專利名稱：：硅藻土在醫(yī)藥工業(yè)中的用途的制作方法硅藻土在醫(yī)藥工業(yè)中的用途
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物產(chǎn)品和其中使用的賦形劑的制劑的
技術(shù)領(lǐng)域：
。更密切地，本發(fā)明涉及固體藥物配制劑，其含有與固體藥物活性成分混合的硅藻土或含有硅藻土的天然礦物混合物(作為填料)和任選的另外的助劑。本發(fā)明還涉及硅藻土作為填料在固體藥物劑型中的用途。本發(fā)明的另一目的是制備含有硅藻土或含有硅藻土的天然礦物混合物的藥物配制劑的方法。
背景技術(shù)：
：娃藻土(siliceousearth,diatomite)是主要由來自死亡娃藻藻類(diatomaceousalgae)(娃藻類)化石的殼的無定形二氧化娃(siIiconedioxide)組成的沉積的礦物。除了硅藻類的殼，硅藻土可含有另外的礦物(例如蒙脫石、高嶺石(caolinite)、石英、方解石、長石)。硅藻土是一種含肥土的、易分散、小顆粒、土壤的、通常淺色的硅雜質(zhì)(silicaceous)沉積的礦物。它是由從在侏羅紀(jì)早期的鹽和淡水的湖和海中的化石硅藻類的殼的大塊沉積所形成的天然來源。全世界眾所周知存在許多硅藻土。它通過開采天然礦層、分離和任選的物理或化學(xué)處理礦物來生產(chǎn)。(LloyddeAntonides1998,DiatomiteU.S.GeologicalSurveyMineralCommoditySummaries1998；TasnadyKubacskaAndrasAsvanyok)娃藻土在美國(例如內(nèi)華達(dá)、加利福尼亞、俄勒R、華盛頓)、加拿大、德國、法國、丹麥、捷克共和國、匈牙利有沉積。在匈牙利，它通過Erd6b6nye和Tallya的礦山來生產(chǎn)。已經(jīng)在工業(yè)中使用硅藻土用于若干目的。牽涉硅藻土的第一個(gè)顯著的發(fā)明是dinamite,它于1866年被AlfredNobel發(fā)現(xiàn)。根據(jù)該發(fā)明，將硝酸甘油吸附在娃藻土上，從而穩(wěn)定硝酸甘油且獲得顯著更穩(wěn)定的炸藥，該炸藥相對于極其敏感的硝酸甘油更適宜運(yùn)輸和處理。在工業(yè)中，硅藻土最廣泛被用作助濾劑。這種用途開發(fā)了來自硅藻土顆粒形狀的良好的多孔性。在工業(yè)上，硅藻土在下述領(lǐng)域中被用作過濾物質(zhì)游泳池的過濾系統(tǒng)、用于食品工業(yè)的飲用水的純化、和液體例如啤酒、酒和某些糖漿劑中的過濾。硅藻土優(yōu)良的過濾性質(zhì)還可以用于造紙業(yè)、油漆工業(yè)、紡織工業(yè)和制備陶瓷制品、肥皂、洗衣粉和洗滌劑。由于極佳的磨蝕性質(zhì)，硅藻土還可用作牙膏以及金屬清潔和拋光中的拋光劑。硅藻土是耐熱的，這使得它適用于制備耐熱的安全柜。在谷物和種子的儲(chǔ)存過程中，將硅藻土作為抗吸附劑廣泛用于農(nóng)業(yè)。硅藻土可用作機(jī)械作用殺蟲劑。硅藻土的細(xì)顆?？杀晃皆诶ハx的外骨骼上，且造成脫水。將硅藻土作為獸用或人用驅(qū)蟲劑。由于其保留水的特性，它是無土栽培系統(tǒng)中使用的培養(yǎng)基的重要組分。當(dāng)在分離包括DNA的化學(xué)制品過程中應(yīng)用作為色譜吸著劑的物質(zhì)時(shí)，利用硅藻土的吸附特性。由于其熱惰性，可將硅藻土用作催化劑載體。出版的國際專利申請WO2008127742涉及納米催化劑，它滲透到多孔物質(zhì)即，硅藻土上。在外科器械的醫(yī)藥中和在牙科學(xué)中作為建模糊劑(modelingpaste),使用娃藻土。還將硅藻土廣泛用于醫(yī)藥工業(yè)。它作為含硅的活性成分或賦形劑在藥物制劑中使用。將硅藻土作為適用于加強(qiáng)骨骼系統(tǒng)、預(yù)防骨質(zhì)疏松、增加指甲和頭發(fā)形成商用藥物組合物的活性成分和作為降低膽固醇的成分來使用。已經(jīng)在屬于現(xiàn)有技術(shù)的若干公開內(nèi)容中描述了將硅藻土作為賦形劑在藥物制劑中使用。出版的國際專利申請W02005004837公開了一種控釋的陰道內(nèi)藥物遞送系統(tǒng)，其中將硅藻土用作媒介物。在日本專利申請No.01185267中，已經(jīng)公開使用硅藻土作為意欲吸入或經(jīng)鼻使用的噴霧劑中的揮發(fā)性組分和液體活性成分的媒介物。在出版的國際專利申請No.WO2008081539中，公開了使用硅藻土作為乳酸桿菌(Lactobaci11i)的媒介物,其促進(jìn)所述細(xì)菌向胃腸道內(nèi)的轉(zhuǎn)移。出版的國際專利申請No.WO9917868涉及一種粉末形式的藥物配制劑，其中液體或液體混合物吸附在硅藻土內(nèi)且在該方式下轉(zhuǎn)化為粉狀形式。出版的國際專利申請NO.W098030640公開了利用硅藻土作為超級崩解劑制備藥物劑型，其中該制劑在胃中分裂或意欲使活性成分從胃中吸收。出版的美國專利申請No.2010016448描述了在制備口服崩解的片劑過程中使用硅藻土作為崩解劑。但是，現(xiàn)有技術(shù)并未記載關(guān)于固體藥物制劑，其中在固體藥物劑型中使用與藥物活性成分混合的硅藻土或含有硅藻土的天然礦物混合物作為填料(填充劑)。