專利名稱：釋放活性物質(zhì)的帶有無(wú)顆粒涂層的醫(yī)療產(chǎn)品的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及多種與生物體接觸的醫(yī)療產(chǎn)品，如短期植入物和長(zhǎng)期植入物，所述醫(yī)療產(chǎn)品涂布了至少一層包含以分子-分散體形式分布或溶解在至少一種載體中的活性物質(zhì)及任選地一種或多種助劑的涂層，其中所述至少一層涂層形成穩(wěn)定可涂布的溶液；本發(fā)明還涉及制造這種穩(wěn)定可涂布的溶液涂層材料的方法及涂布了這種穩(wěn)定可涂布的溶液的醫(yī)療產(chǎn)品的用途。
背景技術(shù)：
過(guò)去，關(guān)于球囊導(dǎo)管的改進(jìn)主要涉及的是精確而安全地置放支架的能力。經(jīng)皮冠 狀動(dòng)脈腔內(nèi)成形術(shù)(PTCA)作為一種獨(dú)立的方法曾經(jīng)-而且現(xiàn)在仍然-主要用于通過(guò)臨時(shí)擴(kuò)張而清除存在的狹窄，從而加寬脈管，但是，在冠狀動(dòng)脈領(lǐng)域，很大程度上它已經(jīng)被可以作為永久脈管支持的支架植入術(shù)(stent implantation)代替。PTCA用于預(yù)防再狹窄的用途仍然處于起步階段。然而，與支架相比，PTCA的使用具有明顯的優(yōu)勢(shì)，尤其因?yàn)樵谥委熀?，生物體中不再有外來(lái)異物，從而不會(huì)因外來(lái)異物而增加應(yīng)力或出現(xiàn)后遺癥，如再狹窄。因此，可以與80年代末有關(guān)釋放活性物質(zhì)的球囊導(dǎo)管的工作相聯(lián)系。例如，有些專利描述了球囊導(dǎo)管的不同實(shí)施例，其中孔排列在與周邊區(qū)域直接接觸的殼體部分上，在擴(kuò)張過(guò)程中，溶解的活性物質(zhì)或液體活性物質(zhì)在壓力下被壓到血管壁上(如 US5087244、US4994033、US4186745)。例如，EP O 383 429 A 公開(kāi)了一種帶小孔的球囊導(dǎo)管，從而在擴(kuò)張過(guò)程中輸送肝素溶液。在目前市場(chǎng)上提供的少數(shù)藥物洗脫球囊(DEB)中，有些具有以下缺點(diǎn)雖然球囊涂布了活性物質(zhì)紫杉醇，但是，在擴(kuò)張過(guò)程中它們并不能將紫杉醇釋放出來(lái)，因此，療效并不比未涂布的球囊導(dǎo)管好。有些球囊具有以下缺點(diǎn)在擴(kuò)張過(guò)程中，活性物質(zhì)紫杉醇以幾乎不溶的顆粒形式輸送，增加了脈管阻塞的風(fēng)險(xiǎn)，遠(yuǎn)離擴(kuò)張地點(diǎn)，從而對(duì)患者帶來(lái)相當(dāng)大的危險(xiǎn)，并且為FDA和歐洲管理者提供了批評(píng)的口實(shí)。這些實(shí)例表明了施用有效的活性物質(zhì)，尤其是為PTCA施用有效的活性物質(zhì)存在種種困難。由于這些活性物質(zhì)的療效不僅由其化學(xué)特性和生理特性決定，而且還由其物理特性決定，還必須考慮物質(zhì)狀態(tài)、溶解度、粘度、密度、沸點(diǎn)或溶點(diǎn)。它們對(duì)物質(zhì)的加工和實(shí)用性具有決定性影響，從而在很大程度上影響可能的施用。因此，活性物質(zhì)的成功使用與其加工性及目標(biāo)地點(diǎn)可實(shí)現(xiàn)的利用率有關(guān)。舉例而言，可以參考強(qiáng)親脂性且不溶于水的化療劑紫杉醇，它是以乳液形式作為注射液或輸液使用的。采用的溶劑是乙醇(大約50體積％ (vol%)及聚乙二醇蓖麻酸酯(聚氧乙烯蓖麻油，Cremophor EL)混合物作為乳化劑,從而改善其在血液系統(tǒng)中的溶解性。加入聚氧乙烯蓖麻油會(huì)出現(xiàn)各種各樣、部分還非常嚴(yán)重的接受問(wèn)題(New Engl J ofMedicine, Vol 332 Nol5, 1995:1004),這是一個(gè)已經(jīng)得到證明的事實(shí)。盡管如此,聚氧乙烯蓖麻油還是必須使用的，它通常作為增強(qiáng)不溶于水的活性物質(zhì)，如紫杉醇、環(huán)孢霉素、維生素K、異丙酚、安定等的常用添加劑。為了使紫杉醇的適用范圍擴(kuò)大到水溶性體系，現(xiàn)已制備了紫杉醇的衍生物，例如通過(guò)與水溶性聚合物共價(jià)鍵合，從而試圖增強(qiáng)其適用范圍，而不損失其在生物體脈管系統(tǒng)中的療效(US5648506A ；US6262107B1 ；US6441025B2);然而，這些努力并沒(méi)有獲得成功。特別是，抗增殖活性物質(zhì)紫杉醇和雷帕霉素不僅在抗腫瘤治療方面有效，而且證明在防止細(xì)胞過(guò)度增殖方面也通常有效。為此，活性物質(zhì)或者全身性地/或者借助沒(méi)有聚合物基質(zhì)的醫(yī)療產(chǎn)品/或者嵌在固體和優(yōu)選地聚合物基質(zhì)中與待治療區(qū)域直接接觸。通過(guò)醫(yī)療產(chǎn)品進(jìn)行非全身給藥的優(yōu)點(diǎn)非常明顯，施用的活性物質(zhì)濃度非常低，因而不會(huì)出現(xiàn)如已知的全身給藥時(shí)的毒副作用，也不會(huì)對(duì)生物體造成進(jìn)一步的壓力。然而，由于物理特性造成的處置與適用范圍瓶頸或造成很多局限性的原因，這種采用疏水性且有效的活性物質(zhì)進(jìn)行非全身性和強(qiáng)度不大的直接治療受影響區(qū)域，尤其是血管中的狹窄區(qū)受到限制。因此，需要一種特殊涂層材料，其能夠在相對(duì)較短的時(shí)間段內(nèi)有控制地將治療有 效的濃度足夠的活性物質(zhì)釋放到細(xì)胞內(nèi)。

發(fā)明內(nèi)容
現(xiàn)已證明，活性物質(zhì)，如紫杉醇和雷帕霉素，特別適合治療過(guò)度增殖細(xì)胞。確切地說(shuō)，這些療效高的活性物質(zhì)具有上文所述在擴(kuò)張過(guò)程中釋放顆粒和不溶于水的缺點(diǎn)。因此，除了其它方面之外，本申請(qǐng)人面臨的任務(wù)是在導(dǎo)管球囊上涂布有療效的物質(zhì)并形成親水性涂層，在血管擴(kuò)張過(guò)程中，所述親水性涂層很容易從球囊剝離下來(lái)，以膠體或溶解形式釋放活性物質(zhì)，并且最重要的是，輸送到血管壁且不形成顆粒。通過(guò)本發(fā)明的獨(dú)立權(quán)利要求中的技術(shù)教導(dǎo)，解決了上述問(wèn)題。本發(fā)明更優(yōu)選的實(shí)施例可由從屬權(quán)利要求、發(fā)明內(nèi)容和實(shí)施例得到。本發(fā)明涉及多種醫(yī)療器械，其中所述器械的表面全部或部分涂布一種包含至少一種活性物質(zhì)和至少一種載體的穩(wěn)定可涂布的溶液。