80°C預凍24h,置于冷凍干燥機中,凍干48h,取出加蓋密封即可。
權(quán)利要求
1.一種他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體,其特征在于是由以下組分組成的他米巴羅汀0.05 10 wt %固體脂質(zhì)材料I 60 wt %液態(tài)脂質(zhì)0.5 30 wt %脂溶性乳化劑I 10 wt%水溶性乳化劑0.05 10 wt%凍干保護劑0或I 10 wt% 注射用水余量。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體,其特征在于所述固體脂質(zhì)材料選自單硬脂酸甘油酯、甘油三酯、脂肪酸、蠟或固醇中的任一種或兩種以上的組合。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體,其特征在于所述液態(tài)脂質(zhì)選自天然植物油、中鏈脂肪酸甘油酯、油酸、亞油酸、肉豆蘧酸異丙酯、維生素A、維生素E、維生素酯或魚油中的任一種或兩種以上的組合。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體,其特征在于所述脂溶性乳化劑選自磷脂、脂肪酸山梨坦或聚山梨酯中的任一種或兩種以上的組合。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體,其特征在于所述水溶性乳化劑選自泊洛沙姆188、泊洛沙姆182、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚或十二烷基硫酸鈉中的任一種或兩種以上的組合。
6.權(quán)利要求I 5中任一項所述的他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體的制備方法,其特征在于包括以下步驟 (1)精密稱取他米巴羅汀、固體脂質(zhì)材料、液態(tài)脂質(zhì)和脂溶性表面活性劑,超聲使其溶于有機溶劑中,水浴加熱至70 80°C形成油相,備用; (2)將水溶性乳化劑溶于注射用水中,水浴加熱至70 80°C,作為水相,備用; (3)在轉(zhuǎn)速為500 IOOOrpm的電磁攪拌的條件下,用微量注射泵將油相緩緩滴入水相,繼續(xù)乳化30min 60min,并保持恒溫攪拌,直至有機溶劑完全揮發(fā),形成初乳; (4)將步驟(3)得到的初乳置入0 2°C的冰水浴,低溫固化,以500 IOOOrpm的轉(zhuǎn)速電磁攪拌30 80min,制得外觀為淡藍色半透明的膠體混懸液,即為他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法,其特征在于還包括以下步驟(5)向步驟(4)中制得的他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體中加I 10wt%的凍干保護劑,得他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體凍干制劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的制備方法,其特征在于所述步驟(I)中,有機溶劑選自無水乙醇、丙酮、氯仿、二氯甲烷或四氫呋喃中的任意一種或任意兩種以上的混合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的制備方法,其特征在于所述步驟(3)中,微量注射泵的滴加速度為10 50mL/h。
10.根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的制備方法,其特征在于所述步驟(5)中,所述凍干保護劑選自甘露醇、乳糖、葡萄糖、氯化鈉或海藻糖中的任意一種或任意兩種以上的混合物。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體,是由以下組分組成的他米巴羅汀0.05~10wt%;固體脂質(zhì)材料1~60wt%;液態(tài)脂質(zhì)0.5~30wt%;脂溶性乳化劑1~10wt%;水溶性乳化劑0.05~10wt%;凍干保護劑0或1~10wt%;注射用水余量。制備方法為熔融-乳化-低溫固化法。本發(fā)明所制備的他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體粒徑在100~200nm,供靜脈注射使用,與口服劑型相比,可以減少給藥劑量,在體內(nèi)具備緩釋特點,可延長藥物在血液中的時間,提高生物利用度。
文檔編號A61K9/19GK102961346SQ201210555428
公開日2013年3月13日 申請日期2012年12月19日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月19日
發(fā)明者黃桂華, 柳新, 王忠蘭, 劉俊麗, 席延衛(wèi) 申請人:山東大學
網(wǎng)友詢問留言 已有0條留言
  • 還沒有人留言評論。精彩留言會獲得點贊!
1