專利名稱：治療癌癥的方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及通過給予包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物和鉬基藥劑(例如卡鉬)治療非小細胞性肺癌(NSCLC)的方法和組合物。背景在美國，肺癌是男人和女人中癌癥死亡的最主要的原因。在1998年，診斷出估計171，500個新案例，并且由該疾病導致大約160，100人死亡。與聯(lián)合的乳腺癌、卵巢癌和子宮癌相比，更多女人死于肺癌，并且與死于前列腺癌的男人相比，4倍之多的男人死于肺癌。大多數(shù)診斷具有NSCLC的患者不能用外科手術(shù)治愈，并且最終將死于他們的疾病。參見SEER Cancer Statistics Review 2001。具有未治療轉(zhuǎn)移性NSCLC的患者的生存中值僅是四至五個月，一年的生存率僅為10%。Rapp E.等人.J Clin Oncol.1988; 6:633-41。當與最佳支持性醫(yī)護(BSC)比較時，化學療法僅適度地提高具有局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的患者的中數(shù)生存期(MST)。當與BSC比較時，第一代化學療法藥劑延長具有IIIB期和IV期NSCLC的患者的存活率10%至15%。幾種薈萃分析(整合分析，meta-analyse)表明含順鉬的方案給予在MST上6至8周的增加和在I年存活率上15%至25%的增加。參見Non Small Cell Lung Cancer Collaborative Group.Br Med J.1995;311:899-909;GrilliR.等人.J Clin Oncol.1993; 11:1866-1872; Souquet P.J.等人.Lancet 1993;342:19-21。治療NSCLC最常用的藥劑包括卡鉬(應答率(RR):20%-25% ；參見Bonomi P.D.等人 J Clin Oncol.1989;7:1602-13)、Taxol (RR:20%-25% ；參見 Gatzemeier U.等人.Lung Cancer.1995;12 (Suppl 2):S101-S106;Hainsworth J.D 等人 J ClinOncol, 1995.13(7):1609-1614)、多西紫杉醇(RR:23%_33% ;參見 Fossella F.V.等人.JClin Oncol.1995; 13 (3): 645-651; Cerny T.等人.BrJ Cancer.1994; 70:384-387)、吉西他濱(gemcitabine) (RR:20%_25% ;參見 Shepherd F.A.Anticancer Drugs.1995; 6 (Suppl6):9-25;Sorensen J.B.Lung Cancer.1995;12 (Suppl I): S 173-S 175)和長春瑞濱(vinorelbine) (RR:29.4% ;參見 Depierre A.等人.Proc ASC0, 1988.7:201)。這些藥物的MST從7.5個月至9.5個月不同。到目前為止，大多數(shù)治療聯(lián)合法集中在鉬基方案的使用。鉬基藥劑是共價結(jié)合至DNA并且交聯(lián)DNA鏈的烷基化劑，其引起DNA合成和功能的抑制以及轉(zhuǎn)錄的抑制。鉬基化學治療聯(lián)合法已經(jīng)顯示在晚期NSCLC上比單藥劑療法(single-agent therapy)改進。參見 Dubey S.和 Schiller J.H.Hematol Oncol Clin N Am.2004; 18:101-114。例如，Taxol (200-225mg/m2)連同 三周一次(q3w)給予卡鉬(AUC=6)被常常使用并且對于具有NSCLC的患者是公認的治療方案，在III期研究中產(chǎn)生17%、25%、29%、32%和37%的客觀應答率。參見 Schiller J.H.等人 N Engl J Med.2002; 346:92-98; Kelly K.等人 J ClinOncol.2001; 19:3210-3218; Herbst R.S.等人.J Clin Oncol.2004; 22:785-794; Scagliotti G.V.等人 J Clin Oncol.2002; 20:4285-4291; Lilenbaum R.C.等人，在 AmericanSociety of Clinical Oncology (ASCO), June 2002.Abstract 2 發(fā)表。與該方案相關的毒性本質(zhì)上類似于分別與Taxol 和卡鉬相關的那些毒性，并且該聯(lián)合法顯示沒有新的或未料到的毒性。在4周中的3周每周100 mg/m2 Taxol 連同AUC=6卡鉬與每3周周期的第I天I 00 mg/nr Taxo丨背和AUC=6卡鉬之間，功效參數(shù)類似。參見Belani等人.J ClinOncol.2008;26(3):468-473。
卡鉬/Taxol 與其它雙聯(lián)體(順鉬/Taxoi vs.順鉬/吉西他濱vs.順鉬/多西紫杉醇vs.卡鉬/Taxol )的近期III期研究顯示所有聯(lián)合法具有類似的功效。參見Schiller J.H.等人 N Engl J Med.2002; 346:92-98。但是，由于它的更有利的安全性能(safety profile),美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Collaborative Oncology Group)(ECOG)選擇卡鉬/Taxol 作為用于未來研究的參照方案。參見SchiIIer J.H.等人.N EnglJ Med.2002;346:92-98。Taxol (Bristol-Myers Squibb C0., Princeton, New Jersey)包含化學療法活性劑太平洋紫杉醇。太平洋紫杉醇結(jié)合至微管蛋白的￠-亞單位——微管的結(jié)構(gòu)單元，引起微管結(jié)構(gòu)的超穩(wěn)定性。所得的太平洋紫杉醇/微管結(jié)構(gòu)不能分解，從而阻止有絲分裂并且抑制血管發(fā)生。因為太平洋紫杉醇是高度疏水的，商業(yè)上可得的制劑包括合成溶劑，以實現(xiàn)腸胃外給藥。Taxol 包含Cremophor EL (多乙基蓖麻油)和作為太平洋紫杉醇媒介物(vehicle)的乙醇的組合物。用于Taxol 的溶劑由于它固有的負面性質(zhì)引起了主要關注。發(fā)現(xiàn)的數(shù)據(jù)表明Cremophor(克列莫佛)是生物學上和藥理學上的活性化合物，其直接導致在用’I _axo1治療的患者中觀察到的嚴重毒性。在充分表征的與溶劑有關的毒性之中的是嚴重超敏反應(即使采用類固醇術(shù)前用藥可能也是致命的)；組胺釋放；和與脫髓鞘作用和軸突變性有關的延長的有時不可逆的周圍神經(jīng)病。參見 Gelderblom H.等人 Eur J Cancer.2001; 37:1590-8.Review ；Lorenz W.等人 Agentsand Actions 1977; 7:63-67;Weiss R.B.等人.JClin Oncol.1990;8:1263-1268。而且，這些增溶劑由于活性藥物捕集在血漿區(qū)室內(nèi)形成的膠束中不利地影響功效。參見ten TijeA.J.等人 Clin Pharmacokinet.2003;42:665-85.Review。這種捕集改變藥物代謝動力學(PK),導致高度增加的全身性藥物暴露(systemic drug exposure)、降低的藥物清除率(drug clearance)、非線性的PK和劑量依賴性抗腫瘤活性的缺乏。參見ten Tije A.J.等人.Clin Pharmacokinet.2003;42:665-85.Review ；ffiner E.等人 Proceedings of ASCO1998, Vol 17, Abstract 388; Sparreboom A.等人 Cancer Res.1999 ;59 (7): 1454-1457 ;van Tellingen 0.等人 Br J Cancer.1999;81:330-5。藥物捕集不僅影響紫杉燒,而且影響共同給予的藥物(例如，蒽環(huán)類抗生素、鉬化合物)，并且因此在聯(lián)合治療的設計上是重要的考慮因素。參見 ten Tije A.J.等人.Clin Pharmacokinet.2003; 42:665-85.Review。因為發(fā)現(xiàn)的數(shù)據(jù)已經(jīng)表明用于Taxol 中的溶劑可負面地影響包括Taxol 的化學療法的功效以及毒性性質(zhì)，已經(jīng)研發(fā)了新型太平洋紫杉醇制劑。Nab-太平洋紫杉醇(AB1-007 或Abraxane ; Abraxis BioScience, Los Angeles, California)是懸浮于常規(guī)鹽水中的具有大約130nm平均大小的新型、無溶劑、非晶態(tài)、無定形、白蛋白-結(jié)合的太平洋紫杉醇顆粒。參見，例如，美國專利號5,916, 596 ；6, 506,405 ;6，749，868、6，537，579和7，820，788并且也在美國專利公開號2007/0082838中。Nab-太平洋紫杉醇是結(jié)合顆粒技術(shù)和利用白蛋白——人類中親脂性分子的天然載體——的獨特性質(zhì)的第一個新類型抗癌劑。Nab-太平洋紫杉醇利用白蛋白受體(gp60)/窖蛋白(caveolin)-l (CAVl)途徑,達到高的瘤內(nèi)太平洋紫杉醇積累。參見Desai等人.Clin Cancer Res 2006; 12 (4): 1317-1324。關于降低的毒性、更易給藥、更短的藥物輸注時間和避免超敏反應，Nab-太平洋紫杉醇與Ta.xol 相比具有優(yōu)勢。當作為一線療法在每三周260mg/m2的劑量下給予43位具有NSCLC的患者時，Nab-太平洋紫杉醇引起16%的客觀應答率，另外49%的患者達到疾病控制(定義為穩(wěn)定疾病至少16周加上客觀應答)并且很好地耐受，在治療過程中的任何時間沒有患者發(fā)展任何4級毒性。參見Green M.R.等人.Ann Oncol.2006; 17:1263-8。當將Nab-太平洋紫杉醇在3周內(nèi)每周125mg/m2的劑量下給予40位具有IV期NSCLC的老年患者(平均年齡70歲)、隨后一周不給予時，客觀應答率和疾病控制率分別為30%和50%。參見Rizvi N.A.等人 J Clin Oncol., 2006 ASCO Annual Meeting Proceedings(Post-Meeting Edition).Vol 24, No 18S (June 20 Supplement)，2006:7105。在III期試驗中高的單一療法應答率不一定轉(zhuǎn)化為顯著更高的聯(lián)合療法應答率，更不用說引起附加的功效。參見Lynch等人.J Clin Oncol.2010; 28 (6): 911-917 ( “不只十二個III試驗未成功地研究結(jié)合鉬雙聯(lián)體的目標方法?！?。由于與Taxo丨私比較提高的客觀應答率，將Nab-太平洋紫杉醇與卡鉬聯(lián)合以評估在NSCLC上的功效和毒性。在225和340mg/m2之間的劑量下每三周用卡鉬(AUC 6)加上Nab-太平洋紫杉醇治療的100位患者中，總應答率是27%(參見Hawkins M.J.等人.J ClinOncol., 2006ASC0 Annual Meeting Proceedings(Post-Meeting Edition).Vol 24, No18S(June 20 Supplement)，2006:7132)，并且在 NSCLC 患者中連同卡鉬每周使用 100mg/m2的Nab-太平洋紫杉醇報道了 50%的應答率(參見Allerton J.P.等人.J Clin Oncol., 2006ASCO Annual Meeting Proceedings(Post-Meeting Edition).Vol 24, No 18S(June 20Supplement), 2006:7127)。此外,在另一研究中，連同卡鉬每周接受Nab-太平洋紫杉醇的組織確認腺癌的NSCLC患者達到59%的0RR，同時組織確認鱗狀細胞癌的的NSCLC患者達到 39% 的 ORR。參見 Socinski M.A.等人 IASLC, 13th Word Conference on Lung Cancer.San Francisco, CA;July 31-August 4,2009。進一步數(shù)據(jù)正在出現(xiàn):NSCLC是多樣化的癌癥，其治療和存活率結(jié)果常常取決于惡性腫瘤的組織學和NSCLC的分子性質(zhì)。例如，存活率分析先前已經(jīng)顯示了間質(zhì)SPARC(也稱為骨粘連蛋白和BM40)與在非小細胞性肺癌中的低氧/酸性標記物并且與差的預后顯著相關。參見 Koukourakis 等人 Cancer Research.2003.63:53756-5380。另外，先前的研究也已經(jīng)指出組織學可能對于臨床應答是重要的預測因素。在順鉬加吉西他濱與順鉬加培美曲塞(pemetrexed)比較的NSCLC III期試驗中，例如，在具有腺癌和大細胞癌的患者中順鉬和培美曲塞的使用引起比順 鉬和吉西他濱療法顯著更好的存活率，同時在鱗狀細胞癌中沒有觀察到顯著的差異。參見Scagliotti等人 J Clin Oncol.2008; 26 (21) 3543-3551。肺的鱗狀細胞癌占原發(fā)性肺癌和具有差的預后的普通惡性瘤的三分之一。在鱗狀細胞癌中，晚期病理階段和差的預后已與增加的窖蛋白-1表達相關聯(lián)。Yoo等人，Lung Cancer.200342:195-202。治療NSCLC的新方法的持續(xù)評估對于增加NSCLC患者的存活率和生活質(zhì)量是必要的。本文提及的所有出版物、專利、專利申請以及出版的專利申請的公開內(nèi)容在此通過引用以其全文并入本文。本申請還通過引用以其整體并入美國臨時專利申請?zhí)?1/318，777。發(fā)明簡述本文提供在有需要的個體中治療非小細胞性肺癌(NSCLC)的方法，包括給予個體(a)有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物(下文中也稱為“納米顆粒組合物”或“太平洋紫杉醇納米顆粒組合物”)；和(b)有效量的鉬基藥劑。在一些實施方式中，NSCLC是鱗狀細胞癌(即，表皮樣癌)、大細胞癌、腺癌、腺鱗癌、具有多形肉瘤樣或肉瘤成分的癌、類癌瘤或唾液腺癌。在一些實施方式中，NSCLC是鱗狀細胞癌。在一些實施方式中，NSCLC是隱性瘤、0期瘤、I期瘤、II期瘤、IIIA期瘤、IIIB期瘤或IV期瘤。在一些實施方式中，NSCLC是早期NSCLC、非轉(zhuǎn)移性NSCLC、原發(fā)性NSCLC、晚期NSCLC、局部晚期NSCLC、轉(zhuǎn)移性NSCLC、緩解NSCLC或復發(fā)NSCLC。在一些實施方式中，NSCLC是局部可切除的、局部不可切除的或不可切除的。在一些實施方式中，NSCLC是不可動手術(shù)的IIIA期和/或IIIB期NSCLC，PS 0-1和FEV l>800ml。在一些實施方式中，該方法作為一線療法或二線療法用于治療NSCLC。在一些實施方式中，待治療個體不適于VEGF定向療法，例如，不適于用貝伐單抗治療。在一些實施方式中，個體處于由于VEGF定向療法而出血的危險下。在一些實施方式中，包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物的有效量在大約50至大約125mg/m2之間(例如，50mg/m2、75mg/m2或100mg/m2)并且鉬基藥劑的有效量在大約AUC=2至大約A UC=6之間(例如，AUC=3、AUC=4.5或AUC=6)。在一些實施方式中，每周給予有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物，并且每三周給予有效量的鉬基藥劑。在一些實施方式中，包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物的有效量在每周給予大約50至大約125mg/m2之間，并且鉬基藥劑的有效量在每三周一次給予大約AUC=2至大約AUC=6之間。在一些實施方式中，包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物的有效量是每周給予大約100mg/m2，并且鉬基藥劑的有效量是每三周一次給予大約AUC=6。在一些實施方式中，包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物的有效量是每周給予大約75mg/m2，并且鉬基藥劑的有效量是每三周一次給予大約AUC=4.5。在一些實施方式中，包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物的有效量是每周給予大約50mg/m2，并且鉬基藥劑的有效量是每三周一次給予大約AUC=3。在一些實施方式中，靜脈內(nèi)給予太平洋紫杉醇納米顆粒組合物和/或鉬基藥劑。在一些實施方式中，靜脈內(nèi)給予太平洋紫杉醇納米顆粒組合物和鉬基藥劑。在一些實施方式中，白蛋白是人血清白蛋白。在一些實施方式中，納米顆粒包括用白蛋白涂覆的太平洋紫杉醇。在一些實施方式中，納米顆粒組合物中的納米顆粒的平均粒徑不多于大約200nm(如小于大約200nm)。在一些實施方式中，組合物包括白蛋白穩(wěn)定的太平洋紫杉醇(Nab-太平洋紫杉醇(Abraxane ))的納米顆粒制劑。在一些實施方式中，組合物是Nab-太平洋紫杉醇(Abraxane )。
在一些實施方式中，鉬基藥劑共價結(jié)合至DNA并交聯(lián)DNA鏈，抑制DNA合成和/或抑制轉(zhuǎn)錄。在一些實施方式中，鉬基藥劑是卡鉬、順鉬或奧沙利鉬(oxaliplatin)。在一些實施方式中，鉬基藥劑是卡鉬。在一些實施方式中，鉬基藥劑是順鉬。在一些實施方式中，順序給予、同時給予或同步給予包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物和鉬基藥劑。本文所述的方法可用于下列目的的任何一種或多種:減輕一種或多種NSCLC的癥狀、延緩NSCLC的進展、收縮NSCLC患者中的瘤大小、抑制NSCLC瘤生長、延長總存活、延長無進展存活、防止或延緩NSCLC瘤轉(zhuǎn)移、減少(如根除)先前存在的NSCLC瘤轉(zhuǎn)移、減少先前存在的NSCLC瘤轉(zhuǎn)移的發(fā)病率或負擔、或防止NSCLC的復發(fā)。因此，例如，本發(fā)明提供在有需要的個體中治療NSCLC的方法，包括給予個體(a)有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物；和(b)有效量的卡鉬，其中包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物的有效量是每周給予100mg/m2，并且卡鉬的有效量是每三周一次給予AUC=6。因此，本發(fā)明還提供在有需要的個體中治療晚期NSCLC的方法，包括給予個體(a)有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物；和(b)有效量的卡鉬，其中包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物的有效量是每周給予100mg/m2，并且卡鉬的有效量是每三周一次給予AUC=6，作為一線療法。因此還提供了在有需要的個體中治療NSCLC的方法，包括給予個體a)有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物和b)有效量的鉬基藥劑，其中NSCLC是鱗狀細胞癌。在一些實施方式中，提供了在有需要的個體中治療NSCLC的方法，包括給予個體
a)有效量的包括含有 太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物和b)有效量的鉬基藥齊U，其中待治療個體不適于VEGF定向療法，例如，不適于用貝伐單抗治療。在一些實施方式中，個體處于由于VEGF定向療法而出血的危險下。本文還提供在個體(例如，人)中治療NSCLC的方法，包括給予個體a)有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物；b)有效量的鉬基藥劑，和c)放射(例如胸放射)，其中包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物的有效量在每周給予20mg/m2至大約60mg/m2之間(例如，40mg/m2),鉬基藥劑的有效量在每周給予大約AUC=2至大約AUC=6之間(例如，AUC=2)，并且同時地，通過3D適形技術(shù)或強度調(diào)節(jié)技術(shù)，胸放射在大約25至大約40次(fraction)之間(例如，大約33次)。在一些實施方式中，在個體(例如，人)中治療NSCLC的方法包括給予個體a)有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物山)有效量的鉬基藥劑，和c)放射(例如胸放射)，其中包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物的有效量在每周給予20mg/m2至大約60mg/m2之間(例如，40mg/m2)，鉬基藥劑的有效量在每周給予大約AUC=2至大約AUC=6之間(例如，AUC=2)，并且同時地，通過3D適形技術(shù)或強度調(diào)節(jié)技術(shù)，胸放射在大約25至大約40 (例如，大約33)次之間，其進一步包括鞏固治療，其中鞏固治療包括給予個體a)有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物和b)有效量的鉬基藥劑，其中包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物的有效量在每周給予大約50至大約125mg/m2之間(例如，50mg/m2、75mg/m2或100mg/m2),并且卡鉬的有效量在每三周一次給予大約AUC=2至大約AUC=6之間(例如，AUC=3、AUC=4.5或AUC=6)。在一些實施方式中，NSCLC是不能手術(shù)治療的IIIA和/或IIIB期NSCLC。在一些實施方式中，NSCLC是不能手術(shù)治療的IIIA和/或IIIB期NSCLC，PS 0-1和FEV l>800ml。在一些實施方式中，鉬基藥劑是卡鉬。還提供在個體中治療NSCLC的方法,包括給予個體a)有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物和b)有效量的鉬基藥劑，其中治療基于具有選自下列的一種或多種特性的NSCLC:⑴鱗狀細胞癌、(ii)差別窖蛋白-1 (CAVl)水平、(iii)差別SPARC水平、(iv)差別低氧標記(hypoxia marker)水平、(v)差別瘤酸性水平、(vi)差別gp60水平、(vii)差別胸苷酸合成酶(TS)水平、(viii)差別S期激酶相關蛋白(Skp2)水平、(ix)單核苷酸多態(tài)性(SNP)的差別雜合性丟失(LOH)、(X)差別Kras突變、(xi)瘤相關基因的啟動子區(qū)域的差別甲基化和(xii)差別白蛋白攝取。本文進一步提供在個體中治療NSCLC的方法，條件是已發(fā)現(xiàn)NSCLC具有選自下列的一種或多種特性:(a)鱗狀細胞癌、(b)差別窖蛋白-1 (CAVl)水平、(c)差別SPARC水平、(d)差別低氧標記水平、(e)差別瘤酸性水平、(f)差別gp60水平、(g)差別胸苷酸合成酶(TS)水平、(h)差別S期激酶相關蛋白(Skp2)水平、⑴單核苷酸多態(tài)性(SNP)的差別雜合性丟失(LOH)、(j)差別Kras突變、(k)瘤相關基因的啟動子區(qū)域的差別甲基化和(I)差別白蛋白攝取，該治療包括給予個體i)有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物和ii)有效量的鉬基藥劑。本文還提供治療NSCLC的方法，包括:(a)選擇具有NSCLC的個體，其中NSCLC具有選自下列的一種或多種特性:(i)鱗狀細胞癌、(ii)差別窖蛋白-1(CAVl)水平、(iii)差別SPARC水平、(iv)差別低氧標記水平、(V)差別瘤酸性水平、(vi)差別gp60水平、(vii)差別胸苷酸合成酶(TS)水平、(viii)差別S期激酶相關蛋白(Skp2)水平、(ix)單核苷酸多態(tài)性(SNP)的差別雜合性丟失(LOH)、(X)差別Kras突變、(xi)瘤相關基因的啟動子區(qū)域的差別甲基化和(xii)差別白蛋白攝??；和(b)給予如此選擇的個體i)有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物和ii)有效量的鉬基藥劑。