正如本發(fā)明所述，與生物體接觸的醫(yī)療產(chǎn)品或醫(yī)療器械可以是永久留在體內(nèi)的植入物，如支架和人造血管，在本發(fā)明中被稱為長(zhǎng)期植入物，同時(shí)也可以植入限制時(shí)間內(nèi)可以拆除的植入器械，比如導(dǎo)管，如導(dǎo)尿管、通氣管、靜脈導(dǎo)管、球囊導(dǎo)管、擴(kuò)張導(dǎo)管、PTCA導(dǎo)管和PTA導(dǎo)管、栓子切除導(dǎo)管、瓣膜成形導(dǎo)管和插管。在前面提到的導(dǎo)管中，球囊、導(dǎo)管球囊或?qū)Ч軘U(kuò)張區(qū)均涂布了穩(wěn)定可涂布溶液形式的涂層材料。涂層材料優(yōu)選采用非懸浮液和非固體分散體，因?yàn)楣腆w分散體太易碎，在導(dǎo)管球囊植入或引入過(guò)程中存在很高的剝落可能性。當(dāng)易碎的涂層材料涂布到可膨脹的醫(yī)療器械上時(shí)，會(huì)出現(xiàn)尤其嚴(yán)重的風(fēng)險(xiǎn)。由于碎片會(huì)造成阻塞，這一點(diǎn)對(duì)空腔臟器中的植入(支架、球囊導(dǎo)管)來(lái)說(shuō)尤其有害。尤其在血管系統(tǒng)中，必須避免涂層材料碎片，因?yàn)樵谌諠u變小的血管中，即使是最小的碎片也會(huì)造成狹窄的危險(xiǎn)，對(duì)各組織造成急性損傷，甚至造成心肌梗塞。這些碎片可能是導(dǎo)管植入過(guò)程中和/或?qū)Ч芮蚰覕U(kuò)張過(guò)程中剝落的活性物質(zhì)的結(jié)晶顆粒或固體涂層材料顆粒。術(shù)語(yǔ)“固體分散體”描述了呈固體狀態(tài)的體系，在惰性載體中包含至少一種活性物質(zhì)的。通用術(shù)語(yǔ)“固體分散體”涵蓋了固體懸浮液和固體溶液。在固體懸浮液中，活性物質(zhì)是以顆粒形式包含在載體中。與此相反，在固體溶液中，活性物質(zhì)是以分子分散體分布的，即溶解在載體的基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)中。在固體溶液中，固體狀態(tài)的載體充當(dāng)活性物質(zhì)分子的固體溶劑。在結(jié)晶固體溶液中，活性物質(zhì)或者集成在晶格中，或者位于載體晶格分子之間的空隙中。如果包含溶解的活性物質(zhì)分子的載體是無(wú)定形的，則這些被稱為玻璃狀固體溶液。此處所用的術(shù)語(yǔ)“穩(wěn)定可涂布的溶液”描述了一種包含至少一種以分子分散體形式分布在粘稠的載體中的活性物質(zhì)體系，它不是固體而是液體。正如任何液體一樣，所述活性物質(zhì)分子溶于載體中。正如此處定義的那樣，穩(wěn)定可涂布的溶液不再能夠流動(dòng)。正如此處所使用的那樣，術(shù)語(yǔ)“分子分散體”指的是活性物質(zhì)以分散在載體中的單分子形式包含在載體中，即活性物質(zhì)的顆粒尺寸是活性物質(zhì)單分子級(jí)別。特別地，眾所周知的是，對(duì)活性物質(zhì)紫杉醇來(lái)說(shuō)，與非常細(xì)的活性物質(zhì)晶體比較，由活性物質(zhì)紫杉醇組成或包括活性物質(zhì)紫杉醇的顆粒越大，在預(yù)防再狹窄方面的療效越低 或甚至沒(méi)有療效。申請(qǐng)人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，這一點(diǎn)對(duì)雷帕霉素和對(duì)其它除再狹窄之外的指征來(lái)說(shuō)，情況也是如此。穩(wěn)定可涂布的溶液或者醫(yī)療器械、支架、不帶支架的導(dǎo)管球囊或帶支架的導(dǎo)管球囊上的涂層材料，其動(dòng)力粘度優(yōu)選是105mPa · s-1018mPa · s,進(jìn)一步優(yōu)選是 I. 5 X IO5HiPa · s-1013mPa · s，更優(yōu)選是 2· 5 X IO5HiPa · s_1012mPa · s，尤其優(yōu)選是106mPa · s-109mPa · S。本發(fā)明器械的穩(wěn)定可涂布的溶液或涂層材料的粘度優(yōu)選是>250Pa · s，更優(yōu)選是> IOOOPa · S。此處提到的粘度均指的是20° C時(shí)的粘度。粘度是液體或氣體稠度的量度。粘度的倒數(shù)值是流度，流度是液體或溶液的流動(dòng)性的量度。粘度越高，液體越稠(流動(dòng)性越差)；粘度越低，液體越稀(流動(dòng)性越好)。通常，術(shù)語(yǔ)“粘度”與剪切粘度相關(guān)，但是，它也可以用于衡量拉伸粘度。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的是，存在幾種測(cè)量粘性(粘度)的測(cè)量裝置-粘度計(jì)，其中它們的使用對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是公知常識(shí)?！肮腆w”是呈固體狀態(tài)的物質(zhì)。固體的特殊特點(diǎn)是其成分順序的穩(wěn)定性(無(wú)定形或結(jié)晶)?！耙后w”是呈液體狀態(tài)的物質(zhì)。液體是一種物質(zhì)，其中尺寸變化(即形狀變形或變化)沒(méi)有阻力，而體積變化則有很大的阻力。因此，液體能夠保持體積，形狀是可變化的，并且容易呈恒定的布朗運(yùn)動(dòng)。正如此處所使用的那樣，術(shù)語(yǔ)“穩(wěn)定可涂布的溶液”還優(yōu)選包括熔體和尤其是過(guò)冷熔體。過(guò)冷熔體是一種物質(zhì)保持在轉(zhuǎn)變點(diǎn)條件下通常不應(yīng)存在的狀態(tài)下的熔體。在給定壓力下，過(guò)冷熔體或液體的溫度比滿足其物質(zhì)狀態(tài)的溫度更低。假設(shè)一種物質(zhì)超過(guò)其熔融溫度Tm (熔融)為液體狀態(tài)，在溫度下降到Tm以下時(shí)，通常會(huì)發(fā)生物質(zhì)的結(jié)晶。另一方面，如果在熔體冷卻過(guò)程中，在溫度下降到Tm以下時(shí)不發(fā)生結(jié)晶，結(jié)果即是所謂的過(guò)冷熔體。在這種情況下，或者是由于冷卻速率高，結(jié)晶過(guò)程的冷卻過(guò)程太快，或者是所研究的物質(zhì)的分子具有不利于快速結(jié)晶的性質(zhì)。如果在溫度下降到Tm以下時(shí)不發(fā)生任何結(jié)晶，則不會(huì)發(fā)生對(duì)一級(jí)相變來(lái)說(shuō)非常普通的焓或自由體積的突然變化。在玻璃化轉(zhuǎn)變時(shí)，過(guò)冷熔體的分子運(yùn)動(dòng)性降低，導(dǎo)致進(jìn)一步降低溫度無(wú)法像系統(tǒng)熱能散失一樣快地建立過(guò)冷熔體的平衡態(tài)。在玻璃化轉(zhuǎn)變時(shí)，過(guò)冷液體的分子變得動(dòng)力凝固，因此，具有與液態(tài)類似的隨機(jī)分布模式。然而，與過(guò)冷熔體相反的是，玻璃態(tài)分子的運(yùn)動(dòng)性顯著降低。過(guò)冷熔體的狀態(tài)(橡膠彈性狀態(tài))和物質(zhì)的玻璃狀狀態(tài)由玻璃化轉(zhuǎn)變溫度Tg分隔。