填料是一種在藥物配制劑中使用的藥物賦形劑的功能類型，它包含大多數(shù)所述配制劑。而使用其它助劑調(diào)整藥物配制劑的作用方式、穩(wěn)定性、活性成分的釋放、感官特性，填料的最重要的作用在于提供活性成分的一致的質(zhì)量比例和劑量，以及藥物單元?jiǎng)┬?劑型)特征性的均勻分布和物理形式和強(qiáng)度，例如尺寸、形狀。因此，所述填料提供了活性成分向適用于給藥狀態(tài)的轉(zhuǎn)化。許多藥物配制劑僅僅含有微小量(在某些情況下僅僅毫克或更少)的活性成分，因此患者不能攝取少量的活性成分或者出現(xiàn)了給藥劑量的巨大損失或不可重復(fù)性。例如，片劑的重量可在100mg-1500mg變化，而可分割得片劑的重量可在300mg-2000mg變化。研發(fā)片劑用于特殊目的，例如咀嚼片劑或泡騰片劑可稱量高至5000mg。這種制劑容易攝取。有時(shí)制劑中的填料也具有另外的功能，即，某些填料同時(shí)起崩解劑或吸濕劑(moistureabsorbingagent)的作用。這種特性通常衍生自所討論的物質(zhì)的物理-化學(xué)特性。通常，藥物配制劑以單元?jiǎng)┬偷男问疆a(chǎn)生。這種單元?jiǎng)┝堪瑔蝹€(gè)劑量的活性成分。通過壓縮方法生產(chǎn)許多固體藥物制劑，諸如片劑、錠劑、薄膜包衣的片劑、小丸(pellet)。根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)，已經(jīng)將硅酸鹽和硅藻土用作崩解劑。崩解劑(在藥物制劑中以2-20重量％的比例使用的藥物賦形劑的另一種功能類型)負(fù)責(zé)在接觸水分后劑型的崩解和活性成分的釋放。這通常在嘴或胃中攝取之后即，通常在5-15秒后不久出現(xiàn)。在現(xiàn)有技術(shù)中，硅藻土用作藥物制劑中的液體或半固體物質(zhì)的媒介物。所述液體或半固體活性成分分布在充當(dāng)固體載體的硅藻土之內(nèi)和吸附在其之上，通常轉(zhuǎn)化為劑型和將因此獲得的配制劑對患者給藥。在這種情況下，硅藻土提供了所述液體或半固體活性成分向固體吸附形式的轉(zhuǎn)化，其適用于制備固體劑型的制藥技術(shù)的操作。因此，固體硅藻土載體的功能提供了活性成分在制劑方面更為有利的性質(zhì)，而不是膨化(bulking)制劑，S卩，簡單地構(gòu)造空間。在用于研發(fā)制備壓縮劑型，諸如片劑或小丸的制藥技術(shù)中，已經(jīng)使用若干化學(xué)上相似的硅酸鹽化合物或含硅酸鹽的礦物用于不同目的。將絮凝狀二氧化硅廣泛用于藥物中作為吸水劑(wateradsorbingagent)或自由流動(dòng)助劑(free-flowaid)。經(jīng)常將粘土礦物像滑石和caolin礦物應(yīng)用于包衣中作為包衣基質(zhì)和在壓片過程中作為潤滑劑和增加孔隙率的藥劑(porosity-1ncreasingagent)。但是,使用這種藥劑是有限的，由于它們的極差壓縮性。粘土礦物和結(jié)晶硅酸鹽實(shí)際上是不可壓縮的。絮凝狀無定形硅酸鹽是松散的物質(zhì)，其不可以更大的比例用于配制劑。當(dāng)已經(jīng)使用大量的無定形硅酸鹽時(shí)，片劑表現(xiàn)出在薄層的表皮剝落和片劑以特定方式變形。在目前已知的硅酸鹽化合物或礦物中，它們均不適用于用作填料或填充劑。
發(fā)明內(nèi)容我們的發(fā)明目的是提供藥物組合物，其中上述配制粘土礦物、結(jié)晶硅酸鹽和松散的無定形硅酸鹽的問題已經(jīng)通過使用滿足制藥技術(shù)要求所設(shè)置的要求的填料(增量性材料)來解決。令人驚訝地，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)上述制劑問題已經(jīng)通過使用天然硅藻土作為填料來解決，所述問題來自粘土礦物、結(jié)晶硅酸鹽和松散的無定形硅酸鹽的不利的特性。此外，我們已經(jīng)令人驚訝地感受到，天然硅藻土具有若干另外的有利的特性，這使得它在制備藥物配制劑過程中特別適用于填料的功能。我們已經(jīng)令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，盡管存在粘土礦物和硅酸鹽的缺點(diǎn)，但是硅藻土表現(xiàn)出極佳的壓縮性，且甚至在缺少任何其它壓片助劑(auxiliarytablettingagent)的情況下可被壓縮。這種公認(rèn)(recognition)允許使用娃藻土制備壓縮的藥物劑型，特別是片劑和小丸。因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是固體藥物配制劑，其含有與活性成分混合的硅藻土(siliceousearth,diatomite)或含有娃藻土的天然礦物混合物(作為填料)和任選的另外的賦形劑。本發(fā)明的另一目的是一種制備固體藥物配制劑的方法，其中除了活性成分之外，存在娃藻土(diatomite)或含有娃藻土的天然礦物混合物作為填料。本發(fā)明的另一目的是在含有硅藻土中使用硅藻土或含有硅藻土的礦物混合物作為填料，更有利地通過壓縮制備制劑。