本文還提供評估具有NSCLC的個體是否將應答治療的方法，包括評估選自下列的一種或多種NSCLC特性:(a)鱗狀細胞癌、(b)差別窖蛋白-1 (CAVl)水平、(c)差別SPARC水平、(d)差別低氧標記水平、(e)差別瘤酸性水平、(f)差別gp60水平、(g)差別胸苷酸合成酶(TS)水平、(h)差別S期激酶相關蛋白(Skp2)水平、⑴單核苷酸多態(tài)性(SNP)的差別雜合性丟失(LOH)、(j)差別Kras突變、(k)瘤相關基因的啟動子區(qū)域的差別甲基化和(I)差別白蛋白攝取，其中一種或多種NSCLC特性表明個體將應答治療，并且該治療包括i)有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物和ii)有效量的鉬基藥劑。另外，本文提供鑒定可能應答治療的具有NSCLC的個體的方法，所述治療包括a)包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物和b)鉬基藥劑，所述方法包括:(A)評估選自下列的一種或多種NSCLC特性:(i)鱗狀細胞癌、(ii)差別窖蛋白-1(CAVl)水平、(iii)差別SPARC水平、(iv)差別低氧標記水平、(v)差別瘤酸性水平、(vi)差別gp60水平、(vii)差別胸苷酸合成酶(TS)水平、(viii)差別S期激酶相關蛋白(Skp2)水平、(ix)單核苷酸多態(tài)性(SNP)的差別雜合性丟失(LOH)、(x)差別Kras突變、(xi)瘤相關基因的啟動子區(qū)域的差別甲基化和(xii)差別白蛋白攝取；和⑶鑒定具有選自下列的一種或多種NSCLC特性的個體:(i)鱗狀細胞癌、(ii)差別窖蛋白-1 (CAVl)水平、(iii)差別SPARC水平、(iv)差別低氧標記水平、(V)差別瘤酸性水平、(vi)差別gp60水平、(vii)差別胸苷酸合成酶(TS)水平、(viii)差別S期激酶相關蛋白(Skp2)水平、(ix)單核苷酸多態(tài)性(SNP)的差別雜合性丟失(LOH)、(x)差別Kras突變、(xi)瘤相關基因的啟動子區(qū)域的差別甲基化和(xii)差別白蛋白攝取。本文還提供銷售聯(lián)合療法用于NSCLC個體亞群的方法，所述聯(lián)合療法包括a)包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物和b)鉬基藥劑，所述方法包括告知目標受眾(target audience)使用該聯(lián)合療法治療該個體亞群,特征在于這種亞群的個體具有選自下列的一種或多種NSCLC特性:(i)鱗狀細胞癌、(ii)差別窖蛋白-1(CAVl)水平、
(iii)差別SPARC水平、(iv)差別低氧標記水平、(v)差別瘤酸性水平、(vi)差別gp60水平、(vii)差別胸苷酸合成酶(TS)水平、(viii)差別S期激酶相關蛋白(Skp2)水平、(ix)單核苷酸多態(tài)性(SNP)的差別雜合性丟失(LOH)、(x)差別Kras突變、(xi)瘤相關基因的啟動子區(qū)域的差別甲基化和(xii)差別白蛋白攝取。在任何方法的一些實施方式中，差別瘤酸性水平通過差別碳酸酐酶-9 (CA-9)水平和/或差別LDH(例如，LDH-5)水平是明顯的。在任何方法的一些實施方式中，差別低氧標記水平通過差別HIF-1 a水平、差別HIF-2ci水平和/或差別水平的分化胚胎軟骨細胞(chrondrocyte)表達的基因I(DEC-1)是明顯的。在任何一個上述方法的一些實施方式中，方法引起瘤大小或疾病的跡象或疾病進展的可測定降低、完全應答、部分應答、穩(wěn)定疾病、無進展存活的增加或延長、總存活的增加或延長、或毒性降低。在任何一個上述方法的一些實施方式中，與正?；?qū)φ占毎?、給定的患者群體或具有內(nèi)部控制的表達水平相 比，差別水平是過度表達(高表達)或欠表達(低表達)。在一些實施方式中，水平在所述個體和正?；颊呷后w之間、具有不同NSCLC組織學的個體和NSCLC患者群體之間或具有相同NSCLC組織學的個體和NSCLC患者群體之間比較。在一些實施方式中，在瘤組織、鄰近所述瘤的正常組織、在所述瘤或周圍血淋巴細胞遠端的正常組織中確定差別水平。在任何本文所述方法的一些實施方式中，NSCLC是鱗狀細胞癌(即，表皮樣癌)、大細胞癌、腺癌、腺鱗癌、具有多形肉瘤樣或肉瘤成分的癌、類癌瘤或唾液腺癌。在一些實施方式中，NSCLC是鱗狀細胞癌。在任何本文所述方法的一些實施方式中，NSCLC是隱性瘤、0期瘤、I期瘤、II期瘤、IHA期瘤、IIIB期或IV期瘤。在任何本文所述方法的一些實施方式中，NSCLC是早期NSCLC、非轉(zhuǎn)移性NSCLC、原發(fā)性NSCLC、晚期NSCLC、局部晚期NSCLC、轉(zhuǎn)移性NSCLC、緩解NSCLC或復發(fā)NSCLC。在一些實施方式中，NSCLC是局部可切除的、局部不可切除的或不可切除的。在一些實施方式中，NSCLC是不能手術(shù)治療的IIIA和/或IIIB期NSCLC、PS 0-1和FEV l>800ml。在任何本文所述方法的一些實施方式中，該方法是作為一線療法或二線療法用于治療NSCLC。在一些實施方式中，包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物的有效量在大約50至大約125mg/m2之間(例如，50mg/m2、75mg/m2或100mg/m2),并且鉬基藥劑的有效量在大約AUC=2至大約AUC=6之間(例如，AUC=3、AUC=4.5或AUC=6)。在一些實施方式中，每周給予有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物，并且每三周給予有效量的鉬基藥劑。在一些實施方式中，包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物的有效量在每周給予大約50至大約125mg/m2之間，并且鉬基藥劑的有效量在每三周一次給予大約AUC=2至大約AUC=6之間。在一些實施方式中，包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物的有效量是每周給予大約100mg/m2，并且鉬基藥劑的有效量是每三周一次給予大約AUC=6。在一些實施方式中，包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物的有效量是每周給予大約75mg/m2，并且鉬基藥劑的有效量是每三周一次給予大約AUC=4.5。在一些實施方式中，包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物的有效量是每周給予大約50mg/m2，并且鉬基藥劑的有效量是每三周一次給予大約AUC=3。在一些實施方式中，靜脈內(nèi)給予太平洋紫杉醇納米顆粒組合物和/或鉬基藥劑。在一些實施方式中，靜脈內(nèi)給予太平洋紫杉醇納米顆粒組合物和鉬基藥劑。在一些實施方式中，白蛋白是人血清白蛋白。在一些實施方式中，納米顆粒包括用白蛋白涂覆的太平洋紫杉醇。在一些實施方式中，納米顆粒組合物中的納米顆粒的平均粒徑不多于大約200nm(如小于大約200nm)。在一些實施方式中，組合物包括白蛋白穩(wěn)定的太平洋紫杉醇(Nab-太平洋紫杉醇(Abraxane ))的納米顆粒制劑。在一些實施方式中，組合物是Nab-太平洋紫杉醇(Abraxane )。在一些實施方式中，鉬基藥劑共價結(jié)合至DNA并且交聯(lián)DNA鏈、抑制DNA合成和/或抑制轉(zhuǎn)錄。在一些實施方式中，鉬基藥劑是卡鉬、順鉬或奧沙利鉬。在一些實施方式中，鉬基藥劑是卡鉬。在一些實施方式中，鉬基藥劑是順鉬。在一些實施方式中，順序給予、同時給予或同步給予包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物和鉬基藥劑。還提供可用于本文所述方法的組合物(如藥物組合物)、藥物、試劑盒和單位劑量。本發(fā)明的這些以及其它方面和優(yōu)勢將從隨后的詳述和所附權(quán)利要求書變得清楚。應當理解，本文所述各種實施方式的性質(zhì)中的一個、一些或全部可進行結(jié)合以形成本發(fā)明的其它實施方式。發(fā)明詳述本發(fā)明提供通過給予a)包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物和
b)鉬基藥劑(如卡鉬)治療NSCLC的聯(lián)合治療的方法。在另一方面，提供在有需要的個體中治療NSCLC的方法，包括給予個體(a)有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物；和(b)有效量的鉬基藥劑。還提供可用于本文所述方法的組合物(如藥物組合物)、藥物、試劑盒和單位劑量。定義如本文使用，“治療”或“正治療”是用于獲得包括臨床結(jié)果的有益或期望結(jié)果的方法。為了本發(fā)明的目的，有益或期望的臨床結(jié)果包括但不限于下列的一種或多種:減輕由疾病產(chǎn)生的一種或多種癥狀、減小疾病的程度、穩(wěn)定疾病(例如，防止或延緩疾病的惡化)、防止或延緩疾病的蔓延(例如，轉(zhuǎn)移)、防止或延緩疾病的復發(fā)、延遲或減緩疾病的進展、改善疾病狀態(tài)、提供疾病的緩解(部分或全部)、減少一種或多種被需要治療疾病的其它藥物的劑量、延緩疾病的進展、增加生活質(zhì) 量和/或延長存活率。同樣由“治療”包括的是NSCLC的病理結(jié)果。本發(fā)明的方法考慮治療的這些方面中的任何一種或多種。
術(shù)語“個體”指哺乳動物，并且包括但不限于人、牛、馬、貓、犬、嚙齒動物或靈長類動物。優(yōu)選地，個體是人。如本文使用，“處于危險下”的個體是處于發(fā)展NSCLC的危險下的個體。個體“處于危險下”可能具有或可能不具有可檢測的疾病，并且在本文所述治療方法之前可能具有或可能不具有顯示的可檢測的疾病?！疤幱谖ｋU下”表示個體具有一個或多個所謂的危險度系數(shù)，其是本文所述的與NSCLC的發(fā)展有關的可測量參數(shù)。具有這些危險度系數(shù)中的一個或多個的個體比沒有這些危險度系數(shù)(一個或多個)的個體具有更高的發(fā)展癌癥的可能性?！拜o助情況”指其中個體具有NSCLC的病史并且通常(但是不是必須的)對治療已經(jīng)有應答的臨床情況，其包括但不限于外科手術(shù)(例如，外科切除術(shù))、放射治療和化學療法。但是，由于他們的NSCLC病史，這些個體被認為處于疾病發(fā)展的危險下。在“輔助情況”中的治療或給藥指治療的后續(xù)模型。危險的程度(例如，當處于輔助情況中的個體被認為“高危險”或“低危險”)取決于幾個因素，大多數(shù)通常地當首先治療時的疾病的程度?！靶螺o助情況 (neoadjuvant setting) ”指其中在主要/確定性治療之前執(zhí)行該方法的臨床情況。如本文使用，“延緩”NSCLC的發(fā)展指推遲、阻礙、減慢、延遲、穩(wěn)定和/或延期疾病的發(fā)展。該延緩可以是不同的時間長度，其取決于被治療的疾病和/或個體的病史。如對于本領域技術(shù)人員明顯的，充分或顯著的延緩可實際上包括預防，因為個體未發(fā)展疾病。“延緩^NSCLC發(fā)展的方法是當與未使用該方法比較時在給定時期內(nèi)降低疾病發(fā)展的可能性和/或在給定時期內(nèi)降低疾病的程度的方法。這種比較一般基于臨床研究，使用統(tǒng)計上顯著數(shù)量的對象。NSCLC發(fā)展可以是使用標準方法可檢測的，包括但不限于計算機軸向X線斷層照相術(shù)(CAT Scan)、磁共振成像(MRI)、腹部超聲、凝固試驗、動脈造影或活組織檢查。發(fā)展還可指最初可能是不可檢測的NSCLC進展并且包括發(fā)生、復發(fā)和發(fā)病。如本文使用，“聯(lián)合治療”指第一藥劑連同另一藥劑給予。“連同”指除了一種治療形式以外還給予另一種治療形式，如除了給予其它藥劑以外還將本文所述的納米顆粒組合物給予至同一個體。同樣地，“連同”指在將一種治療形式遞送至個體之前、之中或之后給予其他治療形式。這種聯(lián)合被認為是單一治療方案或用藥法的一部分。本文使用的術(shù)語“有效量”指足以治療特定的紊亂、病癥或疾病——如改善、減輕、減少和/或延緩一種或多種它的癥狀——的化合物或組合物的量。關于NSCLC，有效量包括足以引起瘤收縮和/或降低瘤的生長速率(如抑制瘤生長)或阻止或延緩NSCLC中其它不期望的細胞增殖的量。在一些實施方式中，有效量是足以延緩NSCLC的發(fā)展的量。在一些實施方式中，有效量是足以阻止或延緩復發(fā)的量。有效量可在一次或多次給藥中給予。在NSCLC的情況中，有效量的藥物或組合物可以:(i)減少NSCLC細胞的數(shù)量；(ii)減小瘤大小；(iii)某些程度上抑制、延遲、減緩并且優(yōu)選停止NSCLC癌細胞滲透至周圍器官；(iv)抑制(即，某種程度上減慢并且優(yōu)選停止)瘤轉(zhuǎn)移；(V)抑制瘤生長；(vi)防止或延緩瘤的出現(xiàn)和/或復發(fā)；和/或(vii)某種程度上減輕一種或多種與NSCLC有關的癥狀。如本文使用的術(shù)語“同步給予”指聯(lián)合治療中的第一治療和第二治療以不多于大約15分鐘的時間間隔給予，如不多于大約10分鐘、5分鐘或I分鐘中的任一個。當同步給予第一和第二治療時，第一和第二治療可包含于同一組合物(例如，包括第一和第二治療的組合物)中或獨立組合物中(例如,第一治療在一個組合物中而第二治療包含于另一組合物中)。如本文使用，術(shù)語“順序給予”指聯(lián)合治療中第一治療和第二治療以多于大約15分鐘的時間間隔給予，如多于大約20分鐘、30分鐘、40分鐘、50分鐘、60分鐘或更多分鐘中的任一個?？墒紫冉o予第一治療或第二治療。第一和第二治療包含于獨立組合物中，其可包含于相同或不同的包裝或試劑盒中。如本文使用，術(shù)語“同時給予”指聯(lián)合治療中第一治療的給予和第二治療的給予彼
此重疊。如本文使用，“藥學上可接受的”或“藥學上相容的”指生物學上或其它方面不是不期望的物質(zhì)，例如，該物質(zhì)可結(jié)合至給予患者的藥物組合物中，而不引起任何顯著的不期望的生物效應或與其中包含它的組合物的任何其它組分以有害的方式相互作用。優(yōu)選地，藥學上可接受的載體或賦形劑滿足毒物學和制造測試的要求標準和/或包括于由美國食物和藥物管理局制作的非活性成分指南(Inactive Ingredient Guide)中。如本文使用的“不良事件”或“AE”指在接受銷售藥產(chǎn)品的患者中或在參與接受研究性或非研究性藥劑的臨床試驗的患者中的任何不期望的醫(yī)療事件。AE不一定與患者的治療有因果關系。因此，AE可以是當時與醫(yī)藥產(chǎn)品的使用有關的任何不利的和未預期的征兆、癥狀或疾病，不論是否認為與該醫(yī)藥產(chǎn)品有關。許多AE可能涉及患者的潛在惡性腫瘤的進展。AE包括但不限于:預先存在的疾病的加重；預先存在的發(fā)作性事件或病況的頻率或強度上的增加；在研究藥物給予之后檢測或診斷的癥狀，即使在開始研究之前它可能已經(jīng)存在；和在基態(tài)存在并且在研究開始之后惡化的不斷持續(xù)的疾病或癥狀。AE通常不包括:醫(yī)療或外科手術(shù)程序(例如，外科手術(shù)、內(nèi)窺鏡檢查、拔牙或輸液)；但是，導致該程序的病況是不良事件；未惡化的在研究開始時存在或檢測到的預先存在的疾病、癥狀或?qū)嶒炇耶惓?；針對與不幸醫(yī)療事件相關的選擇目的進行的住院治療或程序(例如，整形外科或擇期手術(shù)或社會/便利性許可的住院治療)；正被研究的疾病或與疾病有關的征兆/癥狀，除非比患者情況的預期更嚴重；和在沒有任何臨床征兆或癥狀的情況下過量給予研究藥物。如本文使用的“嚴重不良事件”或(SAE)指在任何劑量下任何不利的醫(yī)療事件，其包括但不限于:a)是致命的；b)是威脅生命的(定義為當它發(fā)生時由該事件造成死亡的直接危險)；c)導致持續(xù)或顯著的能力喪失或機能不全；d)需要住院患者住院治療或延長現(xiàn)有的住院治療(例外:針對在研究期間未加重的預先存在病況的選擇治療的住院治療不認為是不良事件。在住院治療期間發(fā)生的并發(fā)癥是AE，并且如果并發(fā)癥延長住院治療，那么該事件是嚴重的)；e)在接受藥物治療的患者的后代中是先天性畸形/先天缺陷；或0可能危害患者或可能需要介入以防止以上列出的結(jié)果之一的以上定義中未包括的情形，除非明顯涉及患者的潛在疾病?！肮πУ娜狈Α?進行性疾病)不認為是AE。如果它們滿足AE或SAE定義，由功效的缺乏引起的征兆和癥狀或臨床后遺癥應當被記錄。下列定義可用于基于目標損傷評估應答:“完全應答”或“CR”指所有目標損傷消失；“部分應答”或“PR”指目標損傷的最長直徑(SLD)的總和至少減少30%，基態(tài)SLD作為參照；“穩(wěn)定疾病”或“SD”指既沒有目標損傷的充分收縮以適格PR，也沒有充分的增加以適格PD，以自治療開始時的最小SLD作為參照；“進行性疾病”或“PD”指在目標損傷的SLD至少增加20%,以自治療開始時記錄的最小SLD作為參照，或存在一個或多個新?lián)p傷；“不能評估”或“UE”指未測量到或不能被評估的在基態(tài)存在的目標損傷，其導致不能確定所討論時間點的具體腫瘤的狀態(tài)(如果在時間點下不能確定SLD，并且H)規(guī)則不適用，則CR、PR或SD的應答不能被分派給那個時間點并且該時間點應答將是UE);“不適用”或“NA”指沒有目標損傷在基態(tài)被確認(不具有在基態(tài)確認的目標損傷的患者不能評估其應答。這些患者將僅用于評估進展)；以及“未進行”或“ND”指在該時間點不執(zhí)行掃描以評估目標損傷。下列應答評定的定義可用于評估非目標損傷:“完全應答”或“CR”指所有非目標損傷消失；“穩(wěn)定疾病”或“SD”指一個或多個不適格CR或ro的非目標損傷持續(xù)；“進行性疾病”或“ro”指現(xiàn)有非目標損傷(一個或多個)的“明確進展”或一個或多個新?lián)p傷的出現(xiàn)被認為是進行性疾病(如果僅基于非目標損傷(一個或多個)的進展對于時間點評定對象的ro，那么需要完成其它標準。在該情況中，在正做出ro的評定后的損傷(一個或多個)必須從基態(tài)(或最小值)被回顧性地評定并且與所討論時間點比較。當在進展的時候損傷(一個或多個)的SLD已增加20%或更多并且測定的損傷(一個或多個)在最長尺寸(LD)上大于或等于IOmm時，可評定該情況中的非目標損傷(一個或多個)的H)。如果非目標損傷(一個或多個)沒有滿足所述的定量標準，它們將不被評定為已進展。對于胸膜流體、腹水、心包積水和其它流體收集，當流體的增加被估計為大于500cc并且不可歸因于放射照相確定的良性原因時，進展在其它穩(wěn)定或應答對象中評定?！安荒茉u估”或“UE”指未測定到或不能被評估的在基態(tài)存在的任何非目標損傷，其導致不能確定所討論時間點的具體腫瘤的狀態(tài)；“不適用”或“NA”指在基態(tài)沒有非目標損傷被確認；以及“未進行”或“ND”指在該時間點未進行掃描以評估非目標損傷。如本文使用，“在開始治療時”或“基態(tài)”指在第一次暴露于治療時或之前的時期，所述治療包括a)包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物；和b)鉬基藥劑。在一些實施方式中，“在 開始治療時”或“基態(tài)”是在治療之前大約六個月、三個月、兩個月、一個月或一天中的任一個，所述治療包括a)包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物；和b)鉬基藥劑。在一些實施方式中，“在開始治療時”是緊接在第一次暴露至治療之前或與第一次暴露至治療同時發(fā)生，所述治療包括a)包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物；和b)鉬基藥劑。如本文使用，“基于”包括評估、確定或測定本文所述的患者特性(并且優(yōu)先選擇適于接受治療的患者)。如本文使用的“可能應答”或“應答性”指臨床或非臨床上任何種類的改善或主動應答，其選自但不限于瘤大小或疾病或疾病進展的跡象的可測定減小、完全應答、部分應答、穩(wěn)定疾病、無進展存活的增加或延長、或總存活的增加或延長?！盁o進展存活” (PFS)指在癌癥未生長的治療過程中和之后的時間的長度。無進展存活包括患者已經(jīng)歷完全應答或部分應答的時間量以及患者已經(jīng)歷穩(wěn)定疾病的時間量。對治療“完全應答”(CR)定義具有可評估的但是不可測定的疾病的患者，其腫瘤和所有疾病跡象已經(jīng)消失。對治療“部分應答”(PR)定義具有任何小于完全應答的患者，被簡單分類為顯示部分應答?！胺€(wěn)定疾病”(SD)表示患者是穩(wěn)定的。當患者的與健康有關的生活質(zhì)量“被用作給予本文所述治療方法的或選擇本文所述治療方法的基礎”時，在治療之前和/或過程中評估患者的與健康有關的生活質(zhì)量或限制，并且臨床醫(yī)生使用所獲得的結(jié)論評估下列中的任何一項:(a)個體最初接受治療(一種或多種)的很可能或可能的適應性；(b)個體最初接受治療(一種或多種)的很可能或可能的不適應性；(c)對治療的應答性；(d)個體對繼續(xù)接受治療(一種或多種)的很可能或可能的適應性；(e)個體對繼續(xù)接受治療(一種或多種)的很可能或可能的不適應性；(f)調(diào)整劑量；或(g)預測臨床益處的可能性。