在玻璃化轉(zhuǎn)變溫度以上，物質(zhì)呈過(guò)冷熔體狀態(tài)，低于此溫度，物質(zhì)呈玻璃狀固體狀態(tài)，其特征在于，粘度大于IO12Pa .S。在玻璃化轉(zhuǎn)變溫度Tg，熱容量值cp突然變化。在玻璃狀狀態(tài)，即在Tg以下時(shí)，熱容量值明顯降低，在進(jìn)一步降低溫度時(shí)，熱能損失大大減慢。因此，過(guò)冷熔體向玻璃狀固體溶液的轉(zhuǎn)變以熱容量的突變?yōu)楸碚鳌＾D(zhuǎn)變到玻璃狀狀態(tài)與焓的變化無(wú)關(guān)。熟悉本領(lǐng)域的技術(shù)人員知道如何測(cè)定玻璃化轉(zhuǎn)變溫度Tg，因此，通過(guò)測(cè)定玻璃化轉(zhuǎn)變溫度Tg，可以將本發(fā)明過(guò)冷熔體(Tg以上狀態(tài))形式的涂層材料的實(shí)施例與玻璃狀固體溶液形式的涂層材料的實(shí)施例區(qū)分開(kāi)來(lái)。本發(fā)明過(guò)冷熔體形式的涂層材料的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度Tg優(yōu)選低于30° C，進(jìn)一步優(yōu)選低于20° C，甚至進(jìn)一步優(yōu)選低于10° C，以及尤其優(yōu)選低于0° C。此外，值得注意的 是，在本發(fā)明的經(jīng)涂布的醫(yī)療器械或本發(fā)明經(jīng)涂布的導(dǎo)管球囊或本發(fā)明經(jīng)涂布的支架的儲(chǔ)存過(guò)程中，不管溫度是否下降到玻璃化轉(zhuǎn)變溫度之下，都并不重要。重要的是，在本發(fā)明的涂布醫(yī)療器械或本發(fā)明的涂布導(dǎo)管球囊或本發(fā)明的涂布支架的引入或植入過(guò)程中溫度超過(guò)Tg。由于體溫通常是37° C，因此，Tg必須低于37° C，優(yōu)選低于30° C，進(jìn)一步優(yōu)選低于20° C，甚至進(jìn)一步優(yōu)選低于10° C，以及尤其優(yōu)選低于0° C。令人吃驚的是，包含至少一種活性物質(zhì)、用于醫(yī)療器械涂布的穩(wěn)定可涂布溶液，尤其適合成功地實(shí)現(xiàn)活性物質(zhì)尤其是疏水性活性物質(zhì)的局部施用。由于其結(jié)構(gòu)(有序度低)，溶液具有以下優(yōu)點(diǎn)不會(huì)產(chǎn)生阻止載體快速溶解和活性物質(zhì)釋放的強(qiáng)大的晶格力。此外，流動(dòng)能力大幅降低的或粘度大幅升高的穩(wěn)定可涂布的溶液，即使穿過(guò)一米以上血管距離引入時(shí)，仍然能夠保留在醫(yī)療器械上。此外，還可以看出，在植入過(guò)程或?qū)Ч芤脒^(guò)程中這一點(diǎn)也是如此。正如此處所定義的那樣，穩(wěn)定可涂布的溶液還可描述為橡膠狀、凝膠狀、粘稠的、半固體、稠膠或高稠度膠的溶液。這意味著，在沒(méi)有擾動(dòng)時(shí)，穩(wěn)定可涂布的涂層材料是類似于固體的狀態(tài)，但是，它們?cè)谕饬ψ饔孟麻_(kāi)始變形并開(kāi)始流動(dòng)。擴(kuò)張過(guò)程中積聚的壓力可視為此種外力，使以穩(wěn)定可涂布的溶液的形式存在的涂層材料開(kāi)始變形。在本發(fā)明的穩(wěn)定可涂布的溶液中，所述活性物質(zhì)是分布在載體中的分子分散體，因此，當(dāng)其與溶劑(如血液或其它體液)接觸時(shí)，它已經(jīng)溶解了。理想的情況是，在穩(wěn)定可涂布的溶液中，活性物質(zhì)的釋放率只由載體的溶解率決定。在溶解程序中，由于沒(méi)有熔化焓，活性物質(zhì)釋放的速度比其任何晶體或膠體形式更快。穩(wěn)定可涂布的溶液可避免純的無(wú)定形活性物質(zhì)儲(chǔ)存過(guò)程中經(jīng)常發(fā)生的重結(jié)晶。由于活性物質(zhì)溶解在載體中，從而各分子彼此分離，從而妨礙了重結(jié)晶。醫(yī)療器械優(yōu)選的類型是，其中至少一種活性物質(zhì)和至少一種載體的比例范圍是90% (重量)活性物質(zhì)10% (重量)載體至10% (重量)活性物質(zhì)90% (重量)載體的。本申請(qǐng)中優(yōu)選的是所有預(yù)防再狹窄有效的物質(zhì)及治療和預(yù)防血液病和造血器官障礙的活性物質(zhì)，尤其是抗血栓和抗凝血的活性物質(zhì)。進(jìn)一步優(yōu)選的是抗增殖、抗微管、抗有絲分裂和細(xì)胞抑制的活性物質(zhì)。優(yōu)選地，其中至少一種活性物質(zhì)選自包括以下成分或由以下成分組成的群組的醫(yī)療器械紫杉類化合物，如紫杉醇、多烯紫杉醇；limus化合物，如雷帕霉素(西羅莫司)、比歐莫司(biolimus) A9、佐他莫司(zotarolimus)、依維莫司(everolimus)、myolimus、novolimus、卩比美莫司(pimecrolimus)、他克莫司(tacrolimus)、地憐莫司(ridaforolimus)、替西羅莫司(temsirolimus)、拉帕醇(lapachon)、維生素 K、維生素 D、異丙酚、安定。特別優(yōu)選的是紫杉類化合物和雷帕霉素及它們的衍生物(Iimus化合物)、香豆素、香豆素衍生物、肝素、肝素衍生物、達(dá)比加群(dabigatran )、磺達(dá)肝素(fondaparinux )、水蛭素、重組水蛭素、利伐沙班(rivaroxaban)和韓-絡(luò)合劑。下述活性物質(zhì)是特別優(yōu)選的紫杉類化合物，如紫杉醇、多烯紫杉醇；limus化合物，如雷帕霉素(西羅莫司)、比歐莫司(biolimus) A9、佐他莫司(zotarolimus)、依維莫司(everolimus)、myolimus、novolimus、批美莫司(pimecrolimus)、他克莫司(tacrolimus)、地磷莫司(ridaforolimus)和替西羅莫司(temsirolimus)。尤其優(yōu)選地是,活性物質(zhì)紫杉醇與此處提到的其它活性物質(zhì)一起使用。合適的載體是至少一種活性物質(zhì)可以在其中溶解的物質(zhì)。此外，合適的載體是因 為其氫鍵數(shù)量巨大，同時(shí)，能夠加熱到熔融溫度而不發(fā)生降解，從而能夠避免或阻止在過(guò)冷熔體或溶液中結(jié)晶的化合物。如果應(yīng)采用熔融方法生產(chǎn)穩(wěn)定可涂布的溶液的話，合適的載體的一個(gè)基本要求是活性物質(zhì)與熔融狀態(tài)的載體的混溶性。或者，如果應(yīng)采用溶液法生產(chǎn)穩(wěn)定可涂布的溶液的話，活性物質(zhì)和載體必須能夠在同一溶劑或溶劑混合物中溶解。合適的純載體在室溫可以是固體及液體。如何測(cè)定哪種活性物質(zhì)能夠溶于哪種載體和/或溶劑是每個(gè)化學(xué)實(shí)驗(yàn)室技術(shù)人員的公知常識(shí)。如果采用助劑，它們應(yīng)該或者它們還必須能夠溶于載體或溶劑中?