發(fā)明詳述與用于藥物制劑操作中用于填料目的的原材料相比，硅藻土表現(xiàn)出若干有利的特性，這使得它非常適用于在藥物制劑中作為填料。盡管其它上述含硅礦物的低壓縮性，我們已經(jīng)令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，硅藻土甚至在缺少任何其它壓片助劑的情況下可被壓縮。這種公認(rèn)允許使用硅藻土制備壓縮的藥物劑型，特別是片劑。不受理論的束縛，據(jù)信硅藻土的良好的壓縮性來自特別地成化石的、有時(shí)部分破碎的娃藻土外皮(Diatomite-husks)的蜂窩狀互連(comb-likeinterconnection)。但是，可通過應(yīng)用相對于在制劑技術(shù)中通常應(yīng)用的那些稍微更大的壓制力進(jìn)行壓縮。此外，通常平均片劑的柔韌性。盡管壓縮的聚集體的柔韌性和強(qiáng)度未達(dá)到通過使用纖維素衍生物獲得的那些，它使得硅藻土適用于片劑壓縮。在硅藻土與不同的、更軟或低彈性物質(zhì)混合來壓縮時(shí)，將第二物質(zhì)的顆粒有力地?cái)D入硅藻土顆粒的空隙，因此形成粘結(jié)力，從而保持片劑形式中的成分。因此，在優(yōu)化的情況下，在不使用常用粘合劑時(shí)其本身出現(xiàn)造粒。在我們的實(shí)驗(yàn)過程中，我們發(fā)現(xiàn)硅藻土可以以與現(xiàn)有技術(shù)中已知的作為填料的相似量(2-98重量％，優(yōu)選20-80重量％)使用。在片劑中，硅藻土的比例可超過80重量％，且關(guān)于其比例上限并沒有限制。在根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑中使用的硅藻土的其它不同優(yōu)點(diǎn)在于下述事實(shí)它是惰性的，它既不與活性成分或助劑反應(yīng)也不與包裝材料反應(yīng)。二氧化硅包含地殼中占優(yōu)勢的物質(zhì)，其在活生物體耐受的溫度具有特別少的反應(yīng)。通常，二氧化硅僅僅在600-1700°C范圍的高溫下與其它物質(zhì)反應(yīng)，而在醫(yī)藥工業(yè)中進(jìn)行的反應(yīng)通常在600°C的溫度下開始。二氧化硅在長期暴露于濃酸或堿的過程中反應(yīng)。這種情況在藥物配制劑中不存在，其原因在于它們對人類身體有害。當(dāng)包裝來提供空氣和濕度保護(hù)時(shí)，硅藻土不定時(shí)間的保持其化學(xué)性質(zhì)和質(zhì)量，因此它是持久的和穩(wěn)定的。使用硅藻土作為填料的特殊優(yōu)點(diǎn)在于下述事實(shí)硅藻土是易濕的，這支持了在藥物技術(shù)操作過程中(例如在片劑制備、造粒、包衣的過程中)，溶劑(例如水、醇類、二醇類)的適宜分布。硅藻土可極容易地被水、水性造粒液體、二醇類、醇類、有機(jī)溶劑、油類和蠟類浸濕。潤濕是由毛管力管理而不形成化學(xué)鍵的吸附過程。從硅藻土的表面，通過干燥快速和容易地除去潤濕溶劑。硅藻土抵抗水分和溶劑，它可能吸附其重量的140重量％的液體，而不改變稠度。硅藻土另外的優(yōu)點(diǎn)在于它是生物學(xué)上惰性的，幾乎不與人類身體反應(yīng)，且即使出現(xiàn)反應(yīng)，它對生物體也是有益的。硅藻土未吸附在體內(nèi)且它以未變化的形式排泄。假定非常少量的有機(jī)硅(silicone)從某種無定形硅酸鹽(硅酸的鹽)中吸附，它提高身體的防御能力和營養(yǎng)皮膚。另外的優(yōu)點(diǎn)在于娃藻土不是變應(yīng)原，也不是高度敏化劑(hypersensibilizingagent)。在臨床實(shí)踐中并不知曉這種免疫反應(yīng)的實(shí)例，其原因在于粉塵過敏癥通常由在粉塵中發(fā)現(xiàn)的有機(jī)變應(yīng)原引起。硅藻土是天然存在的礦物，其持久地存在于自然環(huán)境而不是具有任何天然的循環(huán)。硅藻土并非環(huán)境污染物，它未呈現(xiàn)任何危害的形式，也未對生活環(huán)境有影響。硅藻土的表面性質(zhì)對微生物的增殖并不有利。由于它的高水-吸附親和力，硅藻土甚至可以抑制微生物生命，因此它不適用于作為培養(yǎng)基?？傊?，可以得出結(jié)論使用根據(jù)本發(fā)明的硅藻土表現(xiàn)出若干特性，其從醫(yī)藥工業(yè)的角度可被視作有利的天然礦物硅藻土具有適合的可壓縮性、良好的潤濕性，它使化學(xué)上惰性的、生物學(xué)上惰性的、非變應(yīng)原的、廉價(jià)的、耐用的、持久的和穩(wěn)定的。與硅藻土相比，廣泛用于醫(yī)藥工業(yè)的纖維素衍生物具有良好的可壓縮性，它是廉價(jià)的，化學(xué)上和生物學(xué)上惰性的。但是，在儲(chǔ)存過程中，纖維素衍生物的物理性質(zhì)改變,因此影響活性成分的溶解特征。在濕度存在下，由于物理和生物學(xué)過程，纖維素衍生物經(jīng)歷了意義深遠(yuǎn)的轉(zhuǎn)化。在硅藻土的情況下，不出現(xiàn)這種過程，它是穩(wěn)定的和易濕的。與硅藻土相比，淀粉衍生物表現(xiàn)出極佳的可壓縮性，它們是廉價(jià)的和天然來源的。但是，淀粉衍生物既不是在化學(xué)上惰性的，也不是在生物學(xué)上惰性的。