如本領域技術(shù)人員將很好理解的，在臨床情況中患者的與健康有關的生活質(zhì)量的評估明確表明該參數(shù)被用作開始、繼續(xù)、調(diào)整和/或停止給予本文所述治療的基礎。“細胞”、“宿主細胞”或“重組宿主細胞”在本文中是交換使用的術(shù)語。應當理解，這類術(shù)語不僅指具體的對象細胞，而且指這種細胞的子代或潛在子代。因為某些改變可在后代中發(fā)生，由于突變或環(huán)境影響，這種子代事實上可能不等同于母細胞，但是仍包括在本文使用的術(shù)語的范圍內(nèi)。應當理解，本文所述發(fā)明的各方面和實施方式包括“由各方面和實施方式組成”和/或“主要由各方面和實施方式組成”。本文提及“大約”值或參數(shù)包括(并且描述)涉及那個值或參數(shù)本身的變化。例如，提及“大約X”的描述包括“X”的描述。如本文和所附權(quán)利要求使用，單數(shù)形式“一個”、“一種”、“或”和“該”包括復數(shù)的指代物，除非上下文以其它方式明確指示。如對于本領域技術(shù)人員明顯的，被評估、選擇和/或接受治療的個體是需要這種行為的個體。治療NSCLC的方法本發(fā)明提供在個體(例如，人)中治療NSCLC的方法，包括給予個體a)有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物；和b)有效量的鉬基藥劑。本文的方法適用于NSCLC的多種組織類型。NSCLC可以是鱗狀細胞癌(S卩，表皮樣癌)、大細胞癌、腺癌、腺鱗癌、具有多形肉瘤樣或肉瘤成分的癌、類癌瘤或唾液腺癌。在一些實施方式中，NSCLC是鱗狀細胞癌。在一些實施方式中，鱗狀細胞癌是乳頭狀的、透明細胞、小細胞或基底細胞瘤樣的。在一些實施方式中，NSCLC是腺癌。在一些實施方式中，腺癌是腺泡的、乳頭狀的、細支氣管肺泡癌(例如，非黏蛋白性細胞類型、黏蛋白性細胞類型、混合黏蛋白和非黏蛋白性細胞類型或未定細胞類型)、具有黏蛋白的實體腺癌、具有混合亞型的腺癌、分化良好的胎兒型腺癌、黏蛋白性(膠性)腺癌、黏蛋白的囊腺癌、印戒腺癌或透明細胞腺癌。在一些實施方式中，大細胞癌是大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌、混合大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌、類基底細胞癌、淋巴上皮癌狀癌癥、透明細胞癌或具有桿狀表型的大細胞癌。在一些實施方式中，具有多形肉瘤樣或肉瘤成分的癌是具有梭形細胞和/或巨細胞的癌、梭形細胞癌、巨細胞癌、癌肉瘤或肺母細胞瘤。在一些實施方式中，唾液腺型癌癥是粘液表皮樣癌或囊性腺樣癌。本文任何一種方法 中的NSCLC可以是隱性瘤、O期瘤、I期瘤(IA期(T1、N0、M0)或IB 期(T2、N0、M0))、11 期瘤(IIA 期(TUNUMO)和 IIB 期(T2、N1、M0))、IIIA 期瘤(T1、N2、M0、T2、N2、M0、T3、N1、M0 或 T3、N2、M0)、IIIB 期瘤(任何 T、N3、M0 或 T4、任何 Ν、Μ0)或 IV期瘤(任何T、任何N、Ml)。在任何本文所述方法的一些實施方式中，NSCLC是早期NSCLC、非轉(zhuǎn)移性NSCLC、原發(fā)性NSCLC、晚期NSCLC、局部晚期NSCLC、轉(zhuǎn)移性NSCLC、緩解NSCLC或復發(fā)NSCLC。在一些實施方式中，NSCLC是局部可切除的、局部不可切除的或不可切除的。在一些實施方式中，NSCLC是不可切除的IV期NSCLC。在一些實施方式中，NSCLC是不能手術(shù)治療的 IIIA 期和 / 或 IIIB 期 NSCLC, PS 0-1 和 FEV l>800ml。本文提供的方法可以輔助情況實踐。在一些實施方式中，方法以新輔助情況實踐，即，可在主要/確定性治療之前執(zhí)行該方法。在一些實施方式中，方法用于治療先前已經(jīng)治療過的個體。本文提供的任何一種治療方法可用于治療先前未被治療過的個體。在一些實施方式中，方法被用作一線療法。在一些實施方式中，方法被用作二線療法。在任何本文所述方法的一些實施方式中，組合物包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白(如人血清白蛋白)的納米顆粒，其中納米顆粒中的太平洋紫杉醇用白蛋白涂覆。在一些實施方式中，組合物中的納米顆粒的平均粒徑不大于大約200nm(如小于大約200nm)。在一些實施方式中，組合物包括Nab-太平洋紫杉醇(Abraxane )。在一些實施方式中，組合物是Nab-太平洋紫杉醇(Abraxane )。在一些實施方式中，納米顆粒組合物和鉬基藥劑在治療NSCLC上具有協(xié)同效應。鉬基藥劑共價結(jié)合至DNA并且交聯(lián)DNA鏈、抑制DNA合成和/或抑制轉(zhuǎn)錄。在一些實施方式中，鉬基藥劑是卡鉬、順鉬或奧沙利鉬。在一些實施方式中，鉬基藥劑是卡鉬。在一些實施方式中，鉬基藥劑是順鉬。在一些實施方式中，包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物的有效量在大約50至大約125mg/m2之間(例如，50mg/m2、75mg/m2或100mg/m2),并且鉬基藥劑的有效量在大約AUC=2至大約AUC=6之間(例如，AUC=3、AUC=4.5或AUC=6)。在一些實施方式中，每周給予有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物，并且每三周給予有效量的鉬基藥劑。在一些實施方式中，包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物的有效量在每周給予大約50至大約125mg/m2之間，并且鉬基藥劑的有效量在每三周一次給予大約AUC=2至大約AUC=6之間。在一些實施方式中，包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物的有效量是每周給予大約100mg/m2，并且鉬基藥劑的有效量是每三周一次給予大約 AUC=6。在一些實施方式中，包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物的有效量是每周給予大約75mg/m2，并且鉬基藥劑的有效量是每三周一次給予大約AUC=4.5。在一些實施方式中，包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物的有效量的是每周給予大約50mg/m2，并且鉬基藥劑的有效量是每三周一次給予大約AUC=3。在一些實施方式中，包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物的有效量是每周給予大約40mg/m2，并且鉬基藥劑的有效量是每周給予大約AUC=2。在一些實施方式中，靜脈內(nèi)給予太平洋紫杉醇納米顆粒組合物和/或鉬基藥劑。在一些實施方式中，靜脈內(nèi)給予太平洋紫杉醇納米顆粒組合物和鉬基藥劑。在一些實施方式中，包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物和鉬基藥劑被順序給予；同時給予或同步給予。在一些實施方式中，包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物在沒有任何類固醇術(shù)前用藥和/或在沒有G-CSF預防的情況下給予。例如，提供用于在有需要的個體中治療NSCLC的方法，包括給予個體(a)有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物；和(b)有效量的鉬基藥劑，其中包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物的有效量是每周給予100mg/m2，并且鉬基藥劑的有效量是AUC=6。在一些實施方式中，每周給予包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物，并且每三周一次給予鉬基藥劑。在一些實施方式中，靜脈內(nèi)給予包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物和鉬基藥劑。在一些實施方式中，NSCLC是晚期NSCLC。在一些實施方式中，該方法被用作一線療法。在一些實施方式中，鉬基藥劑是卡鉬。在一些實施方式中，NSCLC是鱗狀細胞癌。在一些實施方式中，提供用于在有需要的個體中治療NSCLC的方法，包括給予個體(a)有效量的包括含有用白蛋白涂覆的太平洋紫杉醇的納米顆粒的組合物；和(b)有效量的鉬基藥劑，其中包括含有用白蛋白涂覆的太平洋紫杉醇的納米顆粒的組合物的有效量是每周給予100mg/m2，并且鉬基藥劑的有效量是AUC=6。在一些實施方式中，每周給予包括含有用白蛋白涂覆的太平洋紫杉醇的納米顆粒的組合物，并且每三周一次給予鉬基藥劑。在一些實施方式中，靜脈內(nèi)給予包括含有用白蛋白涂覆的太平洋紫杉醇的納米顆粒的組合物和鉬基藥劑。在一些實施方式中，NSCLC是晚期NSCLC。在一些實施方式中，該方法被用作一線療法。在一些實施方式中，鉬基藥劑是卡鉬。在一些實施方式中，NSCLC是鱗狀細胞癌。在一些實施方式中，提供在有需要的個體中治療NSCLC的方法，包括給予個體(a)有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物，其中納米顆粒組合物中的納米顆粒的平均大小不大于大約200nm;和(b)有效量的鉬基藥劑，其中包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物的有效量是每周給予100mg/m2，并且鉬基藥劑的有效量是AUC=6。在一些實施方式中，每周給予包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物，并且每三周一次給予鉬基藥劑。在一些實施方式中，靜脈內(nèi)給予包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物和鉬基藥劑。在一些實施方式中，NSCLC是晚期NSCLC。在一些實施方式中，該方法被用作一線療法。在一些實施方式中，鉬基藥劑是卡鉬。在一些實施方式中，NSCLC是鱗狀細胞癌。在一些實施方式中，提供用于在有需要的個體中治療NSCLC的方法，包括給予個體(a)有效量的包括含有用白蛋白涂覆的太平洋紫杉醇的納米顆粒的組合物，其中納米顆粒組合物中的納米顆 粒的平均大小不大于大約200nm;和(b)有效量的鉬基藥劑，其中包括含有用白蛋白涂覆的太平洋紫杉醇的納米顆粒的組合物的有效量是每周給予100mg/m2，并且鉬基藥劑的有效量是AUC=6。在一些實施方式中，每周給予包括含有用白蛋白涂覆的太平洋紫杉醇的納米顆粒的組合物，并且每三周一次給予鉬基藥劑。在一些實施方式中，靜脈內(nèi)給予包括含有用白蛋白涂覆的太平洋紫杉醇的納米顆粒的組合物和鉬基藥劑。在一些實施方式中，NSCLC是晚期NSCLC。在一些實施方式中，該方法被用作一線療法。在一些實施方式中，鉬基藥劑是卡鉬。在一些實施方式中，NSCLC是鱗狀細胞癌。在一些實施方式中，提供用于在有需要的個體中治療NSCLC的方法，包括給予個體(a)有效量的Nab-太平洋紫杉醇《Abraxane );和(b)有效量的鉬基藥劑，其中Nab-太平洋紫杉醇(Abraxane⑩)的有效量是每周給予ioomg/m2，并且鉬基藥劑的有效量是auc=6。在一些實施方式中，每周給予Nab-太平洋紫杉醇(Abraxane )，并且每三周一次給予鉬基藥劑。在一些實施方式中,靜脈內(nèi)給予Nab-太平洋紫杉醇(Abraxane )和鉬基藥劑。在一些實施方式中，NSCLC是晚期NSCLC。在一些實施方式中，該方法被用作一線療法。在一些實施方式中，鉬基藥劑是卡鉬。在一些實施方式中，NSCLC是鱗狀細胞癌。
在一些實施方式中，提供用于在有需要的個體中治療NSCLC的方法，包括給予個體(a)有效量的Nab-太平洋紫杉醇(Abraxane );和(b)有效量的卡鉬，其中Nab-太平洋紫杉醇(Abraxane )的有效量是每周給予l00mg/m2，并且卡鉬的有效量是AUC=6。在一些實施方式中，每周給予Nab-太平洋紫杉醇(Abraxane )，并且每三周一次給予卡鉬。在一些實施方式中，靜脈內(nèi)給予Nab-太平洋紫杉醇(Abraxane )和卡鉬。在一些實施方式中，NSCLC是晚期NSCLC。在一些實施方式中，該方法被用作一線療法。在一些實施方式中，NSCLC是鱗狀細胞癌。還提供在有需要的個體中治療NSCLC的方法，包括給予個體a)有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物和b)有效量的鉬基藥劑，其中NSCLC是鱗狀細胞癌。在一些實施方式中，包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物的有效量是每周給予100mg/m2，并且鉬基藥劑的有效量是AUC=6。在一些實施方式中，每周給予包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物，并且每三周一次給予鉬基藥劑。在一些實施方式中，靜脈內(nèi)給予包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物和鉬基藥齊U。在一些實施方式中，NSCLC是晚期NSCLC。在一些實施方式中，該方法被用作一線療法。在一些實施方式中，鉬基藥劑是卡鉬。在一些實施方式中，提供在有需要的個體中治療NSCLC的方法，包括給予個體a)有效量的包括含有用白蛋白涂覆的太平洋紫杉醇的納米顆粒的組合物和b)有效量的鉬基藥劑，其中NSCL C是鱗狀細胞癌。在一些實施方式中，包括含有用白蛋白涂覆的太平洋紫杉醇的納米顆粒的組合物的有效量是每周給予100mg/m2，并且鉬基藥劑的有效量是AUC=6。在一些實施方式中，每周給予包括含有用白蛋白涂覆的太平洋紫杉醇的納米顆粒的組合物，并且每三周一次給予鉬基藥劑。在一些實施方式中，靜脈內(nèi)給予包括含有用白蛋白涂覆的太平洋紫杉醇的納米顆粒的組合物和鉬基藥劑。在一些實施方式中，NSCLC是晚期NSCLC。在一些實施方式中，該方法被用作一線療法。在一些實施方式中，鉬基藥劑是卡鉬.
在一些實施方式中，提供在有需要的個體中治療NSCLC的方法，包括給予個體a)有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物，其中納米顆粒組合物中的納米顆粒的平均大小不大于大約200nm，和b)有效量的鉬基藥劑，其中NSCLC是鱗狀細胞癌。在一些實施方式中，包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物的有效量是每周給予100mg/m2，并且鉬基藥劑的有效量是AUC=6。在一些實施方式中，每周給予包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物，并且每三周一次給予鉬基藥劑。在一些實施方式中，靜脈內(nèi)給予包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物和鉬基藥劑。在一些實施方式中，NSCLC是晚期NSCLC。在一些實施方式中，該方法被用作一線療法。在一些實施方式中，鉬基藥劑是卡鉬。在一些實施方式中，提供在有需要的個體中治療NSCLC的方法，包括給予個體a)有效量的包括含有用白蛋白涂覆的太平洋紫杉醇的納米顆粒的組合物，其中納米顆粒組合物中的納米顆粒的平均大小不大于大約200nm，和b)有效量的鉬基藥劑，其中NSCLC是鱗狀細胞癌。在一些實施方式中，包括含有用白蛋白涂覆的太平洋紫杉醇的納米顆粒的組合物的有效量是每周給予100mg/m2，并且鉬基藥劑的有效量是AUC=6。在一些實施方式中，每周給予包括含有用白蛋白涂覆的太平洋紫杉醇的納米顆粒的組合物，并且每三周一次給予鉬基藥劑。在一些實施方式中，靜脈內(nèi)給予包括含有用白蛋白涂覆的太平洋紫杉醇的納米顆粒的組合物和鉬基藥劑。在一些實施方式中，NSCLC是晚期NSCLC。在一些實施方式中，該方法被用作一線療法。在一些實施方式中，鉬基藥劑是卡鉬。在一些實施方式中，提供在有需要的個體中治療NSCLC的方法，包括給予個體a)有效量的Nab-太平洋紫杉醇(Abraxane )和b)有效量的鉬基藥劑，其中NSCLC是鱗狀細胞癌。在一些實施方式中，Nab-太平洋紫杉醇(Abraxane )的有效量是每周給予IOOmg/m2，并且鉬基藥劑的有效量是AUC=6。在一些實施方式中，每周給予Nab-太平洋紫杉醇(Abraxane )，并且每三周一次給予鉬基藥劑。在一些實施方式中，靜脈內(nèi)給予Nab-太平洋紫杉醇(Abraxane )和鉬基藥劑。在一些實施方式中，NSCLC是晚期nsclc。在一些實施方式中，該方法被用作一線療法。在一些實施方式中，提供在有需要的個體中治療NSCLC的方法，包括給予個體a)有效量的Nab-太平洋紫杉醇(Abraxane )和b)有效量的卡鉬，其中NSCLC是鱗狀細胞癌。在一些實施方式中，Nab-太平洋紫杉醇(Abraxane )的有效量是每周給予ioomg/m2，并且卡鉬的有效量是AUC=6。在一些實施方式中，每周給予Nab-太平洋紫杉醇(Abraxane )，并且每三周一次給予卡鉬O在一些實施方式中，靜脈內(nèi)給予Nab-太平洋紫杉醇(Abraxane )和卡鉬。在一些實施方式中，NSCLC是晚期NSCLC。在一些實施方式中，該方法被用作一線療法。在任何方法的一些實施方式中，用于治療NSCLC的方法進一步包括放射。在一些實施方式中，方法進一步包括胸放射。例如，在個體(例如，人)中治療NSCLC的方法可包括給予個體a)有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物(如包括用白蛋白涂覆的太平洋紫杉醇的納米顆粒，例如Nab-太平洋紫杉醇(Abraxane ));b)有效量的鉬基藥劑(如卡鉬)，和c)放射(例如胸放射)。在一些實施方式中，包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物的有效量在每周給予20mg/m2至大約60mg/m2之間(例如，40mg/m2)，鉬基藥劑的有效量在大約AUC=2至AUC=6之間(例如，AUC=2)，并且通過3D適形或強度調(diào)節(jié)技術(shù)的胸放射在大約25至大約40次之間(例如，大約33次)。在一些實施方式中，每周給予包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物，并且每周給予鉬基藥劑。在一些實施方式中，治療時間是七周，并且胸放射是同時進行的。在一些實施方式中，靜脈內(nèi)給予包括含 有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物和鉬基藥劑。在一些實施方式中，在個體(例如，人)中治療NSCLC的方法包括給予個體a)有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物(如包括用白蛋白涂覆的太平洋紫杉醇的納米顆粒，例如Nab-太平洋紫杉醇(Abraxane )； b)有效量的鉬基藥劑(如卡鉬)，和c)放射(例如胸放射)，其進一步包括鞏固治療。在一些實施方式中，鞏固治療包括給予個體a)有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物(如包括用白蛋白涂覆的太平洋紫杉醇的納米顆粒，例如Nab-太平洋紫杉醇i Abraxane*))#Pb)有效量的鉬基藥劑(如卡鉬)。在鞏固治療的一些實施方式中，包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物的有效量在每周給予大約50至大約125mg/m2之間(例如,50mg/m2、75mg/m2或100mg/m2)，并且鉬基藥劑的有效量在大約AUC=2和大約AUC=6之間(例如，AUC=3、AUC=4.5或AUC=6)。在一些實施方式中，每周給予包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物，并且每三周一次給予鉬基藥劑。在一些實施方式中，鞏固治療包括兩個周期。在一些實施方式中，靜脈內(nèi)給予包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物和鉬基藥齊U。在一些實施方式中，NSCLC是不能手術(shù)治療的IIIA期和/或IIIB期NSCLC。在一些實施方式中，NSCLC是不能手術(shù)治療的IIIA期和/或IIIB期NSCLC，PS O-1和FEV l>800ml。在一些實施方式中，鉬基藥劑是卡鉬。本文進一步提供在個體(例如，人)中治療NSCLC的方法，其包括給予個體a)有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物(如包括用白蛋白涂覆的太平洋紫杉醇的納米顆粒，例如Nab-太平洋紫杉醇(Abraxane ))，和b)有效量的放射(例如胸放射)ο在一些實施方式中，包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物的有效量在每周給予20mg/m2至大約60mg/m2之間(例如,40mg/m2),并且通過3D適形或強度調(diào)節(jié)技術(shù)的胸放射在大約25至大約40次之間(例如，大約33次)。在一些實施方式中，治療時間是七周，并且胸放射是同時進行的。在一些實施方式中，靜脈內(nèi)給予包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物和鉬基藥劑。在一些實施方式中，靜脈內(nèi)給予包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物。在一些實施方式中NSCLC是不能手術(shù)治療的IIIA期和/或IIIB期NSCLC。在一些實施方式中，NSCLC是不能手術(shù)治療的IIIA期和/ 或 IIIB 期 NSCLC, PS 0-1 和 FEV l>800ml。本文進一步提供在個體(例如，人)中治療NSCLC的方法，其包括給予個體a)有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物(如包括用白蛋白涂覆的太平洋紫杉醇的納米顆粒，例如Nab-太平洋紫杉醇(Abraxane ))，和b)有效量的放射(例如胸放射)。在一些實施方式中，包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物的有效量在每周給予20mg/m2至大約60mg/m2之間(例如，40mg/m2),并且胸放射通過3D適形或強度調(diào)節(jié)技術(shù)在大約25至大約40次之間(例如，大約33次)。在一些實施方式中，治療時間是七周，并且胸放射是同時進行的。在一些實施方式中，靜脈內(nèi)給予包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物和鉬基藥劑。在一些實施方式中，靜脈內(nèi)給予包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物。在一些實施方式中NSCLC是不能手術(shù)治療的IIIA期和/或IIIB期NSCLC。在一些實施方式中，NSCLC是不能手術(shù)治療的IIIA期和/ 或 IIIB 期 NSCLC, PS 0-1 和 FEV l>800ml。本文所述方法用于NSCLC治療的各方面。在任何方法的一些實施方式中，方法包括在個體中抑制NSCLC細胞增殖(如NSCLC瘤生長)的方法，包括給予個體a)有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物和b)有效量的鉬基藥劑。在一些實施方式中，抑制至少大約10%(包括例如至少大約20%、30%、40%、60%、70%、80%、90%或100%中的任一個)細胞增殖。在任何方法的一些實施方式中，方法包括在個體中抑制NSCLC瘤轉(zhuǎn)移的方法，包括給予個體a)有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物和b)有效量的鉬基藥劑。在一些實施方式中，抑制至少大約10%(包括例如至少大約20%、30%、40%、60%、70%、80%、90%或100%中的任一個)轉(zhuǎn)移。在一些實施方式中，提供抑制轉(zhuǎn)移至淋巴結(jié)的方法。在任何方法的一些實施方式中，該方法包括在個體中減小NSCLC瘤大小的方法，包括給予個體有效量的a)有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物和b)有效量的鉬基藥劑。在一些實施方式中，減小瘤大小至少大約10%(包括例如至少大約 20%、30%、40%、60%、70%、80%、90% 或 100% 中的任一個)。在任何方法的一些實施方式中，該方法包括在個體中延長NSCLC的無進展存活的方法，包括給予個體a)有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物和b)有效量的鉬基藥劑。在一些實施方式中，該方法延長至疾病進展的時間至少I周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周或12周中任一個。在任何方法的一些實施方式中，該方法包括延長具有NSCLC的個體的存活的方法，包括給予個體a)有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物和b)有效量的鉬基藥劑。在一些實施方式中，該方法延長個體的存活至少I個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月、18個月或24個月中任一個。在任何方法的一些實施方式中，該方法包括在具有NSCLC的個體中減輕一種或多種癥狀的方法，包括給予個體a)有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物和b)有效量的鉬基藥劑。