；钚晕镔|(zhì)、載體及任選助劑和/或任選溶劑或溶劑混合物的合適體系可以通過(guò)簡(jiǎn)單標(biāo)準(zhǔn)的溶解度實(shí)驗(yàn)確定，這屬于熟悉本領(lǐng)域的技術(shù)人員以及甚至是任何實(shí)驗(yàn)室技術(shù)人員的公知常識(shí)。優(yōu)選的是其中至少一種載體選自包括以下組分或由以下組分組成的群組的醫(yī)療器械聚醚、聚內(nèi)酯酸、聚乙二醇(PEG)、聚(N-乙烯基)吡咯烷酮、N-十二烷基吡咯烷酮、N-癸基吡咯烷酮、N-辛基吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙烯醇的衍生物、乙醇酸聚酯(glycolated polyester)、聚磷酸酯、聚環(huán)氧乙燒環(huán)氧丙燒、聚環(huán)氧乙燒、透明質(zhì)酸、PEG和聚丙二醇的共聚物、類脂、膦脂、聚丙烯酸、聚丙烯酸酯、羧甲基殼聚糖、香草醛、法尼醇、山梨醇、白明膠、白明膠的衍生物、單脂含量50 - 95wt%的脂肪酸偏甘油酯、纖維素、纖維素的衍生物、羥丙基纖維素、乙基纖維素、淀粉、淀粉衍生物、糊精、葡聚糖、α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、Y-環(huán)糊精、二甲基-β-環(huán)糊精、2-羥丙基-β-環(huán)糊精、固醇、膽固醇、膽汁酸、膽酸、石膽酸、N-烷基內(nèi)酰胺、N-十二烷基己內(nèi)酰胺、N-癸基己內(nèi)酰胺、N-辛基己內(nèi)酰胺、N-十二烷基戊內(nèi)酸胺、N-癸基戊內(nèi)酸胺、N-辛基戊內(nèi)酸胺、聚氧乙烯失水山梨醇單月桂酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇單棕櫚酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇單硬脂酸酯、失水山梨醇單月桂酸酯、失水山梨醇單棕櫚酸酯、失水山梨醇單硬脂酸酯、聚氧乙烯月桂醚、二-[α -甲基-(4-甲基-芐基)]-苯基-聚乙二醇醚、二 - [α -甲基-(4-正-十二烷基)]-苯基-聚乙二醇醚、二 -(4-甲基-芐基)-苯基-聚乙二醇醚、二 -(4-正-十二烷基-芐基)-苯基-聚乙二醇醚、三-[α -甲基-(4-甲基-芐基)]_苯基-聚乙二醇醚、壬基酚聚乙二醇醚和壬基酚二乙二醇醚。優(yōu)選的是其中至少一種載體選自包括以下組分或由以下組分組成的群組的器械聚(N-乙烯基)卩比咯燒酮、聚乙烯醇的衍生物、乙醇酸聚酯(glycolated polyester)、聚丙烯酸、聚丙烯酸酯、山梨醇、白明膠、淀粉、淀粉衍生物、膽酸、石膽酸和聚碳酸酯聚氨酯。尤其優(yōu)選的是其中至少一種載體選自包括以下成分或由以下成分組成的群組的醫(yī)療器械右泛醇、透明質(zhì)酸、香草醛、羧甲基殼聚糖或聚乙二醇。根據(jù)本發(fā)明，油、脂肪或蠟并不是優(yōu)選的或并不用于制造本發(fā)明以穩(wěn)定可涂布的溶液形式存在的涂層材料。如果聚合物用于生產(chǎn)本發(fā)明的涂層材料，優(yōu)選低分子量的聚合物，聚合度η (=單體單元數(shù)量)優(yōu)選低于100 (η〈100),進(jìn)一步優(yōu)選低于80 (η〈80),甚至更進(jìn)一步優(yōu)選低于60 (η〈60),甚至更進(jìn)一步優(yōu)選低于50 (η〈50),甚至更進(jìn)一步優(yōu)選低于40(η〈40)，甚至更優(yōu)選低于30 (η〈30)及尤其優(yōu)選低于20 (η〈20)。如果采用聚乙二醇，優(yōu)選其平均分子量為1，000-10，OOOg/mol。本段內(nèi)容對(duì)本申請(qǐng)公開(kāi)的所有實(shí)施例均有效而不是僅對(duì)前述內(nèi)容有效。進(jìn)一步的實(shí)施例涉及的是在本發(fā)明醫(yī)療器械的涂層材料中采用結(jié)晶抑制劑作為助劑。采用結(jié)晶抑制劑，由于與活性物質(zhì)分子之間的特殊的相互作用，防止了藥物分子有序·聚集形成亞核及結(jié)晶或重結(jié)晶。此外，加入助劑，如果助劑在載體中的分布降低了系統(tǒng)中活性物質(zhì)的運(yùn)動(dòng)性的話，則可以提高涂層材料的粘度。因此，本發(fā)明還涉及表面全部或部分涂布一種包含至少一種分子分散體形式分布的活性物質(zhì)、至少一種載體和至少一種助劑的穩(wěn)定可涂布的溶液的醫(yī)療器械。本發(fā)明涂層材料優(yōu)選包含不超過(guò)15wt% (重量百分?jǐn)?shù))助劑，進(jìn)一步優(yōu)選包含不超過(guò)10wt%助劑,甚至進(jìn)一步優(yōu)選包含不超過(guò)5wt%助劑或者尤其優(yōu)選包含不超過(guò)lwt%助劑。此處所述助劑的重量百分?jǐn)?shù)指的是相對(duì)于本發(fā)明器械涂層材料組成的總重量，或者換句話說(shuō)，是相對(duì)于本發(fā)明涂層材料的總重量。所述助劑優(yōu)選能夠通過(guò)與活性物質(zhì)的相互作用，顯著地降低穩(wěn)定可涂布的溶液的藥物分子的分子運(yùn)動(dòng)性，或者防止藥物分子有序聚集形成晶體。若涂層材料中有溶劑殘留，溶劑殘留量應(yīng)低于本發(fā)明涂層材料總重的5wt%。本發(fā)明涉及的醫(yī)療器械中，尤其涉及的是支架以及帶支架或不帶支架的導(dǎo)管球囊，其中所述器械的表面全部或部分或至少部分涂布包含至少一種活性物質(zhì)和一種載體的穩(wěn)定可涂布的溶液，另外所述器械表面上的穩(wěn)定可涂布的溶液還可以包含任選一種助劑。本發(fā)明還涉及所述助劑優(yōu)選選自包括以下組分或由以下組分組成的群組的結(jié)晶抑制劑的其它醫(yī)療器械糖醇，如葡萄糖、甘露醇、異麥芽糖醇(帕拉金糖醇)、乳糖醇和麥芽糖醇、酚和雙酚、脲、油酸、脂肪酸、卵磷酯、大豆卵磷酸、烷基糖苷、甘油、聚(N-乙烯基)吡咯烷酮、N-十二烷基吡咯烷酮、N-癸基吡咯烷酮、N-辛基吡咯烷酮、失水山梨醇三硬脂酸酯、蔗糖酯和聚甘油脂肪酸酯、尿素酸酯、高度分散的二氧化硅、X-射線造影劑。進(jìn)一步優(yōu)選的助劑是增稠劑、膠凝劑或粘結(jié)劑。根據(jù)本發(fā)明，增稠劑用于降低分子運(yùn)動(dòng)性。也存在可以被劃分為提高粘度的助劑的高分子結(jié)晶抑制劑。因此，下文僅僅統(tǒng)稱其為助劑。增稠劑能夠結(jié)合水。結(jié)果，粘度升高，或者它們還可以通過(guò)結(jié)合冷凝水來(lái)保持高粘度，尤其是在儲(chǔ)存過(guò)程中。大多數(shù)增稠劑是能夠通過(guò)分子間作用，如氫鍵、疏水作用或離子關(guān)系互相作用的線性或支化大分子(如多糖或蛋白質(zhì))。優(yōu)選的增稠劑是植物膠。植物膠是即使在低濃度時(shí)也能夠顯著提高溶液粘度的天然多糖。食品工業(yè)采用植物膠作為增稠劑、膠凝劑和穩(wěn)定劑。