它們與濕度不相容，且可形成污染微生物的培養(yǎng)基，特別是絲狀真菌和霉菌。淀粉衍生物經(jīng)常影響溶解。這些過程對穩(wěn)定性產(chǎn)生有害影響。乳糖具有淀粉的那些相似的缺點(diǎn)。經(jīng)常遇到變態(tài)反應(yīng)或?qū)θ樘堑牟荒褪?。根?jù)某些觀察，20%的群體輕微的對乳糖敏感，4%的群體嚴(yán)重的對乳糖敏感(乳糖不耐受)。適合于填料的功能的其它物質(zhì)是某些無機(jī)碳酸鹽或其它無機(jī)鹽類，糖醇類或表面活性劑。但是，由于它們經(jīng)常遇藥物組合物的活性成分的反應(yīng)的事實(shí)，這些成分的應(yīng)用領(lǐng)域是有限的。本發(fā)明涉及固體藥物配制劑，其含有與作為填料的硅藻土或含有硅藻土的天然礦物混合物混合的藥物活性成分，它可任選的含有另外的賦形劑。更具體地，本發(fā)明涉及固體藥物組合物，其含有藥物活性成分、填料(其包含硅藻土或含有具有30-100重量％，優(yōu)選超過90重量％的無定形二氧化硅含量的來自硅藻藻類的硅藻土的天然礦物混合物)。在根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物中作為填料使用的含有硅藻土的天然礦物組合物通常由下述組成30-100重量％，優(yōu)選超過90重量％的來自硅藻藻類的無定形二氧化硅(基于干物質(zhì)計(jì)算)、0-30重量％的蒙脫石、0-30重量％的方解石、0-5重量％的高嶺石、0-4重量％的長石和0-5重量％的其它物質(zhì)。意欲在根據(jù)本發(fā)明的藥物配制劑中使用的硅藻土的砷和鉛含量低于10mg/kg。在根據(jù)本發(fā)明藥物制劑中作為填料使用的硅藻土或含有硅藻土的天然礦物混合物的粒度在下述范圍1-65μm，優(yōu)選3-65μm，最有利地30-40μm。在根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物中使用的硅藻土的含水量在下述范圍0_140%，通常0-40重量％。使用本領(lǐng)域已知的方法，可測試和控制硅藻土的質(zhì)量。作為一個(gè)實(shí)例，可使用相應(yīng)的藥典專著的方法?；谠诠柙逋粱蚝泄柙逋恋奶烊坏V物混合物與氫氟酸的反應(yīng)后重量的損失，可測定二氧化硅含量。金屬雜質(zhì)，諸如砷和特別是重金屬鎘、鉛和汞可通過原子吸收光譜分析法測定。無定形或結(jié)晶相可通過X-射線衍射分析來研究，而含有硅藻土外皮特征的顆粒的形狀可以通過光學(xué)或電子顯微鏡檢查。根據(jù)本發(fā)明作為填料使用的硅藻土的粒度可使用激光束衍射來測定。這種方法包括在藥典中和用作工業(yè)標(biāo)準(zhǔn)(IS0-13320-1，Ph.Eur.2.9.31.)?？墒褂糜盟疂櫇窕蚍稚⒂谒械臉悠贰Ｊ褂靡话愕哪康?，根據(jù)Mie理論、不規(guī)則形狀的顆粒的多元分散系模型計(jì)算結(jié)果。可通過任意合適的儀器，諸如MalvernMasterSizer2000分析儀和軟件進(jìn)行測量。根據(jù)本發(fā)明的固體藥物配制劑可配制成下述藥物形式片劑、錠劑、膠囊、顆粒、小丸或任意其它固體藥物劑型。優(yōu)選藥物形式通過壓縮制備，諸如片劑、丸劑、錠劑或小丸。本發(fā)明的另一目的是用于制備根據(jù)本發(fā)明的藥物配制劑的方法，其中所述藥物配制劑通過下述方法制備直接壓縮、捏合和濕法制粒、流化技術(shù)或任意適合于生產(chǎn)固體藥物劑型的其它方法。這種技術(shù)是現(xiàn)有技術(shù)中公知的。在采礦和物理前處理之后，在意欲人用或獸用的藥物產(chǎn)品中作為填料使用之前不需要對硅藻土或含有硅藻土的天然礦物混合物進(jìn)行另外的處理。但是，在意欲用于藥物制劑的填料中的砷和鉛含量必需不超過IOmg/kg。在純化和處理意欲作為填料使用的硅藻土或含有其的物質(zhì)的過程中，根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)已知的方法，例如研磨、洗滌、焙燒可在下述限制下使用應(yīng)保持硅藻土的最初結(jié)構(gòu)、可壓縮性。處理方法可根據(jù)預(yù)期用途來確定。在根據(jù)本發(fā)明藥物制劑中使用的填料中，來自硅藻藻類的無定形二氧化硅的比例或作為硅藻土存在的比例優(yōu)選至少90重量％(基于干物質(zhì)計(jì)算)?？梢允褂霉柙逋炼皇艿狡渲苿┻^程中藥物活性成分的化學(xué)結(jié)構(gòu)的限制。因此，使用硅藻土作為填料，可配制任意固體活性成分。根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑可含有任意適合于治療人體或動(dòng)物體的藥物活性成分。這種活性成分包括適合于治療、緩解、預(yù)防、診斷人體或動(dòng)物體的疾病或病理狀態(tài)的那些。此外，根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑可含有活性成分，所述活性成分適合于測定身體或精神狀態(tài)的病癥、恢復(fù)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)、代謝或者身體以其它方式產(chǎn)生的物質(zhì)；保存身體無害的微生物；從身體中除去寄生蟲或生物異源物質(zhì)，影響身體的病癥或功能或身體的器官或影響精神狀態(tài)。