在任何方法的一些實施方式中，該方法包括在具有NSCLC的個體中減少AEs和SAEs的方法，包括給予個體a)包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物和b)鉬基藥劑，其中所述減少基于與由給予個體a) I'axo! 和b)鉬基藥劑產(chǎn)生的AEs和SAEs的比較。在任何本文所述方法的一些實施方式中，治療的方法引起客觀應答(如部分應答或完全應答)。在任何本文所述方法的一些實施方式中，治療的方法引起改善的生活質(zhì)量。在任何本文所述方法的一些實施方式中，可治療已診斷具有NSCLC或懷疑具有NSCLC的個體(例如，人)。在一些實施方式中，個體是人。在一些實施方式中，個體是至少大約35歲、40歲、45歲，50歲、55歲、60歲、65歲、70歲、75歲、80歲或85歲中的任一個。在一些實施方式中，個體是男性。在一些實施方式中，個體是女性。在一些實施方式中，個體具有本文所述的NSCLC類型中的任一個。在一些實施方式中，個體在外觀上(at presentation)具有單一損傷。在一些實施方式中，個體在外觀上具有多個損傷。在一些實施方式中，個體耐受用其它藥劑(如紫杉烷的非納米顆粒制劑，例如，Taxo_STaxotere )的NSCLC治療。在一些實施方式中，個體最初對用其它藥劑(如紫杉烷的非納米顆粒制劑，例如Taxol 或Taxotere )的nsclc治療有應答，但是在治療后已經(jīng)發(fā)展。在任何方法的一些實施方式中，方法進一步包括給予有效量的抗血管生成劑(ant1-angiogenic agent)(例如,血管發(fā)生抑制劑)。在一些實施方式中，抗血管生成劑是貝伐單抗、舒尼替尼(sunitinib)或甲苯磺酸索拉非尼(sorafenib tosylate)。在一些實施方式中，抗血管生成劑是貝伐單抗。在一些實施方式中，貝伐單抗的有效量在大約5mg/kg和大約15mg/kg之間。在一些實施方式中，貝伐單抗的有效量是大約5mg/kg、7.5mg/kg、10mg/kg 或 15mg/kg 中的任一個。在一些實施方式中，與通常用于單藥治療的量相比，更低量的每種藥理學活性化合物被用作聯(lián)合治療的一部分。在一些實施方式中，使用聯(lián)合治療比僅通過使用任何單個化合物達到一樣或更大的治療效果。在一些實施方式中，與通常用于單藥治療的量相比，在聯(lián)合治療中使用更少量(例如，更低劑量或更少頻率的給藥計劃)的藥理學活性化合物，達到一樣或更大治療效果。例如，少量的藥理學活性化合物的使用可導致與化合物有關的一種或多種副作用的數(shù)量、嚴重性、頻率或持續(xù)時間的降低。本文所述方法可用于下列目的的任何一個或多個:減輕NSCLC的一種或多種癥狀、延緩NSCLC的進展、收縮NSCLC患者中的瘤大小、抑制NSCLC瘤生長、延長總存活、延長無進展存活、防止或延緩NSCLC瘤轉(zhuǎn)移、減少(如根除)先前存在的NSCLC瘤轉(zhuǎn)移、降低先前存在的NSCLC瘤轉(zhuǎn)移的發(fā)病率或負擔、或防止NSCLC的復發(fā)。在任何本文所述方法的一些實施方式中，個體是具有與NSCLC有關的一種或多種癥狀的人。在一些實施方式中，個體是遺傳上或其它方式誘發(fā)(例如，具有危險度系數(shù))發(fā)展NSCLC。這些危險度系數(shù)包括但不限于年齡、性別、種族、飲食、先前疾病的病史、先兆疾病的存在、基因(例如，遺傳)因素和環(huán)境暴露(例如，香煙、煙斗或抽雪茄、暴露至二手煙、氡、砷、石棉、鉻酸鹽、氯甲基醚、鎳、多環(huán)芳香烴、氡子體(radon progeny)、其它藥劑或空氣污染)。在一些實施方式中，處于NSCLC危險下的個體包括例如具有已經(jīng)歷NSCLC的親戚的那些和其風險通過分析基因或生化標記物確定的那些。還提供在個體中治療NSCLC的方法，包括給予個體a)有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物和b)有效量的鉬基藥劑，其中治療基于具有選自下列的一種或多種(如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12種中的任一個)特性的NSCLC:(i)鱗狀細胞癌、(ii)差別窖蛋白-1(CAVl)水平、(iii)差別SPARC水平、(iv)差別低氧標記水平、
(v)差別瘤酸性水平、(vi)差別gp60水平、(vii)差別胸苷酸合成酶(TS)水平、(viii)差別S期激酶相關蛋白(Skp2)水平、(ix)單核苷酸多態(tài)性(SNP)的差別雜合性丟失(LOH)、(X)差別Kras突變、(xi)瘤相關基因的啟動子區(qū)域的差別甲基化和(xii)差別白蛋白攝取。本文進一步提供在個體中治療NSCLC的方法，條件是已發(fā)現(xiàn)NSCLC具有選自下列的一種或多種(如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12種中的任一個)特性:(a)鱗狀細胞癌、(b)差別窖蛋白-1(CAVl)水平、(c)差別SPARC水平、⑷差別低氧標記水平、(e)差別瘤酸性水平、(f)差別gp60水平、(g)差別胸苷酸合成酶(TS)水平、(h)差別S期激酶相關蛋白(Skp2)水平、(i)單核苷酸多態(tài)性(SNP)的差別雜合性丟失(LOH)、(j)差別Kras突變、(k)瘤相關基因的啟動子區(qū)域的差別甲基化和(I)差別白蛋白攝取，所述治療包括給予個體i)有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物和ii)有效量的鉬基藥劑。本文還提供治療NSCLC的方法，包括:(a)選擇具有NSCLC的個體，其中NSCLC具有一種或多種(如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12種中的任一個)選自下列的特性:(i)鱗狀細胞癌、(ii)差別窖蛋白-1(CAVl)水平、(iii)差別SPARC水平、(iv)差別低氧標記水平、(V)差別瘤酸性水平、(vi)差別gp60水平、(vii)差別胸苷酸合成酶(TS)水平、(viii)差別S期激酶相關蛋白(Skp2)水平、(ix)單核苷酸多態(tài)性(SNP)的差別雜合性丟失(LOH)、(X)差別Kras突變、(xi)瘤相關基因的 啟動子區(qū)域的差別甲基化和(xii)差別白蛋白攝??；和(b)給予這樣選擇的個體i)有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物和ii)有效量的鉬基藥劑。本文還提供評估具有NSCLC的個體是否將應答治療的方法，包括評估NSCLC的選自下列的一種或多種(如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12種中的任一個)特性:(a)鱗狀細胞癌、(b)差別窖蛋白-1(CAVl)水平、(c)差別SPARC水平、⑷差別低氧標記水平、(e)差別瘤酸性水平、(f)差別gp60水平、(g)差別胸苷酸合成酶(TS)水平、(h)差別S期激酶相關蛋白(Skp2)水平、(i)單核苷酸多態(tài)性(SNP)的差別雜合性丟失(LOH)、(j)差別Kras突變、(k)瘤相關基因的啟動子區(qū)域的差別甲基化和(I)差別白蛋白攝取，其中NSCLC的一種或多種特性表明個體將應答治療，并且該治療包括i)有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物和ii)有效量的鉬基藥劑。另外，本文提供鑒定可能應答治療的具有NSCLC的個體的方法，所述治療包括a)包括含太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物和b)鉬基藥劑，所述方法包括:(A)評估一種或多種(如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12種中的任一個)選自下列的NSCLC特性:⑴鱗狀細胞癌、( )差別窖蛋白-1 (CAVl)水平、(iii)差別SPARC水平、(iv)差別低氧標記水平、(V)差別瘤酸性水平、(vi)差別gp60水平、(vii)差別胸苷酸合成酶(TS)水平、(viii)差別S期激酶相關蛋白(Skp2)水平、(ix)單核苷酸多態(tài)性(SNP)的差別雜合性丟失(LOH)、(x)差別Kras突變、(xi)瘤相關基因的啟動子區(qū)域的差別甲基化和(xii)差別白蛋白攝??；和(B)鑒定具有一種或多種選自下列的NSCLC特性的個體:(i)鱗狀細胞癌、(ii)差別窖蛋白-1(CAVl)水平、(iii)差別SPARC水平、(iv)差別低氧標記水平、(V)差別瘤酸性水平、(vi)差別gp60水平、(vii)差別胸苷酸合成酶(TS)水平、(viii)差別S期激酶相關蛋白(Skp2)水平、(ix)單核苷酸多態(tài)性(SNP)的差別雜合性丟失(LOH)、(x)差別Kras突變、(xi)瘤相關基因的啟動子區(qū)域的差別甲基化和(xii)差別白蛋白攝取。本文還提供銷售包括a)包括含太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物和b)鉬基藥劑的聯(lián)合療法用于NSCLC個體亞群中的方法，該方法包括告知目標受眾使用聯(lián)合療法治療個體亞群，其特征在于這種亞群的個體具有一種或多種(如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12種中的任一個)選自下列的NSCLC特性:(i)鱗狀細胞癌、(ii)差別窖蛋白-1(CAVl)水平、(iii)差別SPARC水平、(iv)差別低氧標記水平、(V)差別瘤酸性水平、
(vi)差別gp60水平、(vii)差別胸苷酸合成酶(TS)水平、(viii)差別S期激酶相關蛋白(Skp2)水平、(ix)單核苷酸多態(tài)性(SNP)的差別雜合性丟失(LOH)、(x)差別Kras突變、
(xi)瘤相關基因的啟動子區(qū)域的差別甲基化和(xii)差別白蛋白攝取。在任何方法的一些實施方式中，一種或多種NSCLC特性包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、IOUl或12種NSCLC特性。在一些實施方式中，一種或多種特性包括，例如，至少兩個或更多個特性、至少三種或更多種特性、至少四種或更多種特性或至少五個或更多個特性。例如，在一些實施方式中，NSCLC特征為差別CAV-1水平和鱗狀細胞癌。在一些實施方式中，NSCLC特征為差別CAV-1水平、鱗狀細胞癌和差別SPARC水平。在一些實施方式中，NSCLC特征為差別CAV-1水平、鱗狀細胞癌、差別SPARC水平和差別低氧標記水平。在一些實施方式中，NSCLC特征為⑴鱗狀細胞癌、(ii)差別窖蛋白-1(CAVl)水平、(iii)差別SPARC水平、(iv)差別低氧標記水平、(v)差別瘤酸性水平、(vi)差別gp60水平、(vii)差別胸苷酸合成酶(TS)水平、(viii)差別S期激酶相關蛋白(Skp2)水平、(ix)單核苷酸多態(tài)性(SNP)的差別雜合性丟失(LOH)、(x)差別Kras突變、(xi)瘤相關基因的啟動子區(qū)域的差別甲基化和(xii)差別白蛋白攝取。
差別瘤酸性水平可由例如差別碳酸酐酶-9(CA_9)水平和/或差別LDH(例如，LDH-5)水平證明。
差別低氧標記水平可通過例如差別HIF-1 α水平、差別HIF-2 α水平和/或差別水平的分化胚胎軟骨細胞表達的基因I(DEC-1)證明。在一些實施方式中，一種或多種NSCLC特性包括差別SPARC水平。SPARC(富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白(Secreted Protein, Acidic and Rich in Cysteine))是在幾種攻擊性癌癥中正向調(diào)節(jié)的基質(zhì)細胞蛋白。參見Porter等人，J.Histochem.Cytochem.1995; 43:791。人SPARC基因編碼303氨基酸SPARC蛋白質(zhì)，同時成熟SPARC是285氨基酸糖蛋白。在信號序列切割后，產(chǎn)生32-kD分泌形式，其在SDA-PAGE上由于糖基化向43kD遷移。在一些實施方式中，差別的水平在瘤組織、鄰近所述瘤的正常組織、在所述瘤或周圍血淋巴細胞遠端的正常組織中確定。在一些實施方式中，藥物吸收能力基于瘤基質(zhì)上SPARC的水平。在任何方法的一些實施方式中，差別水平在瘤組織、鄰近所述瘤的正常組織、在所述瘤或周圍血淋巴細胞遠端的正常組織。當應用于基因時的“差別水平”或“差別”可指在核酸序列、甲基化狀態(tài)或甲基化程度或產(chǎn)生由基因轉(zhuǎn)錄的核酸或基因編碼的蛋白質(zhì)產(chǎn)物方面的變化。在一些實施方式中，與正?；?qū)φ占毎?、給定患者群體的或具有內(nèi)部控制的表達水平相比，差別表達的基因可被過表達(高表達)或欠表達(低表達)。在一些實施方式中，所述差別是比在對照樣品中檢測到的表達水平高大約1.5倍、2.0倍、2.5倍、3.0倍、5.0倍、10倍、50倍或100倍中的任一個。在一些實施方式中，所述差別是比在對照樣品中檢測到的表達水平低大約1.5倍、2.0倍、2.5倍、3.0倍、5.0倍、10倍、50倍或100倍中的任一個。在一些實施方式中，細胞或組織中的核苷酸序列在對照細胞中沉默時被表達或在對照細胞中表達時未被表達。在一些實施方式中，表達水平通過測量給定患者群體的關注基因的表達水平、確定該群體的那種基因的中數(shù)表達水平和將單個患者的相同基因的表達水平與給定患者群體的中數(shù)表達水平比較而確定。例如，如果單個患者的關注基因的表達水平被確定為在患者群體的中數(shù)表達水平之上，則該患者被確定為具有關注基因的高表達?？蛇x地，如果單個患者的關注基因的表達水平被確定為在患者群體的中數(shù)表達水平之下，則患者被確定為具有關注基因的低表達。在一些實施方式中，單個患者具有NSCLC，而患者群體不具有癌癥(即，正常)。在一些實施方式中，單個患者具有一種組織類型的NSCLC (例如，鱗狀細胞癌)，并且患者群體具有第二種組織類型的NSCLC(例如，腺癌)。在一些實施方式中，單個患者和患者群體具有相同組織類型的NSCLC(例如，鱗狀細胞癌)。為了實踐該方法，樣品是包含瘤組織、鄰近所述瘤的正常組織、在所述瘤或周圍血淋巴細胞遠端的正常組織的患者樣品。用于上述方法中的樣品核酸可從對象的任何細胞類型或組織中獲得。例如，可通過已知技術(shù)(例如，靜脈穿刺)獲得對象的體液(例如血液)?？蛇x地，測試可在干樣品(例如，頭發(fā)或皮膚)上進行。在一些實施方式中，該方法包括分離包含待測試遺傳物質(zhì)的樣品。在一些實施方式中，方法包括原位確定差別水平。因此，該申請的方法不限于在分析前需要分離遺傳物質(zhì)。確定表達水平的這些方法不被用于確定關注基因的表達水平的技術(shù)限制?？蓽y定關注基因的核酸(例如，RNA或DN A)或蛋白質(zhì)水平。用于測量基因表達和/或確定用于檢測多態(tài)現(xiàn)象的序列的方法在本領域內(nèi)是眾所周知的，并且包括但不限于免疫測定、核酸酶保護分析、RNA印跡、原位雜交、ELISA、逆轉(zhuǎn)錄酶聚合酶鏈反應(RT-PCR)、實時聚合酶鏈反應、已表達序列標志(EST)測序、cDNA微點陣雜交(cDNAmicroarray hybridization)或基因芯片分析、消減克隆(subtractive cloning)、基因表達系列分析(SAGE)、大規(guī)模平行簽名測序(Massively Parallel Signature Sequencing(MPSS))和合成測序(Sequencing-By-Synthesis) (SBS)。直接在由活組織檢查或切除術(shù)獲得的患者組織的組織部分(固定和/或冷凍)上也可原位進行診斷程序。多核苷酸的擴增包括方法如PCR、連接擴增(或連接酶鏈式反應，LCR)和擴增方法。這些方法在本領域內(nèi)是已知的并且被廣泛實踐。通常，PCR程序描述基因擴增方法，其由下列步驟組成:(i)DNA樣品(或文庫)內(nèi)引物與特異性基因的序列特異性雜交，(ii)涉及使用DNA聚合酶的多回合退火、延長和變性的持續(xù)擴增，和(iii)篩選一系列恰當大小的PCR產(chǎn)物。使用的引物是足夠長并且適當序列的寡核苷酸，以提供聚合的開始，即特別地設計每個引物以與待擴增基因組座的每個鏈互補。用于進行PCR的反應試劑和硬件是商業(yè)上可得的。優(yōu)選地，用于從特定基因區(qū)域擴增序列的引物與在目標區(qū)域或在它的側(cè)翼區(qū)域中的序列互補，和與在目標區(qū)域或在它的側(cè)翼區(qū)域中的序列特異雜交。通過擴增產(chǎn)生的核酸序列可直接測序。可選地，可在序列分析前克隆擴增的序列(一個或多個)。直接克隆和序列分析酶擴增的基因組片段的方法是本領域內(nèi)已知的。在任何一個本文方法的一些實施方式中，方法產(chǎn)生瘤大小或疾病或疾病進展的跡象的可測定降低、完全應答、部分應答、穩(wěn)定疾病、無進展存活的增加或延長、或總存活的增加或延長的結(jié)果。在任何一個上述方法的一些實施方式中，患者可能應答，如通過瘤大小或疾病或疾病進展的跡象的可測定降低、完全應答、部分應答、穩(wěn)定疾病、無進展存活的增加或延長、總存活的增加或延長可顯見的。在一些實施方式中，抑制至少大約10%(包括例如至少大約20%、30%、40%、60%、70%、80%、90%或100%中的任一個)的細胞增殖。在一些實施方式中，抑制至少大約10%(包括例如至少大約20%、30%、40%、60%、70%、80%、90%或100%中的任一個)的轉(zhuǎn)移。在一些實施方式中，提供抑制轉(zhuǎn)移至淋巴結(jié)的方法。在一些實施方式中，瘤大小被降低至少大約 10% (包括例如至少大約20%、30%、40%、60%、70%、80%、90%或100%中的任一個)。在一些實施方式中，方法延長無進展存活至少I周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周或12周中的任一個。在一些實施方式中，方法延長個體的無進展存活至少I個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月、18個月或24個月中的任一個。在一些實施方式中，方法延長個體的存活至少I個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月、18個月或24個月中的任一個。在任何一個本文方法的一些實施方式中，方法引起改善生活質(zhì)量。本文的方法適用于NSCLC的多個組織類型。NSCLC可以是鱗狀細胞癌(S卩，表皮樣癌)、大細胞癌、腺癌、腺鱗癌、具有多形肉瘤樣或肉瘤成分的癌、類癌瘤或唾液腺癌。在一些實施方式中，NSCLC是鱗狀細胞癌。在一些實施方式中，鱗狀細胞癌是乳頭狀的、透明細胞、小細胞或基底細胞瘤樣的。在一些實施方式中，NSCLC是腺癌。在一些實施方式中，腺癌是腺泡的、乳頭狀的、細支氣管肺泡癌(例如，非黏蛋白的、黏蛋白的、混合黏蛋白和非黏蛋白的或未定的細胞類型)、具有黏蛋白的實體腺癌、具有混合亞型的腺癌、分化良好的胎兒型腺癌、黏蛋白性(膠性)腺癌、黏蛋白性囊腺癌、印戒腺癌或透明細胞腺癌。在一些實施方式中，大細胞癌是大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌、混合大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌、類基底細胞癌、淋巴上皮癌狀癌癥、透明細胞癌或具有桿狀表型的大細胞癌。在一些實施方式中，具有多形肉瘤樣或肉瘤成分的癌是具有梭形細胞和/或巨細胞的癌、梭形細胞癌、巨細胞癌、癌肉瘤或肺母細胞瘤。在一些實施方式中，唾液腺型癌癥是粘液表皮樣癌或囊性腺樣癌。任何本文方法的NSCLC可以是隱性瘤、O期瘤、I期瘤(IA期(Tl、NO、MO)或IB期(T2、N0、M0))、II 期瘤(IIA 期(TUNUMO)和 IIB 期(T2、N1、M0))、IIIA 期瘤(T1、N2、M0、T2、N2、M0、T3、N1、M0*T3、N2、M0)、IIIB 期瘤(任何 T、N3、MO 或 T4、任何 N、MO)或 IV 期瘤(任何T、任何N、M1)。在任何本文所述方法的一些實施方式中，NSCLC是早期NSCLC、非轉(zhuǎn)移性NSCLC、原發(fā)性NSCLC、晚期NSCLC、局部晚期NSCLC、轉(zhuǎn)移性NSCLC、緩解NSCLC或復發(fā)NSCLC。