因此，本發(fā)明還涉及所述助劑是優(yōu)選選自包括以下組分或由以下組分組成的群組的增稠劑的醫(yī)療器械瓊脂、海藻酸、藻酸鹽、糖膠樹(shù)膠(chicle)、達(dá)馬脂、蜀葵提取物、結(jié)冷膠(E 418)、瓜爾豆膠(E 412)、阿拉伯樹(shù)膠(E 414)、車前膠、來(lái)自云杉汁的膠、刺槐豆膠(E410)、刺梧桐膠(E 416)、魔芋粉(E 425)、乳香、果膠、塔拉膠(E 417)、黃芪膠(E 413)、黃原膠(E 415)、角叉菜膠(carrageenan)、纖維素、纖維素醚、明膠、西米和淀粉。對(duì)于助劑來(lái)說(shuō)，其必備條件是能夠溶于載體，以在分子級(jí)別與溶解的藥物分子相互作用。所述穩(wěn)定可涂布的溶液可通過(guò)熔融嵌入、共沉淀、溶劑蒸發(fā)或溶液冷凝或這些方法組合來(lái)制備。所述采用熔融嵌入制備穩(wěn)定可涂布的溶液由熔融狀態(tài)的載體、活性物質(zhì)及最后是助劑的混合物組成。所述混合物的熔點(diǎn)優(yōu)選低于體溫，還優(yōu)選低于儲(chǔ)存溫度或保持在過(guò)冷熔體區(qū)域的溫度。優(yōu)選的是，活性物質(zhì)和載體的溶液，最后在揮發(fā)性溶劑中與助劑結(jié)合在一起用作涂層。在溶劑蒸發(fā)時(shí)，留下來(lái)的是粘度極高的均勻的載體、助劑和活性物質(zhì)的溶液，該溶液包含分子分散體形式的活性物質(zhì)，不存在活性物質(zhì)的任何晶體或顆粒。這樣，載體和活性物 質(zhì)的混合物形成了穩(wěn)定可涂布的溶液。由于應(yīng)該避免活性物質(zhì)的結(jié)晶，因此，優(yōu)選采用蒸氣壓高的溶劑，即在低溫(如50° C)為氣體或室溫具有高度揮發(fā)性的溶劑。溶劑的沸程優(yōu)選是0-150° C，進(jìn)一步優(yōu)選是10° C-IOO0 C，及尤其優(yōu)選是20° C-50。C。合適的有機(jī)溶劑是乙腈；二甲亞砜；醚類，如二惡烷、四氫呋喃(THF)、輕質(zhì)石油餾分、二乙醚、甲基-叔丁基醚(MTDC);酮，如丙酮、丁酮或戊酮；醇，如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇；羧酸，如甲酸、乙酸、丙酸；酰胺，如二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基乙酰胺；芳烴溶劑，如甲苯、苯、二甲苯；純烴類溶劑，如戊烷、己烷、環(huán)己烷；鹵化溶劑，如氯仿、二氯甲烷、四氯化碳，以及羧酸酯，如乙酸乙酯。熔體快速過(guò)冷的合適方法有熔體固化、噴霧固化和熱紡熔融。采用熔融固化制備穩(wěn)定可涂布溶液的一般必備條件是呈熔融狀態(tài)的載體、活性物質(zhì)和助劑的混溶性。根據(jù)本發(fā)明，對(duì)于形成穩(wěn)定可涂布的溶液所必須的分子分散體形式分布只能通過(guò)將活性物質(zhì)溶解在熔融載體中才能實(shí)現(xiàn)。如果活性物質(zhì)在濃度> 1%時(shí)無(wú)法與載體熔體混溶的話，則其是不混溶的。此類熔融實(shí)驗(yàn)的實(shí)施屬于熟悉本領(lǐng)域的技術(shù)人員以及甚至是化工實(shí)驗(yàn)室技術(shù)人員的能力范圍。人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，上述設(shè)定的任務(wù)可通過(guò)下述類型的涂布方法尤其很好地解決。導(dǎo)管球囊的涂布方法包括下述步驟a)提供一種未涂布的醫(yī)療器械；以及b)提供一種在至少一種溶劑中包含至少一種防止再狹窄的活性物質(zhì)和載體的涂層材料溶液；以及c)采用噴涂、浸涂、展涂、刷涂、移液法(pipetting)、化學(xué)氣相沉積法或噴射法，涂布至少一種活性物質(zhì)和載體的涂層材料溶液；以及d)在高溫和/或減壓條件下蒸發(fā)溶劑或進(jìn)行干燥。本發(fā)明還包括根據(jù)上述方法能夠得到的經(jīng)涂布的醫(yī)療器械。通過(guò)施用半合成肝素衍生物，如脫硫酸化-重乙酰化肝素或殼聚糖衍生物，如N-羧甲基殼聚糖、通過(guò)共價(jià)固定的部分乙酰化殼聚糖，作為基礎(chǔ)涂層，為表面提供附加的與血液相容的涂層。
在體內(nèi)引入或植入本發(fā)明醫(yī)療器械后，所述涂層材料緊靠周圍組織壓緊，由于其粘度高而被粘到周圍組織上，并將分子分散體形式的、溶解的和/或微晶體形式的活性物質(zhì)釋放到組織內(nèi)。因?yàn)楦鶕?jù)本發(fā)明，涂層材料中并沒(méi)有晶體，因此，在后一種情況中，微晶體的形成是由系統(tǒng)血液或系統(tǒng)細(xì)胞外液的接觸引起的。下面公開(kāi)了表征穩(wěn)定可涂布的溶液的方法。特別描述了該溶液與懸浮液，如膏的區(qū)別。肉眼檢查即可分辨該溶液和懸浮液之間的區(qū)別。因?yàn)榕c乳液類似，載體中存在包括液滴的濃度更低的相，懸浮液看起來(lái)呈牛奶狀且渾濁。載體中的晶體活性物質(zhì)呈現(xiàn)透明載體的宏觀渾濁。當(dāng)活性物質(zhì)相的折射率和載體相的折射率不同時(shí)，會(huì)出現(xiàn)唯一的例外。因此，出現(xiàn)渾濁或牛奶狀外觀是活性物質(zhì)(重)結(jié)晶或懸浮液的標(biāo)志。因此，穩(wěn)定可涂布的溶液優(yōu)選呈清澈或透明。這并不排除它們是有顏色的或玻璃著色(glasfarbig)的，但是，盡管如此，它們都是清澈的或透明的。為了更好地控制質(zhì)量，在涂層材料中加入少量著色劑是非常有利的?！?br> 通過(guò)熱分析方法，可以觀察到樣品與溫度有關(guān)的變化。這些變化尤其是一級(jí)相變和二級(jí)相變。一級(jí)相變是與吸收或釋放潛熱有關(guān)的相變。將焓H對(duì)照溫度繪圖，則在轉(zhuǎn)變溫度處有一個(gè)階躍。二級(jí)相變的進(jìn)行不存在潛熱的吸收或釋放。當(dāng)將焓對(duì)照溫度繪圖時(shí)，表明在轉(zhuǎn)變溫度有一個(gè)轉(zhuǎn)折，熱容顯示有一個(gè)階躍。仍然符合本發(fā)明的固體溶液、過(guò)冷熔體，或高度粘稠的溶液之間的區(qū)別，可通過(guò)差示掃描量熱法(DSC)法分辨。采用DSC，可以預(yù)測(cè)各種物質(zhì)的混溶性。在不均勻混合物中，可以觀察到兩種純物質(zhì)的相變，而在均勻混合物中，只能觀察到混合物的相變。在熱通量DSC中，將樣品和參考樣品放在導(dǎo)熱良好的導(dǎo)熱盤(pán)上，在盤(pán)下固定溫度傳感器。測(cè)量樣品和參考樣品的熱流量的差別。如果樣品和參考樣品相同，則熱流量差為零。如果一個(gè)樣品在測(cè)量過(guò)程中，由于相變、熔化或蒸發(fā)而發(fā)生變化，則會(huì)出現(xiàn)熱流量差。熔化過(guò)程以正的熱流量表征，而結(jié)晶過(guò)程以負(fù)的熱流量表征。無(wú)定形物質(zhì)從玻璃態(tài)轉(zhuǎn)變到過(guò)冷熔體區(qū)是以熱容的突然增加表征，但是，不出現(xiàn)其它傳熱。因此，在DSC過(guò)程中，在超過(guò)玻璃化轉(zhuǎn)變溫度Tg后，可以測(cè)量到樣品出現(xiàn)較高的差熱流。