在本發(fā)明的制劑(其中硅藻土作為填料存在)中，可應(yīng)用根據(jù)上述定義具有治療活性和具有適合穩(wěn)定性的任意藥物活性成分，而不受限制。固體活性成分可優(yōu)選以顆粒的形式使用。這種藥物活性成分在百科全書，例如MerckIndex、RoteListe或Pharmindex中列出。藥物活性成分包括來自或獲自活生物體或者通過排除或生物體本身的生物學(xué)過程制備的那些。根據(jù)本發(fā)明的含有硅藻土的藥物制劑可含有，例如，屬于下述組的活性成分緩灣藥、鎮(zhèn)痛藥、抗抑郁藥、神經(jīng)松弛藥、鎮(zhèn)靜劑、抗焦慮藥(anxyolytics)、抗炎藥、抗生素、抗病毒藥、抗蠕蟲藥、抗原蟲藥、抗瘧藥、抗風(fēng)濕藥、抗過敏藥、組胺受體拮抗劑、抗心律不齊藥(antiarrhytmics)、抗癲癇藥、β-受體阻斷劑、韓通道阻斷劑、抗癌藥、酶、提取物、腎素-血管緊張素拮抗劑、broncholytics、平喘藥、利尿藥、抗痛風(fēng)藥、抗糖尿病藥、免疫抑制劑、心血管系統(tǒng)刺激劑、抗高血壓藥、抗心絞痛藥、在治療阿爾茨海默氏病或帕金森病中使用的活性劑、在治療骨質(zhì)疏松中使用的藥劑、降脂藥、適合于治療胃腸道或泌尿?qū)W疾病的治療劑、肽、蛋白質(zhì)、質(zhì)子泵抑制劑、抗凝藥、在治療靜脈疾病中有用的活性成分、肌肉松弛藥、皮質(zhì)類固醇、性激素、維生素、礦物質(zhì)、氨基酸或脂肪酸。制劑根據(jù)本發(fā)明的制劑可含有例如，對乙酰氨基酚、阿昔洛韋、乙酰半胱氨酸、乙酰膽堿(acetylcholin)、阿拉曲沙星、阿侖膦酸鹽、阿糖腦苷酶(algulcerase)、阿夫唑嗪、金剛燒胺鹽酸鹽、安貝氯銨(ambenomium)、氨磷汀(amifostin)、阿米洛利鹽酸鹽、氨基己酸、兩性霉素B、人抗血友病因子(humanantihaemophiliafactors)、抑肽酶(apiOtinine)、天冬酰胺酶、阿替洛爾、苯磺阿曲庫銨、阿托品、阿奇霉素、氨曲南、BCG疫苗、桿菌肽、貝卡普勒明(becalermin)、顛爺(belladona)、節(jié)普地爾(bepridyl)鹽酸鹽、；硫酸博來霉素、人降1丐素或鮭降1丐素、卡鉬、卡培他濱(capecitabin)、硫酸卷曲霉素、頭孢孟多(cefamandol)、頭孢唑林、頭孢批廂鹽酸鹽、頭孢克廂、頭孢尼西(cefonicide)、頭孢哌酮、cefotethan、頭孢噻廂(cefotoxim)、頭孢西丁鈉、頭孢唑廂、頭孢曲松、cefuroxim、頭孢氨節(jié)、頭孢匹林鈉(cefapyrinsodium)、霍亂菌苗、促性腺激素、西多福韋、順鉬、克拉立濱、克利溴銨、克林霉素、環(huán)丙沙星、阿屈膦酸鹽(clondronate)、多粘菌素E甲磺酸鈉、硫酸多粘菌素E、促皮質(zhì)激素、替可克肽、色甘酸鈉(cromalynsodium)、阿糖胞苷(cytarabin)、達(dá)肝素鈉(daltaperinsodium)、達(dá)那肝素(danaproid)、去鐵胺、地尼白介素2(denileukindiphtitox)、去氨加壓素、泛影葡胺或泛影酸鈉、雙環(huán)維林、去輕肌苷(didanozin)、地紅霉素、多巴胺鹽酸鹽、阿法鏈道酶、多庫氯銨、多柔比星、依替膦酸二鈉、elanaflate、腦啡肽;依諾沙星；麻黃堿；腎上腺素；促紅細(xì)胞生成素(erithropoetin);紅霉素(erithromycin)；esmol鹽酸鹽；因子IX;泛昔洛韋(famicyclovir);氟達(dá)拉濱(fludarabin);鹽酸氟西??；膦甲酸鈉；更昔洛韋；粒細(xì)胞集落刺激因子或其衍生物；粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞刺激因子’人或牛生長因子、慶大霉素；高血糖素；格隆溴銨(glykopyiOlate);促性腺素釋放激素和其合成類似物、戈那瑞林；grepafIoxacine;血友病(hemophylic)傷寒副傷寒甲乙菌苗；甲型肝炎疫苗；乙型肝炎疫苗；肝素；硫酸茚地那韋；流感病毒疫苗；白介素_2;白介素_3;人胰島素；干擾素α;干擾素β;異丙托銨溴化物；異環(huán)磷酰胺；腦炎病毒疫苗；拉米夫定；亞葉酸鈣；乙酸亮丙立德；左氧氟沙星；林可霉素；洛布卡韋；洛美沙星；氯碳頭孢；甘露醇；麻疫病毒活疫苗；流腦菌苗；尿促性素；mefensolate溴化物；美沙拉秦(mesalmin)；misolastin；methanamine;甲氨蝶呤(methothrexate);甲東直菪喊(metscopolamine);二甲雙胍鹽酸鹽；美托洛爾；美洛西林鈉；米庫氯銨；腮腺炎病毒疫苗；奈多羅米鈉；新斯的明溴化物；甲硫酸新斯的明；加巴噴丁；諾氟沙星；乙酸奧曲肽；氧氟沙星；奧帕膦酸鹽；縮宮素；帕米膦酸二鈉；泮庫溴銨；帕羅西?。慌喾承?