在一些實施方式中，NSCLC是局部可切除的、局部不可切除的或不可切除的。本文提供的方法可以以輔助情況實踐。在一些實施方式中，方法以新輔助情況實踐，即，方法可在主要/確定性治療之前執(zhí)行。在一些實施方式中，方法用于治療先前已經(jīng)治療過的個體。本文提供的任何治療方法可用于治療先前未治療過的個體。在一些實施方式中，該方法被用作一線療法。在一些實施方式中，該方法被用作二線療法。在任何本文所述方法的一些實施方式中，組合物包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白(如人血清白蛋白)的納米顆粒，其中納米顆粒中的太平洋紫杉醇用白蛋白涂覆。在一些實施方式中，組合物中的納米顆粒的平均粒徑不大于大約200nm(如小于大約200nm)。在一些實施方式中，組合物包括Nab-太平洋紫杉醇(Abraxane )。在一些實施方式中，組合物是Nab-太平洋紫杉醇(Abraxane )。在一些實施方式中，納米顆粒組合物和鉬基藥劑在治療NSCLC上具有協(xié)同效應。鉬基藥劑共價結(jié)合至DNA并交聯(lián)DNA鏈、抑制DNA合成和/或抑制轉(zhuǎn)錄。在一些實施方式中，鉬基藥劑是卡鉬、順鉬或奧沙利鉬。在一些實施方式中，鉬基藥劑是卡鉬。在一些實施方式中，鉬基藥劑是順鉬。在一些實施方式中，包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物的有效量在大約40至大約125mg/m2之間或在大約50至大約125mg/m2之間(例如,40mg/m2、50mg/m2、60mg/m2、75mg/m2或100mg/m2)，并且鉬基藥劑的有效量在大約AUC=2至大約AUC=6之間(例如，AUC=2、AUC=3、AUC=4.5或AUC=6)。在一些實施方式中，每周給予有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物，并且每三周給予有效量的鉬基藥劑。在一些實施方式中，每周給予有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物，并且每周給予有效量的鉬基藥劑。在一些實施方式中，包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物的有效量在每周給予大約50至大約125mg/m2之間，并且鉬基藥劑的有效量在每三周一次給予大約AUC=2至大約AUC=6之間。在一些實施方式中，包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物的有效量在每周給予大約40至大約125mg/m2之間，并且鉬基藥劑的有效量在每周給予大約AUC=2至大約AUC=6之間。在一些實施方式中，包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物的有效量是每周給予大約100mg/m2，并且鉬基藥劑的有效量是每三周一次 給予大約AUC=6。在一些實施方式中，包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物的有效量是每周給予大約75mg/m2，并且鉬基藥劑的有效量是每三周一次給予大約AUC=4.5。在一些實施方式中，包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物的有效量是每周給予大約50mg/m2，并且鉬基藥劑的有效量是每三周一次給予大約AUC=3。在一些實施方式中，包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物的有效量是每周給予大約40mg/m2，并且鉬基藥劑的有效量是每周給予大約AUC=2。在一些實施方式中，靜脈內(nèi)給予太平洋紫杉醇納米顆粒組合物和/或鉬基藥劑。在一些實施方式中，靜脈內(nèi)給予太平洋紫杉醇納米顆粒組合物和鉬基藥劑。在任何方法的一些實施方式中，在沒有任何類固醇術(shù)前用藥的情況下和/或在沒有G-CSF預防的情況下給予包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物。在任何方法的一些實施方式中，方法進一步包括給予有效量的抗血管生成劑(例如，血管發(fā)生抑制劑)。在一些實施方式中，抗血管生成劑是貝伐單抗、舒尼替尼或甲苯磺酸索拉非尼。在一些實施方式中，抗血管生成劑是貝伐單抗。在一些實施方式中，貝伐單抗的有效量在大約5mg/kg和大約15mg/kg之間。在一些實施方式中，貝伐單抗的有效量是大約5mg/kg、7.5mg/kg、10mg/kg 或 15mg/kg 中的任一個。前列腺癌本發(fā)明提供在個體(例如，人)中治療前列腺癌的方法，包括給予個體a)有效量的包括含有多西紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物；和b)有效量的類固醇(例如，潑尼松)。本發(fā)明提供在個體(例如，人)中治療前列腺癌的方法，其包括給予個體a)有效量的包括含有多西紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物；和《有效量的類固醇(例如，潑尼松)。在一些實施方式中，提供在個體(例如，人)中治療前列腺癌的方法，其包括給予個體a)有效量的包括含有用白蛋白涂覆的多西紫杉醇的納米顆粒的組合物；和《有效量的類固醇(例如，潑尼松)。在一些實施方式中，提供在個體(例如，人)中治療前列腺癌的方法，包括給予個體a)有效量的包括含有多西紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物，其中納米顆粒組合物中的納米顆粒的平均大小不大于大約200nm ;和b)有效量的類固醇(例如，潑尼松)。在一些實施方式中，提供在個體(例如，人)中治療前列腺癌的方法，包括給予個體a)有效量的包括含有用白蛋白涂覆的多西紫杉醇的納米顆粒的組合物，其中納米顆粒組合物中的納米顆粒的 平均大小不大于大約200nm;和b)有效量的類固醇(例如，潑尼松)。在一些實施方式中，提供在個體(例如，人)中治療前列腺癌的方法，包括給予個體
a)有效量的Nab-多西紫杉醇，其中納米顆粒組合物中的納米顆粒的平均大小不大于大約200nm ;和b)有效量的類固醇(例如，潑尼松)。還提供在個體中治療前列腺癌的方法，其包括給予個體a)有效量的包括含有多西紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物和b)有效量的類固醇(例如，潑尼松)，其中治療基于具有選自下列的一種或多種特性的前列腺癌:(i)腺癌、(ii)差別窖蛋白-1(CAVl)水平、(iii)差別SPARC水平、(iv)差別gp60水平和(V)差別白蛋白攝取。在一些實施方式中，提供在個體中治療前列腺癌的方法，其包括給予個體a)有效量的包括含有用白蛋白涂覆的多西紫杉醇的納米顆粒的組合物和b)有效量的類固醇(例如，潑尼松)，其中治療基于具有選自下列的一種或多種特性的前列腺癌:(i)腺癌、(ii)差別窖蛋白-1(CAVl)水平、(iii)差別SPARC水平、(iv)差別gp60水平和(V)差別白蛋白攝取。在一些實施方式中，提供在個體中治療前列腺癌的方法，包括給予個體a)有效量的包括含有多西紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物，其中納米顆粒組合物中的納米顆粒的平均大小不大于大約200nm，和b)有效量的類固醇(例如，潑尼松)，其中治療基于具有選自下列的一種或多種特性的前列腺癌:⑴腺癌、(ii)差別窖蛋白-1 (CAVl)水平、(iii)差別SPARC水平、(iv)差別gp60水平和(V)差別白蛋白攝取。在一些實施方式中，提供在個體中治療前列腺癌的方法，包括給予個體a)有效量的包括含有用白蛋白涂覆的多西紫杉醇的納米顆粒的組合物，其中納米顆粒組合物中的納米顆粒的平均大小不大于大約200nm，和b)有效量的類固醇(例如，潑尼松)，其中治療基于具有選自下列的一種或多種特性的前列腺癌(i)腺癌、(ii)差別窖蛋白-1 (CAVl)水平、(iii)差別SPARC水平、(iv)差別gp60水平和(V)差別白蛋白攝取。在一些實施方式中，提供在個體中治療前列腺癌的方法，包括給予個體a)有效量的Nab-多西紫杉醇，和b)有效量的類固醇(例如，潑尼松)，其中治療基于具有選自下列的一種或多種特性的前列腺癌:(i)腺癌、(ii)差別窖蛋白-1(CAVl)水平、(iii)差別SPARC水平、(iv)差別gp60水平和(V)差別白蛋白攝取。本文還提供治療前列腺癌的方法，包括:(a)選擇具有前列腺癌的個體，其中前列腺癌具有一種或多種選自下列的特性:(i)腺癌、(ii)差別窖蛋白-1(CAVl)水平、(iii)差別SPARC水平、(iv)差別gp60水平和(V)差別白蛋白攝取；和(b)給予這樣選擇的個體i)有效量的包括含有多西紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物和ii)有效量的類固醇。在一些實施方式中，提供治療前列腺癌的方法，包括:(a)選擇具有前列腺癌的個體，其中前列腺癌具有一種或多種選自下列的特性:(i)腺癌、( )差別窖蛋白-1(CAVl)水平、(iii)差別SPARC水平、(iv)差別gp60水平和(V)差別白蛋白攝??；和(b)給予這樣選擇的個體i)有效量的包括含有用白蛋白涂覆的多西紫杉醇的納米顆粒的組合物和ii)有效量的類固醇。在一些實施方式中，提供治療前列腺癌的方法，包括:(a)選擇具有前列腺癌的個體，其中前列腺癌具有一種或多種選自下列的特性:(i)腺癌、(ii)差別窖蛋白-1 (CAVl)水平、
(iii)差別SPARC水平、(iv)差別gp60水平和(V)差別白蛋白攝取；和(b)給予這樣選擇的個體i)有效量的包括含有多西紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物，其中納米顆粒組合物中的納米顆粒的平均大小不大于大約200nm，和ii)有效量的類固醇。在一些實施方式中，提供治療前列腺癌的方法，包括:(a)選擇具有前列腺癌的個體，其中前列腺癌具有一種或多種選自下列的特性: (i)腺癌、(ii)差別窖蛋白-1(CAVl)水平、(iii)差別SPARC水平、(iv)差別gp60水平和(V)差別白蛋白攝?。缓?b)給予這樣選擇的個體i)有效量的包括含有用白蛋白涂覆的多西紫杉醇的納米顆粒的組合物，其中納米顆粒組合物中的納米顆粒的平均大小不大于大約200nm，和ii)有效量的類固醇。在一些實施方式中，提供治療前列腺癌的方法，包括:(a)選擇具有前列腺癌的個體，其中前列腺癌具有一種或多種選自下列的特性:⑴腺癌、(ii)差別窖蛋白-1 (CAVl)水平、(iii)差別SPARC水平、(iv)差別gp60水平和(V)差別白蛋白攝取；和(b)給予這樣選擇的個體i)有效量的Nab-多西紫杉醇，和ii)有效量的類固醇。在任何方法的一些實施方式中，前列腺癌的一種或多種特性包括前列腺癌的I種、2種、3種、4種或5種特性。在一些實施方式中，一種或多種特性包括例如至少兩種或更多種特性、至少三種或更多種特性或至少四種或更多種特性。例如，在一些實施方式中，前列腺癌特征為差別CAV-1水平。在一些實施方式中，前列腺癌特征為差別CAV-1和gp60水平。在一些實施方式中，前列腺癌特征為差別窖蛋白-1(CAVl)水平、差別SPARC水平、差別gp60水平和差別白蛋白攝取。在任何方法的一些實施方式中，前列腺癌是腺癌。在一些實施方式中，前列腺癌是肉瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌瘤、小細胞癌、導管癌(ductal cancer)或淋巴瘤。提供治療處于根據(jù)Jewett分期系統(tǒng)的四期A、B、C或D中的任一個的前列腺癌的方法。在一些實施方式中，前列腺癌是A期前列腺癌(在直腸檢查中癌癥不能被察覺)。在一些實施方式中，前列腺癌是B期前列腺癌(瘤在前列腺內(nèi)涉及更多組織，在直腸檢查中它可被察覺，或由于高PSA水平用進行的活組織檢查發(fā)現(xiàn)它)。在一些實施方式中，前列腺癌是C期前列腺癌(癌已經(jīng)擴散到前列腺外附近組織)。在一些實施方式中，前列腺癌是D期前列腺癌。在任何方法的一些實施方式中，前列腺癌可以是雄激素非依賴性前列腺癌(AIPC)。在一些實施方式中，前列腺癌可以是雄激素依賴性前列腺癌。在一些實施方式中，前列腺癌可對激素療法不顯療效。在一些實施方式中，前列腺癌可對于激素療法基本上不顯療效。在一些實施方式中，個體可以是具有與前列腺癌相關的基因、基因突變或多態(tài)現(xiàn)象(例如，RNASEL/HPC1、ELAC2/HPC2、SR-A/MSR1、CHEK2、BRCA2、PONl、OGGl、MIC-1、TLR4 和 /或PTEN)或具有一種或多種與前列腺癌相關的基因的額外拷貝的人。在任何本文所述方法的一些實施方式中，前列腺癌是早期前列腺癌、非轉(zhuǎn)移性前列腺癌、原發(fā)性前列腺癌、晚期前列腺癌、局部晚期前列腺癌、轉(zhuǎn)移性前列腺癌、緩解前列腺癌或復發(fā)前列腺癌。在一些實施方式中，前列腺癌是局部可切除的、局部不可切除的或不可切除的。本文提供的方 法可以以輔助情況實踐。在一些實施方式中，方法以新輔助情況實踐，即，可在主要/確定性治療之前執(zhí)行該方法。在一些實施方式中，方法被用于治療先前已經(jīng)治療過的個體。本文提供的任何治療方法可用于治療先前未被治療過的個體。在一些實施方式中，該方法被用作一線療法。在一些實施方式中，該方法被用作二線療法。在任何本文所述方法的一些實施方式中，組合物包括含有多西紫杉醇和白蛋白(如人血清白蛋白)的納米顆粒，其中納米顆粒中的多西紫杉醇用白蛋白涂覆。在一些實施方式中，組合物中的納米顆粒的平均粒徑不大于大約200nm(如小于大約200nm)。在一些實施方式中，組合物包括Nab-多西紫杉醇。在一些實施方式中，組合物是Nab-多西紫杉醇。在一些實施方式中，多西紫杉醇納米顆粒組合物和類固醇在治療前列腺癌上具有協(xié)同效應。在一些實施方式中，類固醇是潑尼松。在任何本文所述方法的一些實施方式中，包括含有多西紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物的有效量在大約30mg/m2至大約200mg/m2之間(例如,60mg/m2、75mg/m2或100mg/m2),并且類固醇的有效量在大約2.5mg至大約20mg之間(例如，2.5mg、5mg或IOmg)。在任何本文所述方法的一些實施方式中，每三周一次給予有效量的包括含有多西紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物，并且每天兩次給予有效量的類固醇。在一些實施方式中，包括含有多西紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物的有效量在每三周一次給予大約30至大約200mg/m2之間，并且類固醇的有效量在每天兩次給予大約2.5mg至大約20mg之間。在一些實施方式中，包括含有多西紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物的有效量是每三周一次給予大約75mg/m2，并且類固醇的有效量是每天兩次給予大約5mg。在一些實施方式中，靜脈內(nèi)給予多西紫杉醇納米顆粒組合物。在一些實施方式中，口服給予類固醇。在一些實施方式中，包括含有多西紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物和類固醇被順序給予；同時給予或同步給予。因此，例如，在一些實施方式中，提供在個體中治療前列腺癌的方法，包括給予個體:a)大約30mg/m2至大約200mg/m2之間(例如，60mg/m2、75mg/m2或100mg/m2)的包括多西紫杉醇和白蛋白的納米顆粒(如包括用白蛋白涂覆的多西紫杉醇的納米顆粒，例如Nab-多西紫杉醇)和b)大約2.5mg至大約20mg之間(例如，2.5mg、5mg或IOmg)的類固醇(如潑尼松)。在一些實施方式中，提供在個體中治療前列腺癌的方法，包括給予個體:a)每三周一次大約30mg/m2至大約200mg/m2之間(例如，60mg/m2、75mg/m2或100mg/m2)的包括多西紫杉醇和白蛋白的納米顆粒(如包括用白蛋白涂覆的多西紫杉醇的納米顆粒，例如Nab-多西紫杉醇)，和b)每天兩次大約2.5mg至大約20mg之間(例如，2.5mg、5mg或IOmg)的類固醇(如潑尼松)。在一些實施方式中，提供在個體中治療前列腺癌的方法，包括:a)每三周一次靜脈內(nèi)給予個體大約30mg/m2至大約200mg/m2之間(例如，60mg/m2、75mg/m2或IOOmg/m2)的包括多西紫杉醇和白蛋白的納米顆粒(如包括用白蛋白涂覆的多西紫杉醇的納米顆粒，例如Nab-多西紫杉醇)，和b)每天兩次口服給予個體大約2.5mg至大約20mg之間(例如，2.5mg、5mg或IOmg)的類固醇(如潑尼松)。在任何本文所述方法的一些實施方式中，可治療已被診斷具有或懷疑具有前列腺癌的個體(例如，人)。在一些實施方式中，個體是人。在一些實施方式中，個體是至少大約35歲、40歲、45歲、50歲、55歲、60歲、65歲、70歲、75歲、80歲或85歲中的任一個。在一些實施方式中，個體是男性。在一些實施方式中，個體具有本文所述的任何類型的前列腺癌。在一些實施方式中，個體在外觀上具有單一損傷。在一些實施方式中，個體在外觀上具有多個損傷。在一些實施方式中，個體耐受用其它藥劑(如紫杉烷的非納米顆粒制劑，例如Taxol *Taxotere )治療前列腺癌。在一些實施方式中，個體最初對用其它藥劑(如紫杉燒的非納米顆粒制劑，例如Taxol 或I axotere )治療 υ列腺癌有應答，但是在治療后已經(jīng)發(fā)展。在一些實施方式中，與通常用于單藥治療的量相比，更低量的每種藥理學活性化合物被用作聯(lián)合治療的一部分。在一些實施方式中，使用聯(lián)合治療比僅通過使用任何單個化合物達到一樣或更大的治療效果。在一些實施方式中，與通常用于單藥治療的量相比，在聯(lián)合治療中使用更少量(例如，更低劑量或更少頻率的給藥計劃)的藥理學活性化合物達到一樣或更大治療效果。例如，少量的藥理學活性化合物的使用可導致與化合物有關的一種或多種副作用的數(shù)量、 嚴重性、頻率或持續(xù)時間的降低。本文所述方法可用于下列目的的任何一種或多種:減輕一種或多種前列腺癌的癥狀、延緩前列腺癌的進展、收縮前列腺癌患者內(nèi)的瘤大小、抑制前列腺癌瘤生長、延長總存活、延長無進展存活、防止或延緩前列腺癌瘤轉(zhuǎn)移、減少(如根除)先前存在的前列腺癌瘤轉(zhuǎn)移、降低先前存在的前列腺癌瘤轉(zhuǎn)移的發(fā)病率或負擔、或防止前列腺癌的復發(fā)。給予納米顆粒組合物的劑量和方法雖然該部分關注使用包括太平洋紫杉醇的納米顆粒組合物治療NSCLC的方法，但是應當理解，該描述也適用于本文所述的其它癌癥的治療，例如使用包括多西紫杉醇的納米顆粒治療前列腺癌。給予個體(如人)的太平洋紫杉醇納米顆粒組合物的劑量可隨著具體組合物、給藥方式和待治療的NSCLC的類型變化。在一些實施方式中，太平洋紫杉醇納米顆粒組合物的量和/或鉬基藥劑(例如卡鉬)的量有效產(chǎn)生客觀應答(如部分應答或完全應答)。在一些實施方式中，太平洋紫杉醇納米顆粒組合物的量和/或鉬基藥劑(例如卡鉬)的量足以在個體中產(chǎn)生完全應答。在一些實施方式中，太平洋紫杉醇納米顆粒組合物的量和/或鉬基藥劑(例如卡鉬)的量足以在個體中產(chǎn)生部分應答。在一些實施方式中，與僅太平洋紫杉醇納米顆粒組合物、僅Taxol 、僅鉬基藥劑(例如卡鉬)和/或Taxol 和鉬基藥劑(例如卡鉬)的組合相比，太平洋紫杉醇納米顆粒組合物的量和鉬基藥劑(例如卡鉬)的量足以在個體中產(chǎn)生更高的客觀應答(如完全應答或部分應答)。個體對本文所述方法的治療的應答可例如基于RECIST水平確定。在一些實施方式中，太平洋紫杉醇納米顆粒組合物的量和/或鉬基藥劑(例如卡鉬)的量足以增加個體的無進展存活。在一些實施方式中，太平洋紫杉醇納米顆粒組合物的量和/或鉬基藥劑(例如，卡鉬)的量足以延長個體的總存活。在一些實施方式中，與僅太平洋紫杉醇納米顆粒組合物、僅Taxol 、僅鉬基藥劑(例如卡鉬)和/或Taxol 和鉬基藥劑(例如卡鉬)的組合相比，太平洋紫杉醇納米顆粒組合物的量和鉬基藥劑(例如卡鉬)的量足以增加個體的無進展存活。在一些實施方式中，與在開始治療時同一對象內(nèi)的相應的瘤大小、NSCLC細胞的數(shù)量或瘤生長速率比較或與其它未接受治療的對象中的相應活性比較，太平洋紫杉醇納米顆粒組合物的量和/或鉬基藥劑(例如，卡鉬)的量是足以減小瘤的大小、減少癌細胞的數(shù)量或減少瘤的生長速率至少大約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或100%中的任一個。在一些實施方式中，與僅太平洋紫杉醇納米顆粒組合物、僅TaxoKR1、僅鉬基藥劑(例如卡鉬)和/或Taxol 和鉬基藥劑(例如卡鉬)的組合比較，太平洋紫杉醇納米顆粒組合物的量和鉬基藥劑(例如卡鉬)的量足以在開始治療時減小瘤的大小、減少癌細胞的數(shù)量或降低瘤的生長速率多于至少大約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或100%中的任一個。標準方法可用于測量該效果的大小。在一些實施方式中，納米顆粒組合物中的太平洋紫杉醇的量在引起毒物作用(即，在臨床上可接受水平毒性以上的作用)的水平以下或在當將納米顆粒組合物給予個體時可控制或耐受潛在副作用的水平。在一些實施方式中，太平洋紫杉醇納米顆粒組合物的量和/或鉬基藥劑(例如卡鉬)的量接近依照同樣給藥方案的組合物最大耐受量(MTD)。在一些實施方式中，組合物的量多于MTD的大約80%、90%、95%或98%中的任一個。在一些實施方式中，納米顆粒組合物中的太平洋紫杉醇的量包括在下列范圍中的任一個之內(nèi):大約0.1mg至大約500mg、大約0.1mg至大約2.5mg、大約0.5至大約5mg、大約5至大約10mg、大約10至大約15mg、大約15至大約20mg、大約20至大約25mg、大約20至大約50mg、大約25至大約50mg、大約50至大約75mg、大約50至大約100mg、大約75至大約100mg、大約100至大約125mg、大約125至大約150mg、大約150至大約175mg、大約175至大約200mg、大約200至大約225mg、大約225至大約250mg、大約250至大約300mg、大約300至大約350mg、大約350至大約400mg、大約400至大約450mg或大約450至大約500mg。在一些實施方式中，有效量的納米顆粒組合物(例如，單位劑量形式)中的太平洋紫杉醇的量在大約5mg至大約500mg的范圍內(nèi)，如大約30mg至大約300mg或大約50mg至大約200mg。在一些實施方式中，納米顆粒組合物中的太平洋紫杉醇的濃度是稀釋的(大約0.lmg/ml)或濃縮的(大約100m g/ml),包括例如大約0.1至大約50mg/ml、大約0.1至大約20mg/ml、大約I至大約10mg/ml、大約2mg/ml至大約8mg/ml、大約4至大約6mg/ml或大約5mg/ml中的任一個。