還可以通過(guò)釋放研究來(lái)表征涂層材料，即可以測(cè)定載體中活性物質(zhì)的分布方式。因此，將醫(yī)療器械放進(jìn)一釋放介質(zhì)中(適合相應(yīng)的、植入物周圍的液體，如生理鹽水溶液或血液)，這樣，涂層材料可以溶解，確切地說(shuō)是釋放活性物質(zhì)。在穩(wěn)定可涂布溶液的溶解過(guò)程或混合過(guò)程中，溶解在載體物質(zhì)中的活性物質(zhì)，由于沒(méi)有熔融焓而具有更高的熱力學(xué)溶解度。從而，溶解速度和溶解度增加到最大值。尤其是，如果載體快速溶解，活性物質(zhì)在釋放-介質(zhì)中可能發(fā)生臨時(shí)過(guò)飽和。從釋放介質(zhì)中活性物質(zhì)的過(guò)飽和程度和釋放速率，可以得出有關(guān)生物利用率的結(jié)論。本發(fā)明優(yōu)選涉及帶或不帶支架的導(dǎo)管球囊，其中球囊表面以及支架表面全部或部分涂布包含至少一種活性物質(zhì)的穩(wěn)定可涂布的溶液。優(yōu)選活性物質(zhì)可以防止再狹窄且不溶于水或在水中溶解性極差。尤其優(yōu)選的是那些對(duì)支架具有已經(jīng)證明的防止再狹窄效果的物質(zhì)，如紫杉類化合物，如紫杉醇，多烯紫杉醇以及Iimus-化合物，如雷帕霉素(西羅莫司)、比歐莫司(biolimus) A9、佐他莫司(zotarolimus)、依維莫司(everolimus)、myolimus、novolimus、卩比美莫司(pimecrolimus)、他克莫司(tacrolimus)、地憐莫司(ridaforolimus)和替西羅莫司(temsirolimus)。然而,活性物質(zhì)的選擇并不限于這兩類。原則上，可以使用任何能夠防止形成再狹窄的給定活性物質(zhì)，如抗增殖、抗血管形成或抗遷移物質(zhì)。導(dǎo)管球囊可以采用普通導(dǎo)管球囊、分叉球囊和折疊球囊或特殊球囊，如裂隙球囊或積分球囊。優(yōu)選的是，活性物質(zhì)和載體的溶液，最后在揮發(fā)性溶劑中與助劑結(jié)合在一起用作涂層。在溶劑蒸發(fā)時(shí)，留下來(lái)的是粘度極高的均勻的載體、助劑和活性物質(zhì)的溶液，該溶液包含分子分散體形式的活性物質(zhì)，不存在活性物質(zhì)的任何晶體或顆粒。從而，載體和至少一種活性物質(zhì)形成了穩(wěn)定可涂布的溶液。在球囊擴(kuò)張過(guò)程中，涂層材料緊壓血管壁，并由于其粘度高而粘到血管壁上，并且將分子分散體形式的、溶解的和/或微晶體形式的活性物質(zhì)釋放到血管壁。在后一種情況，因?yàn)楦鶕?jù)本發(fā)明，涂層材料中并沒(méi)有晶體，因此，在后一種情況中，微晶體的形成是穩(wěn)定可涂布的溶液形式的涂層材料傳輸?shù)窖鼙诤?，與系統(tǒng)血液接觸引起的。 優(yōu)選地，整個(gè)球囊表面均勻涂布含活性物質(zhì)的穩(wěn)定可涂布的溶液，這包括折疊下面的區(qū)域以及未被導(dǎo)管球囊折疊覆蓋的表面。進(jìn)一步優(yōu)選的是，至少一種活性物質(zhì)均勻地分布在球囊表面。若為瓣膜成形術(shù)球囊，優(yōu)選球囊中間三分之一部分進(jìn)行涂布，因?yàn)榍蚰覂H此區(qū)域與心瓣膜接觸。為了節(jié)省活性物質(zhì)和最大程度地減少活性物質(zhì)和患者的接觸，導(dǎo)管球囊的末端和腹端優(yōu)選保持不涂布。優(yōu)選地，本發(fā)明涂布的導(dǎo)管球囊使用時(shí)不帶支架，但是，使用時(shí)也可以帶生物穩(wěn)定的或生物可降解的支架。這種支架可以是未涂布的或可以是按照本發(fā)明與導(dǎo)管球囊一起涂布的或在連接之前已經(jīng)涂布，即在將支架壓握在導(dǎo)管球囊上之前，采用相同的或采用另一種活性物質(zhì)以及采用相同的或另一種載體涂布。導(dǎo)管球囊的全部表面或只有球囊的折疊部分以及支架的表面可以全部或部分涂布包含至少一種防止再狹窄的活性物質(zhì)和一種載體的穩(wěn)定可涂布的溶液。當(dāng)然，所述支架還可以涂布另一種涂層材料。此外，支架上的防止再狹窄的活性物質(zhì)的釋放動(dòng)力學(xué)可以與導(dǎo)管球囊上的活性物質(zhì)的釋放動(dòng)力學(xué)不同。因此，本發(fā)明可涂布的系統(tǒng)還提供導(dǎo)管球囊和支架的組合。此外，所述支架還可僅涂布與血液相容的涂層材料，可以涂布或不涂布活性物質(zhì)。帶壓握支架的導(dǎo)管球囊其支架和導(dǎo)管球囊可以同時(shí)涂布，或者導(dǎo)管球囊和支架可以分別涂布，然后，將涂布好的支架壓握在涂布好的導(dǎo)管球囊上。術(shù)語(yǔ)“涂層材料”應(yīng)不僅包括導(dǎo)管球囊表面的涂層材料，而且還包括在球囊材料上面或球囊材料之間或球囊材料內(nèi)部的折疊、空腔、孔、微針或其它可填充空間的填充物或涂層材料。本發(fā)明涂層材料的特征在于其不含有固體或固體顆粒。因此，必須向活性物質(zhì)中加入足夠的結(jié)晶抑制劑，以在蒸發(fā)或脫除涂層材料溶液的溶劑后，活性物質(zhì)不會(huì)結(jié)晶或不會(huì)在載體中形成固體活性物質(zhì)顆粒。正如此處所使用的那樣，術(shù)語(yǔ)“結(jié)晶抑制劑”描述了一種在加入到穩(wěn)定可涂布溶液中的活性物質(zhì)中后能夠防止或降低晶體形成的物質(zhì)。如果載體的正辛醇和水之間的分配系數(shù)Tqw〈6. 30 (logT0ff<0. 80)，優(yōu)選T0W<1. 80 (logT0ff<0. 26)，更優(yōu)選 Tow〈0. 63 (logT0ff<-0. 20)和進(jìn)一步優(yōu)選 Tow〈0. 40 (logTOff<-0. 40)，則載體(Ttjw)被稱為“親水的”。如果防止再狹窄的活性物質(zhì)的正丁醇和水之間的分配系數(shù)彡O. 5，優(yōu)選彡O. 7，更優(yōu)選> O. 9和尤其優(yōu)選> I. I時(shí)，則其被稱為“疏水的”或“親油的”。令人吃驚的是，穩(wěn)定可涂布的溶液尤其適合含活性物質(zhì)的涂層材料，優(yōu)選疏水性的防止再狹窄的活性物質(zhì)，并為成功的局部施用賦予下述特性I)導(dǎo)管球囊的接觸時(shí)間足夠?qū)⒑线m數(shù)量的治療活性物質(zhì)傳輸?shù)矫}管壁內(nèi)和脈管壁上。
