專利名稱：P2X₄受體拮抗劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有？2乂4受體拮抗作用的二氮雜衍生物。
背景技術(shù)：
ATP受體分為離子通道型受體的P2X家族與G蛋白偶聯(lián)受體的P2Y家族，目前為止各自報道有7種肥\_7)、8種(PZYm6aH4)的亞型。作為P2X家族的亞型的？2乂4受體(Genebank N0.X87763)據(jù)報道廣泛表達(dá)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)等處。(非專利文獻(xiàn)1、非專利文獻(xiàn)2、非專利文獻(xiàn)3、非專利文獻(xiàn)4、非專利文獻(xiàn)5)。以神經(jīng)性疼痛為代表的難治性疼痛的發(fā)病機制尚未正確解明，在非甾體系抗炎癥劑(NSAIDs)、嗎啡無效時沒有治療方法。所以，對患者及其親朋的身心帶來極重的負(fù)擔(dān)。神經(jīng)性疼痛多由末梢神經(jīng)或中樞神經(jīng)的損傷導(dǎo)致，例如，由手術(shù)的后遺癥、癌癥、脊髄損傷、帶狀皰疹、糖尿病性神經(jīng)炎、三叉神經(jīng)痛等引起。最近，井上等人使用可檢測到異常疼痛病(異常性疼痛)的、損傷了脊髄神經(jīng)的動物模型，驗證了神經(jīng)性疼痛中的P2X受體的參與。并且，報道了經(jīng)由在脊髄的小膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)的P2X4受體誘發(fā)神經(jīng)傷害性的異常疼痛(特別是異常性疼痛)。(非專利文獻(xiàn)6、非專利文獻(xiàn)7、專利文獻(xiàn)I)。所以，阻斷P2X4受體作用的物質(zhì)被期待作為傷害性疼痛、炎癥性疼痛和神經(jīng)性疼痛中的疼痛的預(yù)防劑或治療劑。專利文獻(xiàn)2中報道了下述 通式(A)所示的苯并呋喃-1，4-二氮雜 -2-酮衍生物具有P2X4受體拮抗作用，
[化I]
權(quán)利要求
1.下述通式(I)所示的二氮雜衍生物或其藥理學(xué)上可接受的鹽， [化I]
2.下述通式(II)所示的二氮雜衍生物或其藥理學(xué)上可接受的鹽， [化4]
3.權(quán)利要求2所述的二氮雜衍生物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中，R11為氫原子、碳原子數(shù)I 8的烷基、碳原子數(shù)2 8的烯基、被I 3個鹵素原子取代的碳原子數(shù)I 8的烷基、鹵素原子、羥基、氨基、碳原子數(shù)I 8的烷基氨基、碳原子數(shù)2 8的二烷基氨基、或碳原子數(shù)2 8的?；被?。
4.權(quán)利要求2或3所述的二氮雜衍生物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中，R12為氫原子、碳原子數(shù)I 8的烷基、碳原子數(shù)I 8的烷氧基、被I 3個鹵素原子取代的碳原子數(shù)I 8的烷基、被I 3個鹵素原子取代的碳原子數(shù)I 8的烷氧基、鹵素原子、羥基、硝基、氰基、氨基、碳原子數(shù)I 8的烷基氨基、碳原子數(shù)2 8的二烷基氨基、碳原子數(shù)2 8的?；被虮籌 3個鹵素原子取代的碳原子數(shù)2 8的?；被?。
5.權(quán)利要求2 4所述的二氮雜衍生物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中，R13為氫原子、碳原子數(shù)I 8的烷基、或被I 3個鹵素原子取代的碳原子數(shù)I 8的烷基。
6.權(quán)利要求2 5所述的二氮雜衍生物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中，R14和R15可以相同或不同，為氫原子、碳原子數(shù)I 8的烷基、被I 3個鹵素原子取代的碳原子數(shù)I 8的烷基。
7.權(quán)利要求2 6所述的二氮雜衍生物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中，R16為氫原子、碳原子數(shù)I 8的烷基、碳原子數(shù)2 8的烯基、碳原子數(shù)I 8的烷氧基、被I 3個鹵素原子取代的碳原子數(shù)I 8的烷基、被I 3個鹵素原子取代的碳原子數(shù)I 8的烷氧基、鹵素原子、羥基、硝基、氰基、氨基、碳原子數(shù)I 8的烷基氨基、碳原子數(shù)2 8的二燒基氣基、或可具有取代基的雜環(huán)基。
8.權(quán)利要求2 6所述的二氮雜衍生物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中，R16為可具有選自碳原子數(shù)I 8的烷基、碳原子數(shù)I 8的烷氧基、被I 3個鹵素原子取代的碳原子數(shù)I 8的烷基、被I 3個鹵素原子取代的碳原子數(shù)I 8的烷氧基、鹵素原子、羥基、硝基、氰基、氨基、碳原子數(shù)I 8的烷基氨基和碳原子數(shù)2 8的二烷基氨基中的取代基的四唑基、三唑基、吡啶基、吡唑基、噁二唑基、異噁唑基、吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、噁唑基或噻唑基。
9.權(quán)利要求2 6所述的二氮雜衍生物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中，R16為可具有選自碳原子數(shù)I 8的烷基、碳原子數(shù)I 8的烷氧基、被I 3個鹵素原子取代的碳原子數(shù)I 8的烷基、被I 3個鹵素原子取代的碳原子數(shù)I 8的烷氧基、鹵素原子、羥基、氰基和氨基中的取代基的四唑基、三唑基、吡啶基、咪唑基、噁唑基或噻唑基。