在一些實施方式中，太平洋紫杉醇的濃度為至少大約0.5mg/ml、L 3mg/ml、1.5mg/ml、2mg/ml、3mg/ml、4mg/ml、5mg/ml、6mg/ml、7mg/ml、8mg/ml、9mg/ml、10mg/ml、15mg/ml、20mg/ml、25mg/ml、30mg/ml、40mg/ml 或 50mg/ml 中的任一個。納米顆粒組合物中的太平洋紫杉醇的例證性的有效量包括但不限于至少大約25mg/m2、3Omg/m2、5Omg/m2、60mg/m2、75mg/m2、80mg/m2、90mg/m2、IOOmg/m2、120mg/m2、125mg/m2、150mg/m2、160mg/m2、17 5mg/m2、180mg/m2、200mg/m2、21Omg/m2、22Omg/m2、250mg/m2、260mg/m2、300mg/m2、350mg/m2、400mg/m2、500mg/m2、540mg/m2、750mg/m2、1000mg/m2 或 1080mg/m2 的太平洋紫杉醇的任一個。在各種實施方式中，組合物包括小于大約350mg/m2、300mg/m2、250mg/m2、200mg/m2、150mg/m2、120mg/m2、100mg/m2、90mg/m2、50mg/m2 或 30mg/m2 的太平洋紫杉醇的任一個。在一些實施方式中，每次給予太平洋紫杉醇的量小于大約25mg/m2、22mg/m2、20mg/m2、18mg/m2、15mg/m2、14mg/m2、13mg/m2、12mg/m2、llmg/m2、10mg/m2、9mg/m2、8mg/m2、7mg/m2、6mg/m2、5mg/m2、4mg/m2、3mg/m2、2mg/m2 或 lmg/m2 中的任一個。在一些實施方式中，納米顆粒組合物中的太平洋紫杉醇的有效量包括在下列范圍中的任一個之內(nèi):大約I至大約5mg/m2、大約5至大約10mg/m2、大約10至大約25mg/m2、大約25至大約50mg/m2、大約50至大約75mg/m2、大約75至大約100mg/m2、大約100至大約125mg/m2、大約125至大約150mg/m2、大約150至大約175mg/m2、大約175至大約200mg/m2、大約200至大約225mg/m2、大約225至大約250mg/m2、大約250至大約300mg/m2、大約300至大約350mg/m2或大約350至大約400mg/m2。在一些實施方式中，納米顆粒組合物中的太平洋紫杉醇的有效量為大約5至大約300mg/m2,如大約 20 至大約 60mg/m2、大約 100 至大約 150mg/m2、大約 120mg/m2、大約 130mg/m2 或大約 140mg/m2。在任何以上方面的一些實施方式中，納米顆粒組合物中的太平洋紫杉醇的有效量包括至少大約 lmg/kg、2.5mg/kg、3.5mg/kg、5mg/kg、6.5mg/kg、7.5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、55mg/kg 或 60mg/kg中的任一個。在各種實施方式中，納米顆粒組合物中的太平洋紫杉醇的有效量包括小于大約 350mg/kg、3 00mg/kg、250mg/kg、200mg/kg、150mg/kg、100mg/kg、50mg/kg、25mg/kg、20mg/kg、10mg/kg、7.5mg/kg、6.5mg/kg、5mg/kg、3.5mg/kg、2.5mg/kg 或 lmg/kg 的太平洋紫杉醇中的任一個。給予太平洋紫杉醇納米顆粒組合物的例證性的給藥頻率包括但不限于每天、每兩天、每三天、每四天、每五天、每六天、每周不間斷、四周中取三周、每三周一次、每兩周一次或三周中取兩周。在一些實施方式中，大約每兩周一次、每三周一次、每四周一次、每六周一次或每八周一次給予太平洋紫杉醇納米顆粒組合物。在一些實施方式中，至少大約一周I次、2次、3次、4次、5次、6次或7次(即，每天)中的任一方式給予太平洋紫杉醇納米顆粒組合物。在一些實施方式中，每周給予太平洋紫杉醇納米顆粒組合物。在一些實施方式中，每次給藥之間的間隔小于大約6個月、3個月、I個月、20天、15、天、14天、13天、12天、11天、10天、9天、8天、7天、6天、5天、4天、3天、2天或I天中的任一個。在一些實施方式中，每次給藥之間的間隔多于大約I個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、8個月或12個月中的任一個。在一些實施方式中，在給藥計劃中沒有間斷。在一些實施方式中，每次給藥之間的間隔不多于大約一周。在一些實施方式中，給藥頻率是每兩天一次進行一次、兩次、三次、四次、五次、六次、七次、八次、九次、十次和十一次。在一些實施方式中，給藥頻率是每兩天一次進行五次。在一些實施方式中，在至少十天的時期內(nèi)給予納米顆粒組合物中的太平洋紫杉醇，其中每次給藥之間的間隔不多于大約兩天，并且其中在每次給藥時太平洋紫杉醇的劑量是大約0.25mg/m2 至大約 250mg/m2、大約 0.25mg/m2 至大約 150mg/m2、大約 0.25mg/m2 至大約 75mg/m2,如大約0.25mg/m2至大約25mg/m2、大約20mg/m2至大約60mg/m2或大約25mg/m2至大約50mg/m2o可在一段延長的時段內(nèi)延長太平洋紫杉醇納米顆粒組合物的給予，如大約一個月至大約七年。在一些實施方式中，在至少大約2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月、18個月、24個月、30個月、36個月、48個月、60個月、72個月或84個月中的任一個的時段內(nèi)給予太平洋紫杉醇納米顆粒組合物。在一些實施方式中，當在三周計劃給予時納米顆粒組合物中的太平洋紫杉醇的劑量可以在5-400mg/m2范圍內(nèi)，或當在每周計劃給予時是5_250mg/m2(如40-100mg/m2、50-125mg/m2,例如50-100mg/m2)。例如,在每周計劃時,例如,每周不間斷,太平洋紫杉醇的量是大約50至大約125mg/m2(例如，大約100mg/m2)。用于給予納米顆粒組合物中的太平洋紫杉醇的其它例證性的給藥計劃包括但不限于每周不間斷100mg/m2 ;每周不間斷75mg/m2 ;每周不間斷50mg/m2 ;四周中取三周，每周100mg/m2 ;四周中取三周，每周75mg/m2 ;或四周中取三周，每周50mg/m2。可在治療的過程中基于給藥醫(yī)師的判斷調(diào)整組合 物的給藥頻率。在任何以上方面的一些實施方式中，給予的納米顆粒組合物中的太平洋紫杉醇的累積劑量包括至少大約 1000mg/m2、1100mg/m2、1200mg/m2、1300mg/m2、1400mg/m2、1450mg/m2、1500mg/m2、1600mg/m2或1700mg/m2中的任一個。在一些實施方式中，納米顆粒組合物中的太平洋紫杉醇的累積劑量在大約1000mg/m2至1700mg/m2之間、1100mg/m2至1600mg/m2之間、1200mg/m2 至 1600mg/m2 之間、1300mg/m2 至 1600mg/m2 之間或 1400mg/m2 至 1500mg/m2之間中的任一個。在一些實施方式中，治療個體至少大約一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個或十個治療周期中的任一個。本文所述的太平洋紫杉醇納米顆粒組合物允許在短于大約24小時的輸注時間內(nèi)將太平洋紫杉醇納米顆粒組合物輸注至個體。例如，在一些實施方式中，在小于大約24小時、12小時、8小時、5小時、3小時、2小時、I小時、30分鐘、20分鐘或10分鐘中的任一個的輸注期內(nèi)給予太平洋紫杉醇納米顆粒組合物。在一些實施方式中，在大約30分鐘的輸注期間內(nèi)給予組合物。在一些實施方式中，鉬基藥劑(例如卡鉬)的量大約在AUC=I至AUC=IO之間、AUC=2至AUC=8之間或AUC=3至AUC=6之間中的任一個。在一些實施方式中，鉬基藥劑(例如卡鉬)的量是大約 AUC=2、AUC=2.5、AUC=3、AUC=3.5、AUC=4、AUC=4.5、AUC=5、AUC=5.5、AUC=6、AUC=6.5或AUC=7中的任一個。給予鉬基藥劑(例如卡鉬)的例證性的給藥頻率包括但不限于每天、每兩天、每三天、每四天、每五天、每六天、每周不間斷、四周中取三周、每三周一次、每兩周一次或三周中取兩周。在一些實施方式中，大約每兩周一次、每三周一次、每四周一次、每六周一次或每八周一次給予鉬基藥劑(例如卡鉬)。在一些實施方式中，每次給藥之間的間隔小于大約6個月、3個月、I個月、20天、15天、14天、13天、12天、11天、10天、9天、8天、7天、6天、5天、4天、3天、2天或I天中的任一個。在一些實施方式中，每次給藥之間的間隔多于大約I個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、8個月或12個月中的任一個。在一些實施方式中，在給藥計劃中沒有間斷。在一些實施方式中，每次給藥之間的間隔不多于大約一周。在一些實施方式中，鉬基藥劑(例如卡鉬)的劑量當在三周計劃給予時可以在大約AUC=2至大約AUC=6之間(如大約AUC=2、AUC=3、AUC=4.5或AUC=6中的任一個)，或當四周計劃中取三周給予時在AUC=2至大約AUC=6之間(如大約AUC=2、AUC=3、AUC=4.5或AUC=6中的任一個)。例如，太平洋紫杉醇的量在每周計劃時例如每周不間斷是大約50至大約125mg/m2之間(例如,大約100mg/m2)。在一些實施方式中，鉬基藥劑(例如卡鉬)的劑量在每周計劃時可以在大約AUC=2至大約AUC=6之間(如大約AUC=2、AUC=3、AUC=4.5或AUC=6中的任一個)?？墒褂孟嗤慕o藥途徑或不同的給藥途徑給予納米顆粒組合物和鉬基藥劑(例如卡鉬)?？赏ㄟ^各種途徑將太平洋紫杉醇納米顆粒組合物和/或鉬基藥劑(例如卡鉬)給予個體(如人)，包括例如靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、肺內(nèi)、口服、吸入、囊內(nèi)、肌肉、氣管內(nèi)、皮下、眼內(nèi)、鞘內(nèi)、經(jīng)粘膜和經(jīng)皮。在一些實施方式中，可使用太平洋紫杉醇納米顆粒組合物和/或鉬基藥劑的持續(xù)連續(xù)釋放制劑。在一些實施方式中，靜脈內(nèi)給予太平洋紫杉醇納米顆粒組合物和/或鉬基藥劑(例如卡鉬)。在一些實施方式中，靜脈內(nèi)給予太平洋紫杉醇納米顆粒組合物和鉬基藥劑(例如卡鉬)。在一些實施方式中，門靜脈給予太平洋紫杉醇納米顆粒組合物和/或鉬基藥劑(例如卡鉬)。在一些實施方式中，動脈內(nèi)給予太平洋紫杉醇納米顆粒組合物和/或鉬基藥劑(例如卡鉬)。在一些實施方式中，腹膜內(nèi)給予太平洋紫杉醇納米顆粒組合物和/或鉬基藥劑(例如卡鉬)。在一些實施方式中，通過吸入給予太平洋紫杉醇納米顆粒組合物和/或鉬基藥劑(例如卡鉬)。在一些實施方式中，同步給予太平洋紫杉醇納米顆粒組合物和鉬基藥劑(例如卡鉬)。當同布給予藥物時，納米顆粒內(nèi)的太平洋紫杉醇和鉬基藥劑包含于同樣組合物(例如,包括納米顆粒和鉬基藥劑的組合物)中或獨立組合物中(例如,納米顆粒包含于一種組合物中而鉬基藥劑(例如卡鉬)包含于另一組合物中)。在一些實施方式中，順序給予太平洋紫杉醇納米顆粒組合物和鉬基藥劑(例如卡鉬)?？墒紫冉o予太平洋紫杉醇納米顆粒組合物或鉬基藥劑(例如卡鉬)。太平洋紫杉醇納米顆粒組合物和鉬基藥劑(例如卡鉬)包含于獨立的組合物中，組合物可包含于相同或不同的包裝中。在一些實施方式中，太平洋紫杉醇納米顆粒組合物和鉬基藥劑(例如卡鉬)的給予是同時發(fā)生的，即，納米顆粒組合物的給藥時段和鉬基藥劑(例如卡鉬)的給藥時段彼此重疊。在一些實施方式中，在給予鉬基藥劑之前給予太平洋紫杉醇納米顆粒組合物至少一個周期(例如，至少2個周期、3個周期或4個周期中的任一個)。在一些實施方式中，給予鉬基藥劑(例如卡鉬)至少一周、兩周、三周或四周中的任一個。在一些實施方式中，在大約同時(例如，在I天、2天、3天、4天、5天、6天或7天中的任一個內(nèi))開始太平洋紫杉醇納米顆粒組合物和鉬基藥劑(例如卡鉬)的給予。在一些實施方式中，在大約同時(例如，在I天、2天、3天、4天、5天、6天或7天中的任一個內(nèi))終止太平洋紫杉醇納米顆粒組合物和鉬基藥劑(例如卡鉬)的給予。 在一些實施方式中，在終止太平洋紫杉醇納米顆粒組合物的給予后，鉬基藥劑(例如卡鉬)的給予繼續(xù)(例如大約I個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月或12個月中的任一個)。在一些實施方式中，在開始太平洋紫杉醇納米顆粒組合物的給予之后(例如在大約I個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月或12個月中的任一個之后)，開始鉬基藥劑(例如卡鉬)的給予。在一些實施方式中，在大約同時終止太平洋紫杉醇納米顆粒組合物和鉬基藥劑(例如卡鉬)的給予。在一些實施方式中，在大約同時開始太平洋紫杉醇納米顆粒組合物和鉬基藥劑(例如卡鉬)的給予，并且在終止太平洋紫杉醇納米顆粒組合物的給予之后鉬基藥劑(例如卡鉬)的給予繼續(xù)(例如大約I個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月或12個月中的任一個)。在一些實施方式中，太平洋紫杉醇納米顆粒組合物和鉬基藥劑(例如卡鉬)的給予大約同時停止，并且在開始太平洋紫杉醇納米顆粒組合物的給予之后(例如在大約I個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月或12個月中的任一個)開始鉬基藥劑(例如卡鉬)的給予。在一些實施方式中，太平洋紫杉醇納米顆粒組合物和鉬基藥劑(例如卡鉬)的給予不是同時發(fā)生的。例如，在一些實施方式中，在給予鉬基藥劑(例如卡鉬)之前，終止太平洋紫杉醇納米顆粒組合物的給予。在一些實施方式中，在給予太平洋紫杉醇納米顆粒組合物之前，終止鉬基藥劑(例如卡鉬)的給予。這兩個非同時給藥之間的時間期間可在大約二至八周，如大約四周。鉬基藥劑(例如卡鉬)的給藥頻率可以與太平洋紫杉醇納米顆粒組合物的給藥頻率相同或不同?？筛鶕?jù)給藥醫(yī)師的判斷在治療的過程中調(diào)整含太平洋紫杉醇的納米顆粒組合物和鉬基藥劑(例如卡鉬)的給藥頻率。當分別給藥時，可在不同給藥頻率或間隔下給予太平洋紫杉醇納米顆粒組合物和鉬基藥劑(例如卡鉬)。例如，可每周給予太平洋紫杉醇納米顆粒組合物，而可更頻繁地或較不頻繁地給予鉬基藥劑(例如卡鉬)。在一些實施方式中，可使用含納米顆粒的藥物和/或鉬基藥劑的持續(xù)連續(xù)釋放制劑。用于實現(xiàn)持續(xù)釋放的各種制劑和裝置是本領域內(nèi)已知的。也可使用本文所述的給藥配置的結(jié)合。在一些實施方式中，納米顆粒組合物中的太平洋紫杉醇的劑量在大約50至大約125mg/m2之間，并且鉬基藥劑(例如卡鉬)的劑量在大約AUC=2至大約AUC=6之間。在一些實施方式中，納米顆粒組合物中的太平洋紫杉醇的劑量在每周大約50至大約125mg/m2之間，并且鉬基藥劑(例如卡鉬)的劑量在每三周一次大約AUC=2至大約AUC=6之間。在一些實施方式中，納米顆粒組合物中的太平洋紫杉醇的劑量是每周大約100mg/m2，并且鉬基藥劑(例如卡鉬)的劑量是每三周一次大約AUC=6。在一些實施方式中，納米顆粒組合物中的太平洋紫杉醇的劑量是每周大約75mg/m2，并且鉬基藥劑(例如卡鉬)的劑量是每三周一次大約AUC=4.5。在一些實施方式中，納米顆粒組合物中的太平洋紫杉醇的劑量是每周大約50mg/m2，并且鉬基藥劑(例如卡鉬)的劑量是每三周一次大約AUC=3。在一些實施方式中，靜脈內(nèi)給予太平洋紫杉醇納米顆粒組合物和/或鉬基藥劑(例如卡鉬)。在一些實施方式中，靜脈內(nèi)給予太平洋紫杉醇納米顆粒組合物和鉬基藥劑(例如卡鉬)。在一些實施方式中，鉬基藥劑是卡鉬。

太平洋紫杉醇和/或鉬基藥劑(例如卡鉬)需要的劑量可以(但是不是必需地)比當單獨給予每種藥劑時正常所需的更低。因此，在一些實施方式中，給予亞治療量的納米顆粒組合物中的藥物和/或鉬基藥劑?！皝喼委熈俊被颉皝喼委熕健敝感∮谥委熈康牧?，即，小于當單獨給予納米顆粒組合物中的藥物和/或鉬基藥劑(例如卡鉬)時正常使用的量。該減少可根據(jù)在特定的給藥下給予的量和/或在特定的時段內(nèi)給予的量(頻率降低)反映。在一些實施方式中，給予足夠的鉬基藥劑(例如卡鉬)，以便允許納米顆粒組合物中藥物的正常劑量降低至少大約5%、10%、20%、30%、50%、60%、70%、80%、90%或更多中的任一個，所述正常劑量為實現(xiàn)同樣程度的治療所需。在一些實施方式中，給予足夠的納米顆粒組合物中的太平洋紫杉醇，以便允許鉬基藥劑(例如卡鉬)的正常劑量降低至少大約5%、10%、20%、30%、50%、60%、70%、80%、90%或更多中的任一個，所述正常劑量為實現(xiàn)同樣程度的治療所需。在一些實施方式中，與當單獨給予時每種相應的正常劑量比較，減少了納米顆粒組合物中的太平洋紫杉醇和鉬基藥劑的劑量。在一些實施方式中，在亞治療水平即降低的水平下給予納米顆粒組合物中的太平洋紫杉醇和鉬基藥劑。在一些實施方式中，納米顆粒組合物和/或鉬基藥劑的劑量基本上小于確定的最大中毒劑量(MTD)。例如，納米顆粒組合物和/或鉬基藥劑的劑量小于MTD的大約50%、40%、30%、20%或10%。在任何方法的一些實施方式中，方法進一步包括給予有效量的抗血管生成劑。在一些實施方式中，抗血管生成劑是貝伐單抗、舒尼替尼或甲苯磺酸索拉非尼。在一些實施方式中，抗血管生成劑是貝伐單抗。在一些實施方式中，貝伐單抗的有效量在大約5mg/kg和大約15mg/kg之間。在一些實施方式中，貝伐單抗的有效量是大約5mg/kg、7.5mg/kg、10mg/kg或15mg/kg中的任一個?？墒褂帽疚乃龅慕o藥配置的組合。本文所述聯(lián)合治療方法可單獨執(zhí)行或連同另一療法如化學療法、放射治療、外科手術(shù)、激素療法、基因療法、免疫療法、化學免疫療法、基于肝動脈的治療、冷凍療法、超聲波療法、局部消融治療、射頻消融治療、光動力療法(photodynamic therapy)等執(zhí)行。此外，具有發(fā)展NSCLC更大風險的人可接受治療以抑制和/或延緩疾病的發(fā)展。

在一些實施方式中，太平洋紫杉醇納米顆粒組合物和鉬基藥劑(例如卡鉬)的給予與放射治療(例如胸放射)是同時發(fā)生的。在一些實施方式中，與放射治療(例如胸放射)同時執(zhí)行太平洋紫杉醇納米顆粒組合物的給予。本文考慮的放射包括例如Y-射線、X-射線(外部束(external beam))和放射性同位素定向遞送至瘤細胞。還考慮DNA損傷因素的其它形式如微波和UV照射。可以以單次劑量或以劑量分次計劃中的一系列小劑量給予照射。本文考慮的放射的量在大約I至大約IOOGy之間的范圍內(nèi)，包括例如大約5至大約80Gy、大約10至大約50Gy或大約10Gy。可以以分次方案施加總劑量。例如，方案可包括2Gy的分次的各個劑量。放射性同位素的劑量范圍可廣泛地變化，并且取決于同位素的半衰期和發(fā)出的射線的強度和類型。在一些實施方式中，可通過3D適形或強度調(diào)節(jié)技術(shù)以25-40次(例如，大約33次)進行放射。在一些實施方式中，太平洋紫杉醇納米顆粒組合物的劑量在每周大約20mg/m2至大約60mg/m2之間(例如，40mg/m2),鉬基藥劑(例如卡鉬)的劑量在每周大約AUC=2至AUC=6之間(例如，AUC=2)，并且同時地，通過3D適形技術(shù)或強度調(diào)節(jié)技術(shù)，胸放射的劑量在大約25至大約40(例如，大約33)次之間。當放射包括放射性同位素的使用時，同位素可結(jié)合目標藥劑，如治療性抗體，其攜帶放射性核苷酸至目標組織。適合的放射性同位素包括但不限于砹21V4碳、51鉻、36氯、57鐵、58鈷、銅6V52銪、鎵6V氫、碘123、碘131、銦m、59鐵、32磷、錸18V5硒、35硫、锝99m和/或釔90。納米顆粒組合物本文所述的納米顆粒組合物包括含有太平洋紫杉醇(或多西紫杉醇)和白蛋白(如人血清白蛋白)(在各種實施方式中，主要由太平洋紫杉醇(或多西紫杉醇)和白蛋白(如人血清白蛋白)組成)的納米顆粒。差的水溶性藥物(如太平洋紫杉醇)的納米顆粒已經(jīng)公開在例如美國專利號 5,916, 596 ;6，506,405 ;6，749,868,6, 537，579 和 7,820, 788中，并且也已經(jīng)公開在美國專利公開號2006/0263434和2007/0082838 ；PCT專利申請W008/137148中，其中每一篇通過引用以其整體并入。雖然以下描述關注包括太平洋紫杉醇的納米顆粒組合物，但是同樣的關注也適用于包括多西紫杉醇的納米顆粒組合物。在一些實施方式中，組合物包括不大于大約1000納米(nm)的平均直徑或均直徑的納米顆粒，如不大于大約900、800、700、600、500、400、300、200和IOOnm中的任一個。在一些實施方式中，納米顆粒的平均直徑或均直徑不大于大約200nm。在一些實施方式中，納米顆粒的平均直徑或均直徑不大于大約150nm。在一些實施方式中，納米顆粒的平均直徑或均直徑不大于大約lOOnm。在一些實施方式中，納米顆粒的平均直徑或均直徑為大約20nm至大約400nm。在一些實施方式中，納米顆粒的平均直徑或均直徑為大約40至大約200nm。在一些實施方式中，納米顆粒是無菌過濾的。在一些實施方式中，本文所述的組合物中的納米顆粒具有不大于大約200nm的平均直徑，包括例如不大于大約 190nm、180nm> 170nm> 160nm> 150nm> 140nm> 130nm> 120nm、llOnm、100nm、90nm、80nm、70nm或60nm中的任一個。在一些實施方式中，組合物中的納米顆粒的至少大約50%(例如至少大約60%、70%、80%、90%、95%或99%中的任一個)具有不大于大約 200nm 的直徑，包括例如不大于大約 190nm、180nm、170nm、160nm、150nm、140nm、130nm、120nm、110nm、lOOnm、90nm、80nm、7Onm或60nm中的任一個。在一些實施方式中，組合物中的納米顆粒的至少大約50%(例如至少60%、70%、80%、90%、95%或99%中的任一個)落入大約20nm至大約400nm的范圍內(nèi)，包括例如大約20nm至大約200nm、大約40nm至大約200nm、大約30nm至大約180nm以及大約40nm至大約150nm、大約50nm至大約120nm和大約60nm至大約IOOnm中的任一個。
在一些實施方式中，白蛋白具有可形成二硫鍵的硫氫基(sulfhydral group)。在一些實施方式中，組合物的納米顆粒部分中的白蛋白的至少大約5 % (包括例如至少大約10%、15%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、80% 或 90% 中的任一個)被交聯(lián)(例如通過一個或多個二硫鍵交聯(lián))。在一些實施方式中，納米顆粒包括用白蛋白(例如，人血清白蛋白)涂覆的太平洋紫杉醇。在一些實施方式中，組合物包括納米顆粒和非納米顆粒形式的太平洋紫杉醇，其中組合物中至少大約50%、60%、70%、80%、90%、95%或99%中任一個的太平洋紫杉醇是納米顆粒形式。在一些實施方式中，納米顆粒中的太平洋紫杉醇按重量計占納米顆粒的大約50%、60%、70%、80%、90%、95%或99%中任一個以上。在一些實施方式中，納米顆粒具有非聚合物基體。在一些實施方式中，納米顆粒包括基本上沒有聚合材料(如聚合物基體)的太平洋紫杉醇的核心。