2)在接觸過(guò)程中，在球囊擴(kuò)張過(guò)程中，含足夠活性物質(zhì)的涂層材料粘到血管壁上，實(shí)現(xiàn)需要的療效，及3)導(dǎo)管球囊上含活性物質(zhì)的涂層材料與脈管壁的親合性高于與球囊表面的親合性，因此，可以確保將活性物質(zhì)最優(yōu)輸送到目標(biāo)地點(diǎn)。4)所述涂層材料并不脆，而且非常厚，在擴(kuò)張過(guò)程中不會(huì)撕開(kāi)，因此，不會(huì)出現(xiàn)任何會(huì)進(jìn)入血液循環(huán)中的碎片。5)所述涂層材料的粘度確保所述涂層材料足夠穩(wěn)定，在導(dǎo)管引入到施用點(diǎn)的過(guò)程中，涂層材料可以安全地粘附在導(dǎo)管球囊上。6)在擴(kuò)張過(guò)程中，不釋放顆粒。7)在擴(kuò)張過(guò)程中，不會(huì)有活性物質(zhì)顆粒釋放并轉(zhuǎn)移到血管壁。8)活性物質(zhì)以分子形式輸送，即以單分子形式而不是以膠體、晶體或無(wú)定形顆粒的形式輸送到需治療的脈管段，從而可以實(shí)現(xiàn)最高療效，最大限度地降低活性物質(zhì)的用量。9)所述涂層材料的高粘度及涂層材料與血管壁的親合性高于其與球囊表面的親合性，導(dǎo)致與血管壁與球囊導(dǎo)管的實(shí)際接觸時(shí)間相比，活性物質(zhì)的釋放延長(zhǎng)。10)由于其粘度高，粘附到血管壁上的涂層材料均勻地溶解，沒(méi)有任何殘余，也沒(méi)有釋放游離固體顆粒到血液循環(huán)中的危險(xiǎn)。人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，下述技術(shù)領(lǐng)域的涂布方法尤其很好地解決了目前急需處理的任務(wù)。導(dǎo)管球囊的涂布方法包括下述步驟a)提供一個(gè)帶支架或不帶支架的未涂布的導(dǎo)管球囊；以及b)提供一種在至少一種溶劑中包含至少一種防止再狹窄的活性物質(zhì)和一種載體的涂層材料溶液；以及c)采用噴涂、浸涂、展涂、刷涂、移液法、化學(xué)氣相沉積法或噴射法，涂布至少一種活性物質(zhì)和載體及至少一種溶劑的涂層材料溶液；及d)在高溫和/或減壓條件下蒸發(fā)溶劑或進(jìn)行干燥?？蓴U(kuò)張的導(dǎo)管球囊優(yōu)選采用這種方法涂布。在上述用于涂布或負(fù)載導(dǎo)管球囊的方法的步驟c)中，涂層材料溶液涂布到所有待涂表面上。這包括導(dǎo)管球囊表面以及導(dǎo)管球囊和支架表面。導(dǎo)管球囊也可以僅部分涂布。導(dǎo)管球囊可以在其折疊狀態(tài)或放氣(comprimated)狀態(tài)以及在其擴(kuò)張或膨脹(充氣)狀態(tài)進(jìn)行涂布，從而在涂覆涂層材料后，將球囊重新折疊。此外，導(dǎo)管球囊可以在沒(méi)有支架時(shí)涂布，也可以在支架壓握在球囊上時(shí)進(jìn)行涂布，即壓握的支架，這樣，支架的近腔表面，還有球囊表面，尤其是支架撐桿之間，均涂布包含至少一種防止再狹窄的活性物質(zhì)和至少一種載體的穩(wěn)定可涂布的、粘稠的溶液。一種未涂布的支架或已經(jīng)涂布的支架可與導(dǎo)管球囊一起使用。通過(guò)共價(jià)固定在支架表面上而施用半合成肝素衍生物，如脫硫酸化-重乙?；嗡鼗驓ぞ厶茄苌?，如N-羧甲基殼聚糖和部分N-乙酰殼聚糖，支架表面可提供其它與血液相容的層作為基礎(chǔ)涂層。在采用至少一種防止再狹窄的活性物質(zhì)、合適的載體及優(yōu)選的一種助劑的溶液涂布導(dǎo)管球囊后，在高溫和/或減壓條件下蒸發(fā)或脫除溶劑，得到一種在載體中包含防止再狹窄的活性物質(zhì)及任選一種助劑的穩(wěn)定可涂布的溶液。防止再狹窄的活性物質(zhì)從而以分子分散體形式分布在固化或高度粘稠的載體中。通過(guò)這種方式，不需改變活性物質(zhì)的結(jié)構(gòu)，疏水活性物質(zhì)的有效性即擴(kuò)展到親水系統(tǒng)。這種涂層材料也可通過(guò)加熱或通過(guò)真空或在氣體流中進(jìn)行干燥。優(yōu)選采用50° C-IOO0 C 的溫度。關(guān)于導(dǎo)管球囊和/或支架，本發(fā)明優(yōu)選的是，所有防止再狹窄有效的疏水性物質(zhì)，如紫杉醇、多烯紫杉醇、雷帕霉素(西羅莫司)、比歐莫司(biolimus) A9、佐他莫司 (zotarolimus)、依維莫司(everolimus)、myoIimus、novolimus、批美莫司(pimecrolimus)、他克莫司(tacrolimus)、地憐莫司(ridaforolimus)、替西羅莫司(temsirolimus)、環(huán)抱霉素、維生素K、異丙酚和安定。尤其優(yōu)選的是紫杉類和雷帕霉素及其衍生物(Iimus-化合物)。一般說(shuō)來(lái)，本申請(qǐng)中使用的術(shù)語(yǔ)“紫杉類化合物”是紫杉醇、紫杉醇的衍生物和紫杉醇類似物的通稱。術(shù)語(yǔ)“l(fā)imus-化合物”表示西羅莫司(雷帕霉素)及其衍生物和類似物。術(shù)語(yǔ)“衍生物”指的是結(jié)構(gòu)與相應(yīng)基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)類似的衍生物質(zhì)。衍生物是分子中的H-原子或官能團(tuán)被另一個(gè)原子或另一個(gè)官能團(tuán)代替，從而一個(gè)或多個(gè)原子/官能團(tuán)被脫除和/或增加和/或交換的物質(zhì)。尤其優(yōu)選的是，其中至少一種紫杉類化合物優(yōu)選是紫杉醇或者至少一種Iimus-化合物是雷帕霉素的導(dǎo)管球囊?；钚晕镔|(zhì)紫杉醇或雷帕霉素從而與合適的載體一起存在于導(dǎo)管球囊的涂層中。導(dǎo)管球囊和/或支架上的釋放活性物質(zhì)的涂層材料可以包含下述物質(zhì)聚醚、聚內(nèi)酯酸、聚乙二醇(PEG)、聚(N-乙烯基)吡咯烷酮、N-十二烷基吡咯烷酮、N-癸基吡咯烷酮、N-辛基吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙烯醇的衍生物、乙醇酸聚酯、聚磷酸酯、聚環(huán)氧乙烷環(huán)氧丙烷、聚環(huán)氧乙烷、透明質(zhì)酸、PEG和聚丙二醇的共聚物、類脂、膦脂、聚丙烯酸、聚丙烯酸酯、羧甲基殼聚糖、羊毛脂、香草醛、山梨醇、白明膠、白明膠的衍生物、單酯含量50 - 95wt%的脂肪酸偏甘油酯、高分散的二氧化硅、纖維素、纖維素的衍生物、羥丙基纖維素、乙基纖維素、淀粉、淀粉衍生物、糊精、葡聚糖、α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、Y-環(huán)糊精、二甲基-β_環(huán)糊精、2-羥丙基-β-環(huán)糊精、固醇、膽固醇、膽汁酸、膽酸、石膽酸、N-烷基內(nèi)酰胺、N-十二烷基己內(nèi)酰胺、N-癸基己內(nèi)酰胺、N-辛基己內(nèi)酰胺、N-十二烷基戊內(nèi)酸胺、N-癸基戊內(nèi)酸胺、N-辛基戊內(nèi)酸胺、聚氧乙烯失水山梨醇單月桂酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇單棕櫚酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇單硬脂酸酯、失水山梨醇單月桂酸酯、失水山梨醇單棕櫚酸酯、失水山梨醇單硬脂酸酯、聚氧乙烯月桂醚、二 - [ α -甲基-(4-甲基-芐基)]-苯基-聚乙二醇醚、二-[α -甲基-(4-η-十二烷基)]-苯基-聚乙二醇醚、二-(4-甲基-芐基)-苯基-聚乙二醇醚、二-(4-n-十二烷基-芐基)_苯基-聚乙二醇醚、三-[α -甲基-(4-甲基-芐基)]-苯基-聚乙二醇醚、壬基酚聚乙二醇醚和壬基酚二乙二醇醚。