；羥乙磺酸戊氯苯脒(pentamindineisothionate);噴司他丁(pentostatine);己酮可可堿；pericyclovir;五肽胃泌素；甲磺酸酹妥拉明；苯丙氨酸；水楊酸毒扁豆堿(physostigminsalicylate);鼠疫菌苗；哌拉西林鈉；肺炎球菌疫苗；脊髓灰質(zhì)炎病毒疫苗；酸多粘菌素B;氯解磷定；普蘭林肽；普瑞巴林；普羅帕酮(propofenon);丙胺太林溴化物；溴吡斯的明；狂犬病疫苗；利塞膦酸鹽；ribavarine;金剛乙胺鹽酸鹽；輪狀病毒疫苗；沙美特羅昔萘酸鹽；辛卡利特；索他洛爾；生長抑素；司帕沙星；大觀霉素；司他夫定；鏈激酶；鏈佐星；氯琥珀膽堿；他克林(tacrin)鹽酸鹽；硫酸特布他林(terbutalinsulfate);塞替派(thiopeta);替卡西林；替魯膦酸；噻嗎洛爾；組織纖溶酶原活化劑；TNFR:Fc；TNK-tPA;群多普利；三甲曲沙葡萄糖酸鹽；托司哌丁霉素；曲伐沙星；化筒箭毒堿(tubocurarinchloride);腫瘤壞死因子；傷寒菌苗；尿素；尿激酶；萬古霉素；伐昔洛韋；纈沙坦；水痘病毒疫苗；加壓素和其衍生物；維庫溴銨(vecoronium)溴化物；長春堿；長春花新堿；長春瑞濱；維生素B12;華法林鈉；黃熱病疫苗；扎西他濱(zalcitabin);扎那米韋(zanamavir);zolendronate;齊多夫定(zidovudin);氨魯米特、胺碘酮、氨氯地平、苯丙胺、兩性霉素B、阿托伐他汀、阿托伐醌、阿奇霉素、巴氯芬、倍氯米松(beclomethazon)、貝那普利、benzonatat、倍他米松、比卡魯胺、布地奈德、安非他酮、白消安、布替萘芬(butenafin)、骨化二醇、calcipotrien、骨化三醇、喜樹堿、坎地沙坦、辣椒辣素、卡馬西平、胡蘿卜素、塞來考昔、西立伐他汀、西替利嗪(cetirizin)、氯苯那敏、維生素D3、西洛他唑、西米替丁(cimetidin)、桂利嗪、環(huán)丙沙星、西沙必利、克拉霉素(clarithromycine)、氯馬斯汀、氯米芬、氯米帕明、氯硝西泮、氯卩比格雷、可待因、輔酶Q10、環(huán)苯扎林、環(huán)孢素、達(dá)那唑(danazole)、丹曲林、右氯苯那敏、地西泮、雙氯芬酸、雙香豆素、地高辛、普拉睪酮、二氫麥角胺、dihydrotachisterol、diritromycine、多奈哌齊(donezepil)、依法韋侖、eposartan、維生素D2、麥角胺、必需脂肪酸、依托度酸、依托泊苷、法莫丁、非諾貝特、芬太尼、非索非那定、非那雄胺、氟康唑、氟比洛芬、氟伐他汀、fosfenytoin、夫羅曲坦、furasolidon、加巴噴丁、吉非貝齊、格列本脲、格列卩比嗪、格列本脲、格列美脲、灰黃霉素、鹵泛群(halophantrin)、氫氯噻嗪、布洛芬、厄貝沙坦、伊立替康、硝酸異山梨酯、異維A酸(isothretinoin)、伊曲康唑、伊維菌素、酮康唑、酮咯酸、拉莫三嗪、蘭索拉唑、來氟米特、賴諾普利、洛哌丁胺、氯雷他定、勞拉西泮、洛伐他汀、L-特洛新、葉黃素、甲輕孕酮、mifepriston、甲氟喹(mefloquin)、乙酸甲地孕酮、美沙酮、甲氧補(bǔ)骨脂素、甲硝唑、咪康唑、咪達(dá)唑侖、米格列醇、米諾地爾、mitoxanthron、孟魯司特、萘丁美酮、納布啡(nalbufin)、那拉曲坦、奈非那韋、硝苯地平、尼索地平(nilsolidipine)、nilutanide、呋喃妥因、尼扎替丁、奧美拉唑、奧普瑞白介素(oprevelkin)、雌二醇、奧沙普秦(oxaprosin)、紫杉醇、旁卡西醇(paracalcitol)、帕羅西汀、噴他佐辛、批格列酮、pizofetine、普伐他汀、潑尼松龍、普羅布考、黃體酮、偽麻黃堿、溴吡斯的明、雷貝拉唑、雷洛昔芬、羅非考昔、瑞格列奈、利福布汀、利福噴汀、利美索龍、ritanovir、利扎曲普坦、羅格列酮、沙奎那韋、舍曲林、西布曲明、西地那非、辛伐他汀、西羅莫司、螺內(nèi)酯、舒馬普坦、他克林、他克莫司、他莫昔芬、坦洛新、targretin、tazaroten、替米沙坦、替尼泊苷、特比萘芬、特拉唑嗪、特布他林四氫大麻酹、噻加賓、噻氯匹定、tirofibran、替扎尼定(tisanidin)、托批酯、托泊替康、toremifen、曲馬多、維A酸、曲格列酮、曲伐沙星、ubidecarenon、纟顏沙坦、venlafaxin、維替泊芬、氨己烯酸、維生素A、維生素D、維生素E、維生素K或其衍生物、扎魯司特、齊留通、佐米曲、唑卩比坦、zopiclon、cytokines、肽模擬物(peptidomimetics)、肽類、蛋白質(zhì)、抗體、疫苗、核苷、核苷酸、核酸、維生素諸如類胡蘿卜素、維生素E、維生素D、抗壞血酸、維生素B1、維生素B2、煙酸、葉酸、維生素B6、生物素、泛酸、維生素B12;礦物質(zhì)、例如鎂、錳、鋅、硒、鉻、銅、食品補(bǔ)充劑、包括但不限于α硫辛酸、葉黃素、β-類胡蘿卜素?；钚猿煞挚梢栽诟鶕?jù)本發(fā)明的藥物制劑中以它們的藥學(xué)上可接受的鹽類或其它衍生物的形式存在，諸如在活性成分手性形式的情況下，為其旋光異構(gòu)體、外消旋化合物，非對映異構(gòu)體或混合物的形式；活性成分的包合物、螯合物、復(fù)合物、多晶型物或前藥。根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑可含有兩種或多種活性成分。通過使用根據(jù)本發(fā)明的硅藻土，可以解決在固體劑型的藥物技術(shù)過程中帶來的若干問題和目的。