在一些實施方式中，組合物包括在組合物的納米顆粒和非納米顆粒部分中的白蛋白，其中組合物中至少大約50%、60%、70%、80%、90%、95%或99%中的任一個的白蛋白在組合物的非納米顆粒部分中。在一些實施方式中，納米顆粒組合物中的白蛋白(如人血清白蛋白)和太平洋紫杉醇的重量比是大約18:1或更少，如大約15:1或更少、例如大約10:1或更少。在一些實施方式中，組合物中的白蛋白(如人血清白蛋白)和太平洋紫杉醇的重量比落入大約1:1至大約18: 1、大約2:1至大約15: 1、大約3:1至大約13: 1、大約4:1至大約12:1或大約5:1至大約10:1中的任一個的范圍內(nèi)。在一些實施方式中，組合物的納米顆粒部分中的白蛋白和太平洋紫杉醇的重量比是大約 1: 2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15或更少中的任一個。在一些實施方式中，組合物中的白蛋白(如人血清白蛋白)和太平洋紫杉醇的重量比是下列中的任一個:大約1:1至大約18: 1、大約1:1至大約15: 1、大約1:1至大約12: 1、大約1:1至大約10: 1、大約1:1至大約9: 1、大約1:1至大約8:1、大約1:1至大約7:1、大約1:1至大約6:1、大約1:1至大約5:1、大約1:1至大約4:1、大約1:1至大約3: 1、大約1:1至大約2:1或大約1:1至大約1:1。在一些實施方式中，納米顆粒組合物包括以上特性中的一種或多種。本文所述的納米顆?？稍诟稍镏苿?如凍干組合物)中存在或懸浮于生物相容性介質(zhì)中。適合的生物相容性介質(zhì)包括但不限于水、緩沖水性介質(zhì)、鹽水、緩沖鹽水、任選地氨基酸的緩沖液、任選地蛋白質(zhì)的緩沖液、任選地糖的緩沖液、任選地維生素的緩沖液、任選地合成聚合物的緩沖液、含脂質(zhì)的乳狀液等。在一些實施方式中，藥學上可接受的載體包括人血清白蛋白。人血清白蛋白(HSA)是高度可溶的Mr65K的球狀蛋白并且由585個氨基酸組成。HSA是血漿中最豐富的蛋白質(zhì)并且占人類血漿的膠體滲透壓的70-80%。HSA的氨基酸序列包含總計17個二硫橋、一個游離硫羥(Cys 34)和單一色氨酸(Trp 214)。已經(jīng)表明靜脈內(nèi)使用HSA溶液用于預防和治療低血容量休克(參見,例如，Tullis, JAMA, 237，355-360, 460-463, (1977))和 Houser 等人，Surgery, Gynecology and Obstetrics, 150, 811-816 (1980))并且連同交換輸液治療新生兒膽紅素過多癥(參見，例 如，F(xiàn)inlayson, Seminars in Thrombosis and Hemostasis,6,85-120，(1980))?？紤]其它白蛋白，如牛血清白蛋白。這種非人白蛋白的使用可能是適當?shù)?，例如，在非人哺乳動物如獸醫(yī)學類(包括家庭寵物和農(nóng)業(yè)背景)中使用這些組合物的情況中。人血清白蛋白(HSA)具有多個疏水結(jié)合位點(總計八個用于脂肪酸——HSA的內(nèi)源性配體)并且結(jié)合不同組的紫杉烷，特別是中性和帶負電荷的疏水化合物(Goodman 等人，The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed, McGraw-HillNew York(1996))。兩個高親合結(jié)合位點已經(jīng)提出在HSA的子域IIA和IIIA中，它們是高度延展的疏水口袋，在起極性配位特征的連接點作用的表面附近具有帶電荷的賴氨酸和精氨酸殘基(參見，例如，F(xiàn)ehske等人，Biochem.Pharmcol., 30, 687-92 (198a), Vorum, Dan.Med.Bul1., 46, 379-99 (1999) ；Kragh-Hansen, Dan.Med.Bull., 1441, 131-40(1990) ；Curry 等人,Nat.Struct.Biol., 5, 827-35(1998) ；Sugio 等人，Protein.Eng.，12，439-46 (1999) ;He 等人，Nature, 358，209-15 (199b)和 Carter 等人，Adv.Protein.Chem.，45，153-203 (1994))。已經(jīng)顯示太平洋紫杉醇結(jié)合至HSA (參見，例如，Paal 等人，Eur.J.Biochem.，268 (7)，2187-91 (200a))。組合物中的白蛋白(如人血清白蛋白)通常用作太平洋紫杉醇的載體，即，與不包含白蛋白的組合物比較，組合物中的白蛋白使得太平洋紫杉醇更容易懸浮于水性介質(zhì)中或有助于維持懸浮。這可避免使用溶解太平洋紫杉醇的有毒溶劑(或表面活性劑)，并且因此可減少將太平洋紫杉醇給予至個體(如人)的一種或多種副作用。因此，在一些實施方式中，本文所述的組合物基本上沒有(如沒有)表面活性劑如克列莫佛(Cremophor)(包括Creniophor Ξ .../iBASF)).,在一些實施方式中，納米顆粒組合物基本上沒有(如沒有)表面活性劑。當將納米顆粒組合物給予至個體時，如果組合物中的克列莫佛或表面活性劑的量不足以在個體中引起一種或多種副作用，則組合物“基本上沒有克列莫佛”或“基本上沒有表面活性劑”。在一些實施方式中，納米顆粒組合物包含小于大約20%、15%、10%、7.5%、5%、2.5%或1%中的任一個的有機溶劑或表面活性劑。本文所述的組合物中的白蛋白的量將取決于組合物中的其它組分變化。在一些實施方式中，組合物以足以在水混懸液中溶解太平洋紫杉醇的量包括白蛋白，例如，以穩(wěn)定的膠懸液(如穩(wěn)定的納米顆粒的懸浮液)的形式。在一些實施方式中，白蛋白是以減少水性介質(zhì)中的太平洋紫杉醇的沉降速率的量。對于包含顆粒的組合物，白蛋白的量還取決于太平洋紫杉醇的納米顆粒的大小和密度。如果太平洋紫杉醇保持懸浮于水性介質(zhì)中(如沒有可見的沉淀或沉積)一段長的時段如至少大約0.1小時、0.2小時、0.25小時、0.5小時、I小時、2小時、3小時、4小時、5小時、6小時、7小時、8小時、9小時、10小時、11小時、12小時、24小時、36小時、48小時、60
小時或72小時中的任一個，則太平洋紫杉醇被“穩(wěn)定”于水混懸液中。懸浮液通常但是未必適合于給予個體(如人)。懸浮液的穩(wěn)定性通常(但是未必)在貯存溫度(如室溫(如20-25° C)或冷凍條件(如4° C))下評估。例如，如果在制備懸浮液后的大約十五分鐘時，懸浮液不具有對于肉眼可見或當在1000倍的光學顯微鏡下可見的絮凝或顆粒結(jié)塊，則懸浮液在貯存溫度下是穩(wěn)定的。還可在加速測試條件下如高于大約40° C的溫度下評估穩(wěn)定性。

在一些實施方式中，白蛋白以足以在一定濃度下在水混懸液中穩(wěn)定太平洋紫杉醇的量存在。例如，組合物中的太平洋紫杉醇的濃度是大約0.1至大約100mg/ml，包括例如大約0.1至大約50mg/ml、大約0.1至大約20mg/ml、大約I至大約10mg/ml、大約2mg/ml至大約8mg/ml,大約4至大約6mg/ml,大約5mg/ml中的任一個。在一些實施方式中，太平洋紫杉醇的濃度是至少大約 1.3mg/ml>1.5mg/ml、2mg/ml、3mg/ml、4mg/ml、5mg/ml、6mg/ml、7mg/ml、8mg/ml、9mg/ml、10mg/ml、15mg/ml、20mg/ml、25mg/ml、30mg/ml、40mg/ml 和 50mg/ml 中的任一個。在一些實施方式中，白蛋白以避免使用表面活性劑(如克列莫佛)的量存在，以使組合物沒有或基本上沒有表面活性劑(如克列莫佛)。在一些實施方式中，液體形式的組合物包括大約0.1%至大約50%(w/v)(例如大約0.5% (w/V)、大約 5% (w/V)、大約 10% (w/V)、大約 15% (w/v)、大約 20% (w/v)、大約 30% (w/v)、大約40%(w/v)或大約50%(w/v))的白蛋白。在一些實施方式中，液體形式的組合物包括大約0.5%至大約5% (w/V)的白蛋白。在一些實施方式中，納米顆粒組合物中的白蛋白例如白蛋白與太平洋紫杉醇的重量比是使得足量的太平洋紫杉醇結(jié)合至細胞或通過細胞運輸。盡管對于不同的白蛋白和太平洋紫杉醇的結(jié)合將必須優(yōu)化白蛋白與太平洋紫杉醇的重量比，但通常白蛋白例如白蛋白與太平洋紫杉醇的重量比(w/w)是大約0.01:1至大約100: 1、大約0.02:1至大約50: 1、大約0.05:1至大約20: 1、大約0.1:1至大約20: 1、大約1:1至大約18: 1、大約2:1至大約15: 1、大約3:1至大約12: 1、大約4:1至大約10: 1、大約5:1至大約9:1或大約9:1。在一些實施方式中，白蛋白與太平洋紫杉醇的重量比是大約18:1或更少、15:1或更少、14:1或更少、13:1或更少、12:1或更少、11:1或更少、10:1或更少、9:1或更少、8:1或更少、7:1或更少、6:1或更少、5:1或更少、4:1或更少和3:1或更少中的任一個。在一些實施方式中，組合物中的白蛋白(如人血清白蛋白)和太平洋紫杉醇的重量比是下列中的任一個:大約1:1至大約18: 1、大約1:1至大約15: 1、大約1:1至大約12: 1、大約1:1至大約10: 1、大約1:1至大約9: 1、大約1:1至大約8: 1、大約1:1至大約7: 1、大約1:1至大約6: 1、大約1:1至大約5: 1、大約1:1至大約4: 1、大約1:1至大約3: 1、大約1:1至大約2:1或大約1:1至大約1:1。在一些實施方式中，白蛋白允許組合物給予至個體(如人)，而沒有顯著的副作用。在一些實施方式中，白蛋白(如人血清白蛋白)是有效減少將太平洋紫杉醇給予至人類的一種或多種副作用的量。術(shù)語“減少給予太平洋紫杉醇的一種或多種副作用”指減少、減輕、消除或避免一種或多種不期望的由太平洋紫杉醇引起的作用，以及由用于遞送太平洋紫杉醇的遞送媒介物(如使太平洋紫杉醇適于輸注的溶劑)引起的副作用。在一些實施方式中，一種或多種副作用是不利的副作用(AEs)。在一些實施方式中，一種或多種副作用是嚴重的不利副作用(SAEs)。這種副作用包括例如骨髓抑制、神經(jīng)毒性、高敏性、發(fā)炎、靜脈刺激、靜脈炎、疼痛、皮膚刺激、周圍神經(jīng)病、嗜中性白血球低下發(fā)燒、過敏反應、靜脈血栓形成、外滲及其組合。但是，這些副作用僅僅是例證性的，并且可減少與太平洋紫杉醇有關的其它副作用或副作用的組合。在一些實施 方式中，納米顆粒組合物包括Abraxane (Nab-太平洋紫杉醇)。在一些實施方式中，納米顆粒組合物是Abraxane# (Nab-太平洋紫杉醇)。Abraxane*是通過人白蛋白USP穩(wěn)定的太平洋紫杉醇的制劑，可分散于直接可注入的生理溶液中。當分散于合適的水性介質(zhì)如0.9%的氯化鈉注射液或5%的匍萄糖注射液中時，Atjraxane1*形成穩(wěn)定的太平洋紫杉醇的膠懸體。膠懸體中的納米顆粒的平均顆粒大小是大約130納米。因為has自由地溶于水中，Abraxane 可在寬范圍的從稀釋(0.lmg/ml太平洋紫杉醇)至濃縮(20mg/ml太平洋紫杉醇)范圍的濃度內(nèi)重構(gòu)，包括例如大約2mg/ml至大約8mg/ml、大約5mg/ml。制造納米顆粒組合物的方法是本領域內(nèi)眾所周知的。例如，包含太平洋紫杉醇和白蛋白(如人血清白蛋白)的納米顆粒可在高剪切力(例如聲波振蕩、高壓均化等)的條件下制備。這些方法被公開在例如美國專利號5，916，596 ;6，506，405 ;6，749，868，6，537，579和7，820, 788中，并且還公開在美國專利公開號2007/0082838、2006/0263434和PCT申請W008/137148 中。簡而言之，將太平洋紫杉醇溶解于有機溶劑中，并且溶液可被添加至白蛋白溶液中。該混合物經(jīng)歷高壓均化。然后，有機溶劑可通過蒸發(fā)去除。獲得的分散體可進一步被凍干。合適的有機溶劑包括例如酮酯、醚、氯化了的溶劑和本領域內(nèi)已知的其它溶劑。例如，有機溶劑可以是二氯甲烷或三氯甲烷/乙醇(例如以1:9、1:8、1:7、1:6、1:5、1:4、1:3、1:2、1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1 或 9:1 的比)。納米顆粒組合物中的其它組分本文所述的納米顆粒可存在于包括其它藥劑、賦形劑或穩(wěn)定劑的組合物中。例如，為了通過增加納米顆粒的負的ζ電勢增加穩(wěn)定性，可添加某些帶負電荷的組分。這種帶負電荷的組分包括但不限于膽汁酸的膽汁鹽，所述膽汁酸包括甘氨膽酸、膽酸、鵝膽酸、?；悄懰?、甘氨鵝脫氧膽酸、?；蛆Z脫氧膽酸、石膽酸(litocholic acid)、熊脫氧膽酸、脫氫膽酸等；磷脂，包括基于卵磷脂(蛋黃)的磷脂，其包括下列卵磷脂:棕櫚酰油酰磷脂酰膽堿、棕櫚酰亞油酰磷脂酰膽堿、硬脂酰亞油酰磷脂酰膽堿、硬脂酰油酰磷脂酰膽堿、硬脂?；ㄉＡ字Ｄ憠A(stearoylarachidoylphosphatidylcholine)和二棕櫚酰磷脂酰膽堿。其它磷脂包括L-α-二肉豆蘧酰磷脂酰膽堿(DMPC)、二油?；字；憠A(DOPC)、二硬脂酰磷脂酰膽堿(DSPC)、氫化大豆卵磷脂(HSPC)以及其它相關的化合物。帶負電荷的表面活性劑或乳化劑也適合作為添加劑，例如膽固醇硫酸鈉(sodium cholesteryl sulfate)等。在一些實施方式中，該組合物適于給予人類。在一些實施方式中，組合物適于給予哺乳動物，如在獸醫(yī)學情況中的家庭寵物和農(nóng)用動物。存在各種各樣的適合的納米顆粒組合物的制劑(參見，例如，美國專利號5，916，596和6，096，331)。下列制劑和方法僅僅是例證性的并且絕不是限制性的。適于口服給藥的制劑可包括(a)液體溶液，如有效量的溶解于稀釋劑如水、鹽水或橘子汁中的化合物，(b)膠囊、囊劑或片劑，每種包含預定量的為固體或顆粒的有效成分，(c)在適當?shù)囊后w中的懸浮液和(d)合適的乳狀液。片劑形式可包括以下的一種或多種:乳糖、甘露糖醇、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、微晶纖維素、阿拉伯膠、明膠、膠狀二氧化硅、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸和其它賦形劑、著色劑、稀釋劑、緩沖劑、濕潤劑、防腐劑、調(diào)味劑和藥學上相容的賦形劑。錠劑形式可包括在香料中的有效成分，香料通常是蔗糖和阿拉伯膠或西黃蓍膠，以及在惰性基質(zhì)(base)中包括有效成分的軟錠劑，惰性基質(zhì)如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠、乳狀液、凝膠等，除了有效成分以外，它們包含本領域內(nèi)已知的賦形劑。合適的載體、賦形劑和稀釋劑的實例包括但不限于乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯樹膠、磷酸鈣、藻酸鹽、西黃蓍膠、明膠、硅酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、水、鹽水溶液、糖漿、甲基纖維素、羥基苯甲酸甲酯和羥基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸鎂和礦物油。此外，制劑可包括潤滑劑、濕潤劑、乳化劑和懸浮劑、防腐劑、增甜劑或調(diào)味劑。適于腸胃外給藥的制劑包括水性和非水性的等滲無菌注射液，其可包含抗氧化齊U、緩沖液、抑菌劑和使制劑與預期接受者的血液相容的溶質(zhì)以及可包括懸浮劑、增溶劑、增稠劑、穩(wěn)定劑和防腐劑的水性和非水性的無菌懸浮液。制劑可在單位劑量或多劑量密閉式容器如安瓿和管形瓶中存在，并且可儲存于冷凍干燥的(凍干的)條件中，僅需要在緊接使用前加入無菌液體賦形劑例如水以進行注射。臨時的注射液和懸浮液可由先前所述種類的無菌粉末、顆粒和片劑制備?？勺⑸涞闹苿┦莾?yōu)選的。在一些實施方式中，組合物被制成具有大約4.5至大約9.0的pH范圍，包括例如大約5.0至大約8.0、大約6.5至大 約7.5和大約6.5至大約7.0中的任一個的pH范圍。在一些實施方式中，組合物的pH被配制成不小于大約6，包括例如不小于大約6.5、7或8中的任一個(如大約8)。還可通過加入合適的張度調(diào)節(jié)劑如丙三醇將組合物制備為與血液是等滲的。試劑盒、藥物和組合物本發(fā)明還提供用于本文所述任何方法中的試劑盒、藥物、組合物和單位劑量形式。本發(fā)明的試劑盒包括一個或多個容器，其包括含太平洋紫杉醇的納米顆粒組合物(或單位劑量形式和/或制品)和/或鉬基藥劑，并且在一些實施方式中，進一步包括根據(jù)本文所述的任何方法的使用說明書。試劑盒可進一步包括選擇適于治療的個體的說明。提供于本發(fā)明的試劑盒中的說明書一般是標簽或包裝插頁(例如，包括于試劑盒內(nèi)的紙張)上的書面說明，但是機器可讀的說明書(例如，負載于磁存儲盤或光存儲盤上的說明書)也是可接受的。例如，在一些實施方式中，試劑盒具有a)包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白(如人血清白蛋白)的納米顆粒的組合物、b)有效量的鉬基藥劑和c)用于給予納米顆粒組合物和鉬基藥劑以治療NSCLC的說明書。納米顆粒和鉬基藥劑可存在于分開的容器中或單個的容器中。例如，試劑盒可包括一種獨特的組合物，或兩種或更多種組合物，其中一種組合物包括納米顆粒，并且一種組合物包括鉬基藥劑。本發(fā)明的試劑盒在合適的包裝內(nèi)。合適的包裝包括但不限于管形瓶、瓶子、罐、柔軟包裝(例如，聚酯薄膜(Mylar)或塑料袋)等。任選地，試劑盒可提供其它組分如緩沖液和解釋性信息。因此，本申請還提供制品，其包括管形瓶(如密封的管形瓶)、瓶子、罐、柔軟包裝等。涉及使用太平洋紫杉醇納米顆粒組合物和鉬基藥劑(例如卡鉬)的說明書一般包括關于用于預期治療的劑量、給藥計劃和給藥途徑的信息。在一些實施方式中，說明書指出應當給予太平洋紫杉醇納米顆粒組合物的大約50至大約125mg/m2之間的劑量和鉬基藥劑(例如卡鉬)的大約AUC=2至大約AUC=6之間的劑量。在一些實施方式中，說明書指出每周給予的太平洋紫杉醇納米顆粒組合物的大約50至大約125mg/m2之間的劑量和每三周一次給予的大約AUC=2至大約AU C=6之間的劑量的鉬基藥劑(例如卡鉬)應當用于預期治療。在一些實施方式中，說明書指出每周給予太平洋紫杉醇納米顆粒組合物的大約lOOmg/m2的劑量和每三周一次給予的鉬基藥劑(例如卡鉬)的大約AUC=6的劑量應當用于預期治療。在一些實施方式中，說明書指出每周給予的太平洋紫杉醇納米顆粒組合物的大約75mg/m2的劑量和每三周一次給予的鉬基藥劑(例如卡鉬)的AUC=4.5的劑量應當用于預期治療。在一些實施方式中，說明書指出太平洋紫杉醇納米顆粒組合物的每周大約50mg/m2的劑量和每三周一次給予的鉬基藥劑(例如卡鉬)的大約AUC=3的劑量應當用于預期治療。在一些實施方式中，說明書指出每周給予的太平洋紫杉醇納米顆粒組合物的大約20mg/m2至大約60mg/m2之間(例如，40mg/m2)的劑量、每周給予的鉬基藥劑(例如卡鉬)的大約AUC=2至AUC=6 (例如，AUC=2)之間的劑量、和同時地，通過3D適形技術(shù)或強度調(diào)節(jié)技術(shù)的胸放射的大約25至大約40次之間(例如，大約33次)的劑量。在一些實施方式中，說明書指出靜脈內(nèi)給予太平洋紫杉醇納米顆粒組合物和/或鉬基藥劑(例如卡鉬)。在一些實施方式中，說明書指出靜脈內(nèi)給予太平洋紫杉醇納米顆粒組合物和鉬基藥劑(例如卡鉬)。在一些實施方式中，說明書指出鉬基藥劑是卡鉬。在一些實施方式中，試劑盒提供標簽，其指示(即，指出)太平洋紫杉醇納米顆粒組合物和鉬基藥劑被表明用于治療具有一種或多種選自下列的NSCLC特性的個體:(i)鱗狀細胞癌、(ii)差別窖蛋白-1(CAVl)水平、(iii)差別SPARC水平、(iv)差別低氧標記水平、(V)差別瘤酸性水平、(vi)差別gp60水平、(vii)差別胸苷酸合成酶(TS)水平、(viii)差別S期激酶相關蛋白(Skp2)水平、(ix)單核苷酸多態(tài)性(SNP)的差別雜合性丟失(LOH)、(X)差別Kras突變、(xi)瘤相關基因的啟動子區(qū)域的差別甲基化和(xii)差別白蛋白攝取。容器可以是單位劑量、大包裝(例如，多劑量包裝)或亞單位劑量。例如，可提供試劑盒，其包含本文公開的足夠劑量的太平洋紫杉醇以提供有效治療個體一段長時期，如I周、8天、9天、10天、11天、12天、13天、2周、3周、4周、6周、8周、3個月、4個月、5個月、7個月、8個月、9個月或更多中的任一個。試劑盒還可包括多單位劑量的太平洋紫杉醇和藥物組合物以及使用說明書并且以足以貯存和用于制藥例如醫(yī)院藥房和混合制藥中的量包裝。還提供可用于本文所述方法的藥物、組合物和單位劑量形式。在一些實施方式中，提供了包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白(如人血清白蛋白)的納米顆粒的藥物(或組合物或單位劑量形式)，其連同鉬基藥劑用于治療NSCLC。在一些實施方式中，提供了用于治療NSCLC的藥物(或組合物或單位劑量形式)，其包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒(如人血清白蛋白)和鉬基藥劑。示例性實施方式1.在有需要的個體中治療非小細胞性肺癌(NSCLC)的方法，包括給予個體a)有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物和b)有效量的鉬基藥劑，其中NSCLC是鱗狀細胞癌。2.在個體中治療NSCLCA的方法，包括給予個體a)有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物和b)有效量的鉬基藥劑，其中治療基于具有選自下列的一種或多種特性的NSCLC:(i)鱗狀細胞癌、(ii)差別窖蛋白-1(CAVl)水平、(iii)差別SPARC水平、(iv)差別低氧標記水平、(V)差別瘤酸性水平、(vi)差別gp60水平、(vii)差別胸苷酸合成酶(TS)水平、(viii)差別S期激酶相關蛋白(Skp2)水平、(ix)單核苷酸多態(tài)性(SNP)的差別雜合性丟失(LOH)、(X)差別Kras突變、(xi)瘤相關基因的啟動子區(qū)域的差別甲基化和(xii)差別白蛋白攝取。3.在個體中治療NSCLC的方法，條件是已經(jīng)發(fā)現(xiàn)NSCLC具有一種或多種選自下列的特性:(a)鱗狀細胞癌、(b)差別窖蛋白-1(CAVl)水平、(c)差別SPARC水平、⑷差別低氧標記水平、(e)差別瘤酸性水平、(f)差別gp60水平、(g)差別胸苷酸合成酶(TS)水平、(h)差別S期激酶相關蛋白(Skp2)水平、(i)單核苷酸多態(tài)性(SNP)的差別雜合性丟失(LOH)、(j)差別Kras突變、(k)瘤相關基因的啟動子區(qū)域的差別甲基化和(I)差別白蛋白攝取，該治療包括給予個 體i)有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物和ii)有效量的鉬基藥劑。4.治療NSCLC的方法，包括:(a)選擇具有NSCLC的個體，其中NSCLC具有一種或多種選自下列的特性:(i)鱗狀細胞癌、( )差別窖蛋白-1(CAVl)水平、(iii)差別SPARC水平、(iv)差別低氧標記水平、(V)差別瘤酸性水平、(vi)差別gp60水平、(vii)差別胸苷酸合成酶(TS)水平、(viii)差別S期激酶相關蛋白(Skp2)水平、(ix)單核苷酸多態(tài)性(SNP)的差別雜合性丟失(LOH)、(x)差別Kras突變、(xi)瘤相關基因的啟動子區(qū)域的差別甲基化和(Xii)差別白蛋白攝??；和(b)給予這樣選擇的個體i)有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物和ii)有效量的鉬基藥劑。5.評估具有NSCLC的個體是否將應答治療的方法包括評估NSCLC的選自下列的一種或多種特性:(a)鱗狀細胞癌、(b)差別窖蛋白-1 (CAVl)水平、(c)差別SPARC水平、(d)差別低氧標記水平、(e)差別瘤酸性水平、(f)差別gp60水平、(g)差別胸苷酸合成酶(TS)水平、(h)差別S期激酶相關蛋白(Skp2)水平、(i)單核苷酸多態(tài)性(SNP)的差別雜合性丟失(LOH)、(j)差別Kras突變、(k)瘤相關基因的啟動子區(qū)域的差別甲基化和⑴差別白蛋白攝取，其中一種或多種NSCLC特性表示個體將對治療應答，并且該治療包括i)有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物和ii)有效量的鉬基藥劑。6.鑒定可能應答治療的具有NSCLC的個體的方法，所述治療包括a)包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物和b)鉬基藥劑，所述方法包括:(A)評估一種或多種選自下列的NSCLC特性:(i)鱗狀細胞癌、(ii)差別窖蛋白-1(CAVl)水平、(iii)差別SPARC水平、(iv)差別低氧標記水平、(V)差別瘤酸性水平、(vi)差別gp60水平、(vii)差別胸苷酸合成酶(TS)水平、(viii)差別S期激酶相關蛋白(Skp2)水平、(ix)單核苷酸多態(tài)性(SNP)的差別雜合性丟失(LOH)、(X)差別Kras突變、(xi)瘤相關基因的啟動子區(qū)域的差別甲基化和(xii)差別白蛋白攝取；和(B)鑒定具有一種或多種選自下列的NSCLC特性的個體:(i)鱗狀細胞癌、(ii)差別窖蛋白-1(CAVl)水平、(iii)差別SPARC水平、(iv)差別低氧標記水平、(V)差別瘤酸性水平、(vi)差別gp60水平、(vii)差別胸苷酸合成酶(TS)水平、(viii)差別S期激酶相關蛋白(Skp2)水平、(ix)單核苷酸多態(tài)性(SNP)的差別雜合性丟失(LOH)、(x)差別Kras突變、(xi)瘤相關基因的啟動子區(qū)域的差別甲基化和