尤其優(yōu)選的載體是右泛醇、透明質(zhì)酸、羧甲基殼聚糖、香草醛和聚乙二醇(PEG)，尤其是右泛醇。右泛醇以商標(biāo)Bepanthen 熟知，別名有panthothenol、D-泛醇或泛醇，IUPAC名稱為(+) - (R) -2，4- 二羥基-N- (3-羥基丙基)-3，3- 二甲基丁酰胺。其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1.一種醫(yī)療器械，其中所述器械的表面全部或部分涂布一種包含至少一種以分子分散體形式分布的活性物質(zhì)和至少一種載體的穩(wěn)定可涂布溶液。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的醫(yī)療器械，其中至少一種活性物質(zhì)和至少一種載體的比例范圍是90% (重量)活性物質(zhì)10% (重量)載體至10% (重量)活性物質(zhì)90% (重量)載體。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的醫(yī)療器械，其中至少一種載體選自包括以下組分或由以下組分組成的群組聚醚、聚內(nèi)酯酸、聚乙二醇、聚(N-乙烯基)吡咯烷酮、N-十二烷基吡咯烷酮、N-癸基吡咯烷酮、N-辛基吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙烯醇衍生物、乙醇酸聚酯、聚磷酸酯、聚環(huán)氧乙烷環(huán)氧丙烷、聚環(huán)氧乙烷、透明質(zhì)酸、PEG和聚丙二醇的共聚物、類脂、膦脂、聚丙烯酸、聚丙烯酸酯、羧甲基殼聚糖、羊毛脂、香草醛、山梨醇、白明膠、白明膠衍生物、單酯含量50 - 95wt%的脂肪酸偏甘油酯、高分散的二氧化硅、纖維素、纖維素衍生物、羥丙基纖維素、乙基纖維素、淀粉、淀粉衍生物、糊精、葡聚糖、α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、Y-環(huán)糊精、二甲基-β -環(huán)糊精、2-羥丙基-β -環(huán)糊精、固醇、膽固醇、膽汁酸、膽酸、石膽酸、N-烷基內(nèi)酰胺、N-十二烷基己內(nèi)酰胺、N-癸基己內(nèi)酰胺、N-辛基己內(nèi)酰胺、N-十二烷基戊內(nèi)酸胺、N-癸基戊內(nèi)酸胺、N-辛基戊內(nèi)酸胺、聚氧乙烯失水山梨醇單月桂酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇單棕櫚酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇單硬脂酸酯、失水山梨醇單月桂酸酯、失水山梨醇單棕櫚酸酯、失水山梨醇單硬脂酸酯、聚氧乙烯月桂醚、二 _[ α -甲基-(4-甲基-芐基)]_苯基-聚乙二醇醚、二-[α-甲基-(4-正-十二烷基)]-苯基-聚乙二醇醚、二-(4-甲基-芐基)-苯基-聚乙二醇醚、二 -(4-正-十二烷基-芐基)-苯基-聚乙二醇醚、三-[α -甲基-(4-甲基-芐基)]-苯基-聚乙二醇醚、壬基酚聚乙二醇醚和壬基酚二乙二醇醚。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的醫(yī)療器械，其中至少一種載體是右泛醇、透明質(zhì)酸、香草醛、羧甲基殼聚糖或PEG。
5.根據(jù)權(quán)利要求I至4所述的醫(yī)療器械，其中所述醫(yī)療器械表面上的穩(wěn)定可涂布的溶液進(jìn)一步包含至少一種助劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的醫(yī)療器械，其中所述助劑是結(jié)晶抑制劑和/或增稠劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的醫(yī)療器械，其中所述至少一種助劑選自包括以下組分或由以下組分組成的群組瓊脂、海藻酸、糖膠樹(shù)膠、達(dá)馬脂、蜀葵提取物、結(jié)冷膠(E 418)、瓜爾豆膠(E 412)、阿拉伯樹(shù)膠(E 414)、車前膠、來(lái)自云杉汁的膠、刺槐豆膠(E 410)、刺梧桐膠(E 416)、魔芋粉(E 425)、乳香、果膠、塔拉膠(E 417)、黃芪膠(E 413)、黃原膠(E415)、角叉菜膠、纖維素、纖維素醚、明膠、西米和淀粉。
8.涂布導(dǎo)管球囊的方法，包括下述步驟 a)提供一帶支架或不帶支架的未涂布的導(dǎo)管球囊；以及 b)提供一種在至少一種溶劑中包含至少一種防止再狹窄的活性物質(zhì)和載體的涂層材料溶液；以及 c)采用噴涂、浸涂、展涂、刷涂、移液法、化學(xué)氣相沉積法或噴射法，涂布包含至少一種活性物質(zhì)和載體的涂層材料溶液；以及 d)在高溫和/或減壓條件下蒸發(fā)溶劑或進(jìn)行干燥。
9.一種采用權(quán)利要求8所述的方法涂布的帶支架或不帶支架的導(dǎo)管球囊。
10.根據(jù)權(quán)利要求I至7所述的醫(yī)療器械，其中所述醫(yī)療器械是帶支架或不帶支架的導(dǎo)管球囊。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的導(dǎo)管球囊，其中至少一種活性物質(zhì)是防止再狹窄的物質(zhì)，并且選自包括以下組分或由以下組分組成的群組紫杉醇、多烯紫杉醇、西羅莫司、比歐莫司A9、佐他莫司、依維莫司、myolimus、novolimus、卩比美莫司、他克莫司、地磷莫司、替西羅莫司、環(huán)孢霉素、維生素K、異丙酚和安定。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的導(dǎo)管球囊，其中所述至少一種防止再狹窄的活性物質(zhì)是紫杉醇。
13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的導(dǎo)管球囊，其中所述至少一種防止再狹窄的活性物質(zhì)是西羅莫司。
全文摘要
本發(fā)明涉及多種與生物體接觸的醫(yī)療產(chǎn)品，如短期植入物和長(zhǎng)期植入物，所述醫(yī)療產(chǎn)品涂布了至少一層包含以分子-分散體形式溶解或分布在至少一種載體中的活性物質(zhì)及任選地一種或多種助劑的涂層，其中所述至少一層涂層形成穩(wěn)定可涂布的溶液；本發(fā)明還涉及制造這種穩(wěn)定可涂布的溶液涂層材料的方法及涂布了這種穩(wěn)定可涂布的溶液的醫(yī)療產(chǎn)品的用途。
文檔編號(hào)A61F2/958GK102905735SQ201180026328
公開(kāi)日2013年1月30日 申請(qǐng)日期2011年5月27日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月27日
發(fā)明者E·霍夫曼, M·霍夫曼, R·河瑞斯 申請(qǐng)人:漢莫堤克股份有限公司