10.權(quán)利要求2 9所述的二氮雜衍生物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中，
11.權(quán)利要求2 10所述的二氮雜衍生物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中，
12.權(quán)利要求2 11所述的二氮雜衍生物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中，Z1和Z2均為O。
13.下述通式(III)所示的二氮雜衍生物或其藥理學(xué)上可接受的鹽， [化9]
14.權(quán)利要求13所述的二氮雜衍生物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中，R21為氫原子、碳原子數(shù)1 8的烷基、碳原子數(shù)2 8的烯基、被1 3個鹵素原子取代的碳原子數(shù)I 8的烷基、鹵素原子、羥基、氨基、碳原子數(shù)1 8的烷基氨基、碳原子數(shù)2 8的二烷基氨基、或碳原子數(shù)2 8的?；被?。
15.權(quán)利要求13或14所述的二氮雜衍生物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中，R22為氫原子、碳原子數(shù)1 8的烷基、碳原子數(shù)1 8的烷氧基、被1 3個鹵素原子取代的碳原子數(shù)1 8的烷基、被1 3個鹵素原子取代的碳原子數(shù)1 8的烷氧基、鹵素原子、羥基、硝基、氰基、氨基、碳原子數(shù)1 8的烷基氨基、碳原子數(shù)2 8的二烷基氨基、碳原子數(shù)2 8的?；被虮籌 3個鹵素原子取代的碳原子數(shù)2 8的?；被?。
16.權(quán)利要求13 15所述的二氮雜衍生物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中，R23為氫原子、碳原子數(shù)I 8的烷基、或被I 3個鹵素原子取代的碳原子數(shù)I 8的烷基。
17.權(quán)利要求13 16所述的二氮雜衍生物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中，R24和R25可以相同或不同，為氫原子、碳原子數(shù)I 8的烷基、被I 3個鹵素原子取代的碳原子數(shù)I 8的烷基。
18.權(quán)利要求13 17所述的二氮雜衍生物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中，R26為氫原子、碳原子數(shù)I 8的烷基、碳原子數(shù)2 8的烯基、碳原子數(shù)I 8的烷氧基、被I 3個鹵素原子取代的碳原子數(shù)I 8的烷基、被I 3個鹵素原子取代的碳原子數(shù)I 8的烷氧基、鹵素原子、羥基、硝基、氰基、氨基、碳原子數(shù)I 8的烷基氨基、碳原子數(shù)2 8的~二燒基氣基、或可具有取代基的雜環(huán)基。
19.權(quán)利要求13 17所述的二氮雜衍生物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中，R26為可具有選自碳原子數(shù)I 8的烷基、碳原子數(shù)I 8的烷氧基、被I 3個鹵素原子取代的碳原子數(shù)I 8的烷基、被I 3個鹵素原子取代的碳原子數(shù)I 8的烷氧基、鹵素原子、羥基、硝基、氰1基、氣基、碳原子數(shù)I 8的燒基氣基和碳原子數(shù)2 8的_二燒基氣基中的取代基的四唑基、三唑基、吡啶基、吡唑基、噁二唑基、異噁唑基、吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、噁唑基或噻唑基。
20.權(quán)利要求13 17所述的二氮雜衍生物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中，R26為可具有選自碳原子數(shù)I 8的烷基、碳原子數(shù)I 8的烷氧基、被I 3個鹵素原子取代的碳原子數(shù)I 8的烷基、被I 3個鹵素原子取代的碳原子數(shù)I 8的烷氧基、鹵素原子、羥基、氰基和氨基中的取代基的四唑基、三唑基、吡啶基、咪唑基、噁唑基或噻唑基。
21.P2X4受體拮抗劑，其含有權(quán)利要求1 20中任一項所述的二氮雜衍生物或其藥理學(xué)上可接受的鹽作為有效成分。
22.神經(jīng)性疼痛的預(yù)防或治療劑，其含有權(quán)利要求1 20中任一項所述的二氮雜衍生物或其藥理學(xué)上可接受的鹽作為有效成分。
全文摘要
將下述通式(III)所示的二氮雜 衍生物或其藥理學(xué)上可接受的鹽用作P2X4受體拮抗劑，式中，R21和R22表示氫原子、碳原子數(shù)1～8的烷基等，R23表示氫原子、碳原子數(shù)1～8的烷基等，R24和R25表示氫原子、碳原子數(shù)1～8的烷基等，R26表示氫原子、碳原子數(shù)1～8的烷基、鹵素原子、羥基、硝基、氰基、可具有取代基的苯基、或可具有取代基的雜環(huán)基等，而且p表示0或1。
文檔編號A61P25/04GK103080094SQ201180034420
公開日2013年5月1日 申請日期2011年7月13日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月13日
發(fā)明者佐久間詔悟, 荒井勝彥, 小林邦夫, 渡邊義一, 今井利安, 井上和秀 申請人:日本化學(xué)醫(yī)藥株式會社