(xii)差別白蛋白攝取。7.銷售聯(lián)合療法用于NSCLC個體亞群中的方法，該聯(lián)合療法包括a)包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物和b)鉬基藥劑，所述方法包括告知目標受眾使用該聯(lián)合療法治療所述個體亞群，所述個體亞群的特征為這種亞群的個體具有一種或多種選自下列的NSCLC特性:(i) 鱗狀細胞癌、(ii)差別窖蛋白-1(CAVl)水平、(iii)差別SPARC水平、(iv)差別低氧標記水平、(V)差別瘤酸性水平、(vi)差別gp60水平、(vii)差別胸苷酸合成酶(TS)水平、(viii)差別S期激酶相關蛋白(Skp2)水平、(ix)單核苷酸多態(tài)性(SNP)的差別雜合性丟失(LOH)、(x)差別Kras突變、(xi)瘤相關基因的啟動子區(qū)域的差別甲基化和d(xii)差別白蛋白攝取。8.實施方式2-7中任一個的方法，其中差別低氧水平是差別碳酸酐酶-9 (CA-9)水平或差別LDH (例如，LDH-5)水平。9.實施方式2-7中任一個的方法，其中差別瘤酸性水平是差別HIF-1a水平、差別HIF-2 α水平或差別水平的分化胚胎軟骨細胞表達的基因I (DEC-1)。10.實施方式1-9中任一個的方法，其中有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物在大約50mg/m2和大約125mg/m2之間。11.實施方式10的方法，包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物的有效量是大約50mg/m2、大約75mg/m2或大約100mg/m2。12.實施方式1-11中任一個的方法，其中每周給予包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物。
13.實施方式1-11中任一個的方法，其中鉬基藥劑的有效量在大約AUC=2和大約AUC=6之間。14.實施方式13的方法，其中鉬基藥劑的有效量是AUC=3、AUC=4.5或AUC=6。15.實施方式1-14中任一個的方法，其中每三周一次給予鉬基藥劑。16.在有需要的個體中治療NSCLC的方法，包括給予個體(a)有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物；和(b)有效量的鉬基藥劑，其中包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物的有效量是每周給予100mg/m2，并且鉬基藥劑的有效量是每三周一次給予AUC=6。17.在有需要的個體中治療NSCLCA的方法，包括給予個體a)有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物山)有效量的鉬基藥劑和c)胸放射，其中包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物的有效量是每周給予40mg/m2或60mg/m2，鉬基藥劑的有效量是每周給予AUC=2，并且同時地通過3D適形技術(shù)或強度調(diào)節(jié)技術(shù)的胸放射是33次。18.實施方式1-17中任一個的方法，其中納米顆粒中的太平洋紫杉醇用白蛋白涂覆。19.實施方式1-18中任一個的方法，其中組合物中的納米顆粒具有不大于大約200nm的平均直徑。20.實施方式19的方法， 其中組合物中的納米顆粒具有小于大約200nm的平均直徑。21.實施方式1-20中任一個的方法，其中NSCLC是早期NSCLC、非轉(zhuǎn)移性NSCLC、原發(fā)性NSCLC、晚期NSCLC、局部晚期NSCLC、轉(zhuǎn)移性NSCLC、緩解NSCLC、復發(fā)NSCLC、輔助情況中的NSCLC或新輔助情況中的NSCLC。22.實施方式1-21中任一個的方法，其中NSCLC是隱性NSCLC、0期NSCLC、I期NSCLC, II 期 NSCLC, IIIA 期 NSCLC, IIIB 期 NSCLC 或 IV 期 NSCLCo23.實施方式22的方法，其中NSCLC是IIIB期NSCLC或IV期NSCLC。24.實施方式1-23中任一個的方法，其中方法是一線療法。25.實施方式1-24中任一個的方法，其中腸胃外給予包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物和鉬基藥劑。26.實施方式25的方法，其中靜脈內(nèi)給予包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物和鉬基藥劑。27.實施方式1-26中任一個的方法，其中在沒有類固醇術(shù)前用藥的情況下和/或在沒有G-CSF預防的情況下給予包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物。28.實施方式1-27中任一個的方法，其中在30分鐘內(nèi)給予包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物。29.實施方式1-28中任一個的方法，其中鉬基藥劑是卡鉬。30.實施方式1-29中任一個的方法，其中個體是人。本領域技術(shù)人員將認識到數(shù)個實施方式在本發(fā)明的范圍和精神內(nèi)是可能的。本發(fā)明現(xiàn)在將參照下列非限制性的實施例更詳細地描述。下列實施例進一步闡明本發(fā)明，但是，當然不應當解釋為以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
實施例實施例1.在具有晚期非小細胞性肺癌(NSCLC)的患者中作為一線療法的Nab-太平洋紫杉醇和卡鉬 的隨機In期試驗,與Taxol 和卡鉬⑧比較該臨床研究比較在具有晚期NSCLC的患者中作為一線療法的Nab-太平洋紫杉醇加卡鉬(AUC=6)與Taxol 和卡鉬(AUC=6)的疾病應答(使用RECIST指南)。該臨床研究還使用CTCAE比較毒性等級的頻率；無進展存活(PFS);患者存活率；在應答患者中應答的持續(xù)時間；評估藥代動力學參數(shù)；和評估瘤組織和周圍血液中富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白(SPARC)和其它分子生物標記(molecular biomarker)并確定它們與功效結(jié)果的可能關系O治療設計這是控制的、隨機的、多中心的III期研究，其設計來評估在具有NSCLC的患者中作為一線療法的靜脈內(nèi)給予的Nab-太平洋紫杉醇/卡鉬聯(lián)合治療的安全性/耐受性和抗癌作用，與Taxol/卡鉬聯(lián)合治療比較。患者被隨機分在兩個治療分組(arm)的一個中。對于所有患者進行基態(tài)評估(baseline evaluation)以確定研究適格性。這些評估在28天的隨機選擇內(nèi)完成。在基態(tài)(at baseline)執(zhí)行下列臨床評估，包括:a)病歷(包括關于任何先前治療和心臟異常的具體信息)；b)進行血清β-hCG妊娠試驗(僅對分娩可能的女人)以在研究藥物的第一次給予的72小時內(nèi)確定患者適格性；c) 12導聯(lián)ECG ；d)收集血液樣品用于評估分子生物標記；e)胸、肝臟和腹部的CT掃描以及腫瘤成像(tumor imaging)所需的任何其它研究；f)在基態(tài)對于任何具有可能的骨轉(zhuǎn)移的臨床癥狀的患者執(zhí)行核醫(yī)學骨掃描；g)頭部的CT掃描或腦部MRI (如果腦轉(zhuǎn)移的癥狀存在)；h) BSA的高度、重量和計算；i)身體檢查和ECOG (Zubi Od)體力狀態(tài)等級；j)伴隨的醫(yī)療評估(僅為在記錄基本初診之前的30天內(nèi)采取的醫(yī)療)；k )周圍神經(jīng)病評估(醫(yī)師和患者評估)；1)生命體征；m)CBC、分化和血小板計數(shù)；和11)臨床化學性質(zhì)組(最低程度地包括血清轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素、堿性磷酸酶、葡萄糖、BUN和肌酸酐)。在基態(tài)使用同樣的成像模型并且貫穿整個研究。CT圖像制備遵循RECIST指南中提供的說明。治療期評估一在7天的隨機選擇內(nèi)返回的患者開始研究藥物給予的第I周期。在計劃的初診日期的±2天內(nèi)，進行未執(zhí)行應答評定(response assessment)的初診。每6周、在第6周的任何時間執(zhí)行應答評定。如果在周期中由于毒性而錯過一劑量，則該劑不必彌補并記錄為錯過劑量。在給藥之前或在每個周期的第I天進行下列評估，包括:a)身體檢查(在每個周期的第I天時或在每個周期的第I天之前的I周內(nèi))和ECOG體力狀態(tài)等級；b)收集血液樣品用于評估分子生物標記(第3周期、第5周期、第7周期等的第I天)；c)體重；d)伴隨的藥物評估；e)周圍神經(jīng)病評估(在每個周期的第I天或在每個周期的第I天之前的I周內(nèi))；f)生命體征；g)不良事件評估(每劑)；h)CBC、分化和血小板計數(shù)；和i)臨床化學性質(zhì)組(最低程度地包括血清轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素、堿性磷酸酶、葡萄糖、BUN和肌酸酐)。在每個周期中，每周執(zhí)行下列評估(第8天和第15天)，包括:a)伴隨的藥物評估；
b)不良事件評估；和c)CBC、分化和血小板計數(shù)。在治療的同時每6周進行胸、肝臟和腹部的CT掃描和腫瘤成像所需的任何其它研究。
研究結(jié)束評估——當由于無論什么原因完成治療時，執(zhí)行研究結(jié)束評估。執(zhí)行實驗室和臨床評估以評估治療結(jié)束時的不良事件。在離開治療前還未發(fā)展進行性疾病的患者每6周進行腫瘤成像研究，直至記錄到腫瘤進展。治療結(jié)束的評估包括下列:a)身體檢查和ECOG體力狀態(tài)等級；b)胸、肝臟和腹部的CT掃描以及用于腫瘤成像需要的任何其它研究(按照限定的研究顯影計劃，只要需要)；
c)體重；d)伴隨的藥物評估；e)周圍神經(jīng)病評估；f)生命體征；g)不良事件評估；h)CBC、分化和血小板計數(shù)；和1)臨床化學實驗對象(最低程度地包括血清轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素、堿性磷酸酶、葡萄糖、BUN、肌酸酐)。不良事件(AE)隨訪評估一收集在研究藥物的第一次給予至最后研究藥物或EOS(無論如何較晚者)后的30天之間發(fā)生發(fā)病的任何AE或嚴重的不良事件(SAE)。如下進行AE隨訪:a)在患者的研究藥物的最后劑量之后30天隨訪非嚴重的AE，除了神經(jīng)??；b)直至改善至I級發(fā)生、至少3個月過去而沒有改善或惡化、或在隨訪中患者開始任何其它的抗癌治療之前，隨訪神經(jīng)??；并且c)隨訪所有SAE (無論與研究藥物的關系如何)，直至消散。隨訪評估包括對于記載任何未解決的AE的消散或持續(xù)所需的研究,并且包括例如:a)身體檢查和ECOG體力狀態(tài)等級；b)胸、肝臟和腹部的CT掃描以及需要用于腫瘤成像的任何研究；c)重量；d)伴隨的藥物評估；e)周圍神經(jīng)病評估；f)生命體征；g)AE事件評估；和h)CBC、分化、血小板計數(shù)和臨床化學性質(zhì)組。對于患者存活率的研究后隨訪——每個月通過電話進行持續(xù)研究后評估患者狀態(tài)，進行6個月，并且然后其后每3個月進行12個月(總計18個月隨訪)，以獲得研究后存活率數(shù)據(jù)。停藥——如果發(fā)生下列中的任一個，患者由該研究中撤出:a)進行性疾病；b)以研究人員的意見不可接受的毒性發(fā)展；c)患者拒絕繼續(xù)治療；d)如果在第二次的劑量減少之后存在4級嗜中性白細胞減少癥或任何3級或4級的其它血液毒性或任何3級或4級的非骨髓抑制AE的復發(fā)，除非，根據(jù)研究人員的意見，存在對患者繼續(xù)的益處超過復發(fā)毒性的風險的證據(jù)；d)其它抗癌治療的開始；或6)以研究人員的判斷，停止研究對患者最有利。在表1中提供研究方案的概括。表1.時間和事件計劃
權(quán)利要求
1.治療個體中NSCLC的方法，包括給予個體a)有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物和b)有效量的鉬基藥劑，其中所述治療基于具有選自下列的一種或多種特性的NSCLC:(i)鱗狀細胞癌、(ii)差別窖蛋白-1(CAVl)水平、(iii)差別SPARC水平、(iv)差別低氧標記水平、(V)差別瘤酸性水平、(vi)差別gp60水平、(vii)差別胸苷酸合成酶(TS)水平、(viii)差別S期激酶相關蛋白(Skp2)水平、(ix)單核苷酸多態(tài)性(SNP)的差別雜合性丟失(LOH)、(x)差別Kras突變、(xi)瘤相關基因的啟動子區(qū)域的差別甲基化和(xii)差別白蛋白攝取。
2.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述方法包括基于選自下列的特性選擇用于治療的所述個體:⑴鱗狀細胞癌、(ii)差別窖蛋白-1 (CAVl)水平、(iii)差別SPARC水平、(iv)差別低氧標記水平、(v)差別瘤酸性水平、(vi)差別gp60水平、(vii)差別胸苷酸合成酶(TS)水平、(viii)差別S期 激酶相關蛋白(Skp2)水平、(ix)單核苷酸多態(tài)性(SNP)的差別雜合性丟失(LOH)、(x)差別Kras突變、(xi)瘤相關基因的啟動子區(qū)域的差別甲基化和(xii)差別白蛋白攝取。
3.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述治療基于所述NSCLC是鱗狀細胞癌。
4.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述治療基于具有差別低氧水平的所述NSCLC。
5.權(quán)利要求4所述的方法，其中所述差別低氧水平是差別碳酸酐酶-9(CA-9)水平或差別LDH (例如LDH-5)水平。
6.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述治療基于所述差別瘤酸性水平。
7.權(quán)利要求6所述的方法，其中所述差別瘤酸性水平基于差別HIF-1a水平、差別HIF-2 a水平或差別水平的分化胚胎軟骨細胞表達的基因I (DEC-1)。
8.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物在大約50mg/m2和大約125mg/m2之間。
9.權(quán)利要求1所述的方法，其中每周給予所述包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物。
10.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述有效量的鉬基藥劑在大約AUC=2和大約AUC=6之間。
11.權(quán)利要求1所述的方法，其中每三周一次給予所述鉬基藥劑。
12.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物是每周給予100mg/m2，并且所述有效量的鉬基藥劑是每三周一次給予AUC=6。
13.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述納米顆粒中的太平洋紫杉醇用白蛋白涂覆。
14.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述組合物中的所述納米顆粒具有不大于大約200nm的平均直徑。
15.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述NSCLC是IIIB期NSCLC或IV期NSCLC。
16.權(quán)利要求1所述的方法，其中腸胃外給予所述包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物和所述鉬基藥劑。
17.權(quán)利要求16所述的方法，其中靜脈內(nèi)給予所述包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物和所述鉬基藥劑。
18.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述鉬基藥劑是卡鉬。
19.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述個體是人。
20.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述方法進一步包括給予胸放射。
21.權(quán)利要求20所述的方法，其中所述有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物是每周給予大約20mg/m2至大約60mg/m2之間，所述有效量的鉬基藥劑是每周給予大約AUC=2至大約AUC=6之間，并且同時地，通過3D適形技術(shù)或強度調(diào)節(jié)技術(shù)，所述胸放射在大約25至大約40次之間。
22.—種評估具有NSCLC的個體是否將應答治療的方法，包括評估所述NSCLC的選自下列的一種或多種特性:(a)鱗狀細胞癌、(b)差別窖蛋白-1(CAVl)水平、(c)差別SPARC水平、(d)差別低氧標記水平、(e)差別瘤酸性水平、(f)差別gp60水平、(g)差別胸苷酸合成酶(TS)水平、(h)差別S期激酶相關蛋白(Skp2)水平、⑴單核苷酸多態(tài)性(SNP)的差別雜合性丟失(LOH)、(j)差別Kras突變、(k)瘤相關基因的啟動子區(qū)域的差別甲基化和(I)差別白蛋白攝取，其中所述NSCLC的一種或多種所述特性表明所述個體將應答治療，并且所述治療包括i)有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物和ii)有效量的鉬基藥劑。
23.一種鑒定可能應答治療的具有NSCLC的個體的方法，所述治療包括a)包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物和b)鉬基藥劑，所述方法包括:(A)評估NSCLC的選自下列的一種或多種特性:(i)鱗狀細胞癌、(ii)差別窖蛋白-1(CAVl)水平、(iii)差別SPARC水平、(iv)差別低氧標記水平、(v)差別瘤酸性水平、(vi)差別gp60水平、(vii)差別胸苷酸合成酶(TS)水平、(viii)差別S期激酶相關蛋白(Skp2)水平、(ix)單核苷酸多態(tài)性(SNP)的差別雜合性丟失(LOH)、(X)差別Kras突變、(xi)瘤相關基因的啟動子區(qū)域的差別甲基化和(xii)差別白蛋白攝??；和(B)鑒定具有選自下列的NSCLC的一種或多種特性的所述個體:⑴鱗狀細胞癌、(ii)差別窖蛋白-1 (CAVl)水平、(iii)差別SPARC水平、(iv)差別低氧標記水平、(v)差別瘤酸性水平、(vi)差別gp60水平、(vii)差別胸苷酸合成酶(TS)水平、(viii)差別S期激酶相關蛋白(Skp2)水平、(ix)單核苷酸多態(tài)性(SNP)的差別雜合性丟失(LOH)、(x)差`別Kras突變、(xi)瘤相關基因的啟動子區(qū)域的差別甲基化和(xii)差別白蛋白攝取。
全文摘要
本發(fā)明提供通過給予a)包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物和b)鉑基藥劑(例如卡鉑)治療非小細胞性肺癌(NSCLC)的方法和組合物。本申請還提供通過給予個體a)有效量的包括含有多西紫杉醇和白蛋白的納米顆粒的組合物；和b)有效量的類固醇治療前列腺癌的方法。
文檔編號A61K31/337GK103118665SQ201180026704
公開日2013年5月22日 申請日期2011年3月28日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月29日
發(fā)明者N·P·德塞, P·孫雄 申請人:阿布拉科斯生物科學有限公司