在根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑中可以以下述比例使用硅藻土或含有其的天然礦物混合物2-98重量％，有利地20-80重量％。硅藻土的使用使得下述片劑的配制成為可能所述片劑具有非常高的(相對于片劑重量，活性成分的重量是50重量％或更高)或非常低的(相對于片劑重量，活性成分的重量是0.5重量％或更低)含量的活性成分在具有非常低含量的活性成分的固體制劑的情況下，所述活性成分可極佳地分布于高度分散的惰性硅藻土之中。由于大比例的硅藻土由無定形物質(zhì)組成，在它們的表面僅僅存在非常少的活性位點(diǎn)，因此所述活性成分作為無定形層而不是作為晶體存在于所述表面。這種制劑在胃中的溶解快速出現(xiàn)，因此它的生物利用度可以遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于含有結(jié)晶的活性成分的制劑。硅藻土可在含有水分敏感的活性成分的固體制劑中使用。由于硅藻土起水分-吸收的填料的作用，因此降低活性成分與水分相關(guān)的降解的速率。在含有引起胃灼熱(hearburn-causing)的活性成分的固體制劑,高分散度的娃藻土可充當(dāng)惰性的填料，不受金屬鹽類的損害。在硅藻土表面干燥的金屬鹽類可在大的面積接觸胃壁，由此顯著降低藥物攝入之后的腐蝕和不適的風(fēng)險(xiǎn)。在其中活性成分具有粘性液體物理狀態(tài)的制劑的情況下，硅藻土充當(dāng)吸附性填料，防止制劑表面的油性斑點(diǎn)。下述類型的實(shí)施例證實(shí)了根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑的組合物和制備方法，而不限于所述實(shí)施例的保護(hù)范圍。通過實(shí)施例，已經(jīng)使用在匈牙利Erd0b6nye中獲得的硅藻土。但是，在根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑中，可使用來自任意地理位置所獲得的硅藻土。實(shí)施例1通過直接壓縮制備的具有高含量的活性成分的片劑500mg強(qiáng)度的布洛芬片劑組合物布洛芬(DC)CoIlidon30娃薄土硬脂酸鎂制備方法(實(shí)驗(yàn)室規(guī)模)手工地均化成分和壓縮片劑，其中使用13-mm,雙平面工具(biplanartool)。裝置:RivaPiccola型B/D4壓片機(jī)。壓縮力:18kN實(shí)施例2通過濕法制粒制備的具有高含量的活性成分的片劑500mg強(qiáng)度的甲基多巴片劑組合物曱基多巴硅藻土(部分Kollidon30乙醇硅藻土(部分硬脂酸鎂制備方法(實(shí)驗(yàn)室規(guī)模)手工地均化甲基多巴和硅藻土的部分I。將Kollidon30溶解于乙醇和手工地與活性成分和硅藻土第一部分的混合物捏合。因此獲得的塊分散在盤上且在室溫干燥。隨后地使用O.8_篩將混合物再造粒，與硅藻土的第二(II)部分和硬脂酸鎂混合且使用13-_直徑雙平面工具壓縮成片劑。裝置KilianRTS21D壓片機(jī)。壓縮力60kN實(shí)施例3通過直接壓縮制備的含有水分敏感性活性成分的片劑IOOmg強(qiáng)度的抗壞血酸片劑硅藻土在這種組合物中充當(dāng)填料-干燥劑，因此顯著降低活性成分降解速率。組合物制備(實(shí)驗(yàn)室規(guī)模)將抗壞血酸與羥丙基甲基纖維素和硅藻土混合，手工地均化和使用IOmm雙平面工具壓縮成片劑。設(shè)備KilianRTS21D壓片機(jī)壓縮力壓實(shí)(階段)力20kN，壓縮(主要)力IOOkN實(shí)施例4通過直接壓縮制備的含有酶的片劑在這種組合物中，硅藻土充當(dāng)干燥劑填料，因此延長了酶的保存期限。胰酶片劑IOOmg組合物制備(實(shí)驗(yàn)室規(guī)模)將胰酶與其它賦形劑混合，此后加入硅藻土，混合和手工地均化。使用10-mm雙平面工具(biplanartooling)壓制片劑。裝置=Kilian型RTS21D壓片機(jī)壓縮力壓實(shí)(階段)力20kN，壓縮(主要)力100kN實(shí)施例5通過直接壓縮制備含有水分敏感性活性成分的分散的片劑，在這種組合物中，在水的存在下形成粘塊的PVP-碘分散于硅藻土中。所述組合物抗壞血酸DC硅藻土HPMCDC硬脂酸鎂IOOmg137mg10mg胰酶(Pancreatine)AvicelPH101桂藻土硬脂酸鎂100mg50mg95mg5mg不含有加入的粘合劑。同樣在溶解過程中硅藻土充當(dāng)濕潤劑，因此幫助片劑快速分散。PVP-碘片劑IOOmg組合物PVP-碘IOOmg娃藻土145mg硬脂酸鎂5mg制備(實(shí)驗(yàn)室規(guī)模)將PVP-碘與硅藻土混合和手工地均化。使用12-_雙平面工具壓縮平面的片劑。使用前，將片劑加入水，因此產(chǎn)生消毒劑液體。裝置RivaPiccola型B/D4壓片機(jī)。壓縮力18kN實(shí)施例6通過流化制備含有刺激胃的活性成分的片劑在這種組合物中，硅藻土充當(dāng)高度分散的與金屬鹽類相容的惰性的填料。此外，使用硅藻土允許金屬鹽類在大的面積接觸胃壁，因此降低給藥后腐蝕和患者不適的風(fēng)險(xiǎn)。硫酸鐵(II)(65mg)+硫酸錳(II)(3.5mg)+硫酸銅(II)(O.16mg)片劑組合物硫酸鐵(II)65mg硫酸錳3,5mg破酸銅0,16mg娃讓土250mg純凈水200mg乙醇100mgKollidon3030mg硬脂酸鎂2mg制備(實(shí)驗(yàn)室規(guī)模)將硫酸鐵(II)、硫酸錳(II)和銅硫酸(II)溶解于純凈水。將Kollidone30溶解于乙醇。將硅藻土放置于流體裝置中和將金屬鹽類溶液噴至流化床之上。在氣流中干燥粉末，隨后地通過噴酒精collidone轉(zhuǎn)化為顆粒。所述顆粒在氣流中干燥，且使用l_mm篩進(jìn)行再造粒。加入硬脂酸鎂和手工地均化。使用12-mm雙平面工具壓制片劑。裝置FPG-2旋轉(zhuǎn)流化裝置入口空氣溫度50°C流化空氣流10-25m3/小時(shí)，取決于床的濕潤(自動(dòng)控制)噴霧空氣流O.3m3/小時(shí)噴霧壓力0.6bar液體流速15ml/min裝置KiIian型RTS2ID壓片機(jī)。壓縮力壓實(shí)(階段)力20kN，壓縮(主要)力80kN實(shí)施例7通過流體技術(shù)制備具有低含量的活性成分的片劑硅藻土充當(dāng)高度分散的惰性填料，這允許極端少量的活性成分的制劑。硅藻土主要由無定形組分(二氧化硅)組成，其僅僅含有幾個(gè)活性吸附位點(diǎn)。因此，假定所述活性成分作為無定形層而不是以結(jié)晶形式存在于無定形填料層的表面。這種制劑在胃中的溶解非?？?，且在某些情況下，其生物利用度超過含有作為晶體的活性成分的制劑的生物利用度。阿普唑侖片劑0.25mg組合物權(quán)利要求1.固體藥物制劑，其含有活性成分、作為填料的硅藻土或含有硅藻土的天然礦物混合物和任選的另外的藥學(xué)上可接受的賦形劑。2.根據(jù)權(quán)利要求1的固體藥物制劑，其通過壓縮產(chǎn)生。3.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的固體藥物制劑，其作為單元?jiǎng)┬痛嬖凇?.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的固體藥物制劑，其中作為填料使用的所述硅藻土或含有硅藻土的天然礦物混合物含有30-100重量％，優(yōu)選超過60重量％，最有利地超過90重量％的來自硅藻藻類的無定形二氧化硅。5.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的固體藥物制劑，其中作為填料使用的所述含有硅藻土的天然礦物混合物含有30-100重量％，優(yōu)選超過60重量％，最有利地超過90重量％的來自硅藻藻類的無定形二氧化硅、0-30重量％的蒙脫石、0-30重量％的方解石、0-5重量％的高嶺石、0-3重量％的石英、0-4重量％的長石和任選的0-5重量％的其它物質(zhì)。6.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的固體藥物制劑，其特征在于意欲用于人類的包含硅藻土或含硅藻土的天然礦物混合物的填料的砷含量低于10mg/kg。7.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的固體藥物制劑，其特征在于意欲用于人類的包含硅藻土或含硅藻土的天然礦物混合物的填料的鉛含量低于10mg/kg。8.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的固體藥物制劑，其特征在于在所述制劑中作為填料使用的娃藻土或含有娃藻土的天然礦物混合物的粒度是1-65μm,優(yōu)選3-65μm,最有利地30-40μmD9.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的固體藥物制劑，其含有固體藥物活性成分。10.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的固體藥物制劑，其以片劑、薄膜包衣的片劑、錠劑、膠囊、顆粒、小丸或任意其它固體藥物劑型的形式存在。11.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的藥物制劑，其中所述硅藻土或含有硅藻土的天然礦物混合物的比例是2-98重量％，有利地20-80重量％。12.—種制備根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的固體藥物制劑的方法,其包括混合娃藻土和藥物活性成分，任選的進(jìn)行另外的制藥操作且通過直接壓縮，濕捏合和壓縮或流化床造粒產(chǎn)生根據(jù)權(quán)利要求1的固體藥物制劑。13.硅藻土或含有硅藻土的礦物混合物在固體藥物制劑中作為填料的用途。全文摘要本發(fā)明涉及固體藥物配制劑，其除了活性成分之外，含有作為填料的硅藻土或含硅藻土的天然礦物混合物和任選的其它助劑。本發(fā)明的另一目的是制備這種藥物配制劑的方法。文檔編號A61K9/20GK103025316SQ201180026356公開日2013年4月3日申請日期2011年5月27日優(yōu)先權(quán)日2010年5月28日發(fā)明者E·米庫拉?？?O·阿爾布雷克特申請人:埃吉斯藥物股份公開有限公司,Onp控股公司