專利名稱：癌癥的預(yù)防或治療劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及對(duì)曲妥單抗有耐藥性的癌癥的預(yù)防或治療劑等，該預(yù)防劑或治療劑包 含選自絲切蛋白(cofilin)抑制劑、PAKl抑制劑、LMK抑制劑、RHO抑制劑、ROCKl抑制劑 和R0CK2抑制劑中的一種以上的藥物。
背景技術(shù)：
目前，作為現(xiàn)有HER2抑制劑的曲妥單抗(商標(biāo)赫賽汀(herc印tin))，已廣泛用 于表達(dá)HER2的癌癥。然而，已知某些癌癥(即使其表達(dá)HER2)對(duì)曲妥單抗不響應(yīng)，以及即 使是HER2依賴性的癌癥(對(duì)于該癌癥曲妥單抗是有效的)，在其連續(xù)治療過程中產(chǎn)生對(duì)曲 妥單抗的耐藥性(非專利文件l)。作為獲得對(duì)HER2抑制劑的耐藥性的機(jī)理，已知有MUC4 的過表達(dá)，通過其它HER家族的代償性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，通過IGF-1受體的代償性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，和通 過PTEN/Akt的下游信號(hào)通路的變化(非專利文件1，非專利文件2)。然而，利用這些機(jī)理 并不能解釋上述對(duì)曲妥單抗的耐藥性。 作為HER2抑制劑，專利文件1-3公開了縮合的嘧啶衍生物。此外，專利文件4公 開了使用該縮合的嘧啶衍生物的并用藥物。然而，迄今還沒有報(bào)道HER2抑制劑仍有效對(duì)抗 上述對(duì)曲妥單抗有耐藥性的癌癥。 非專利文件3公開了 EGF受體信號(hào)連續(xù)通過Rho， R0CK， PAK和LMK被傳送至絲切 蛋白。非專利文件4報(bào)道了在癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移中涉及Rho/R0CK系統(tǒng)。非專利文件5-7分別 描述了 Rho的小分子抑制劑(CCG-1423)的抗癌作用、Rho/R0CK的小分子抑制劑(Y-27632) 在肝癌模型中的抗癌作用和ROCK的小分子抑制劑(Wf-536)的抗癌作用(抑制黑素瘤向肺 癌的轉(zhuǎn)移)。 然而，至今還未知對(duì)曲妥單抗有耐藥性的癌癥和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑之間的聯(lián)系。
專利文件1 :W0 2005/118588
專利文件2 :W0 2007/073879
專利文件3 :US 12/005， 883
專利文件4 :W0 2008/044782 非專利文件1 :Breast Cancer Research, 2006， 8 :215 非專利文件2 :Nature Clinical Practice Oncology, 2006， 3 :269 非專利文件3 :Nature Review 7，p431，2007 非專利文件4:FEBS Letters 580， p4252， 2006 非專利文件5:Mo1 Cancer Ther 6，p2249，2007 非專利文件6 :H印atology Research 2008 非專利文件7 :Cancer Chemother Pharmacol 52，p319，200
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的問題
向HER2陽性癌細(xì)胞給藥曲妥單抗(其為現(xiàn)有HER2抑制劑)在癌細(xì)胞中引起對(duì) HER2抑制劑的耐藥性。本發(fā)明目的是提供預(yù)防或治療HER2陽性癌癥的藥物，其有效對(duì)抗這 種對(duì)曲妥單抗有耐藥性的癌癥。
解決問題的的方法 本發(fā)明者進(jìn)行了深入研究，發(fā)現(xiàn)抑制絲切蛋白或抑制細(xì)胞骨架信 號(hào)(cytoskeletal signaling)中絲切蛋白的上游存在的酶(PAK1， LMK， RH0， R0CK1， R0CK2)可用于預(yù)防或治療對(duì)曲妥單抗有耐藥性的癌癥，以及包含化合物 N-(2-[4-((3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2_d]嘧 啶-5-基]乙基}_3-羥基-3-甲基丁酰胺(化合物A)的HER2抑制劑，即使在單獨(dú)使用時(shí)， 也可用于預(yù)防或治療對(duì)曲妥單抗有耐藥性的癌癥，并進(jìn)一步研究完成了本發(fā)明。
因此，本發(fā)明涉及以下。 [1]癌癥的預(yù)防劑或治療劑，其包含一種以上選自絲切蛋白抑制劑、PAK1抑制劑、 LMK抑制劑、RH0抑制劑、R0CK1抑制劑和R0CK2抑制劑的藥物，所述癌癥為對(duì)曲妥單抗有 耐藥性的癌癥。 [2]上述[1]的預(yù)防劑或治療劑，其包含絲切蛋白抑制劑。
[3]上述[1]的預(yù)防劑或治療劑，其包含PAK1抑制劑。
[4]上述[1]的預(yù)防劑或治療劑，其包含LMK抑制劑。
[5]上述[1]的預(yù)防劑或治療劑，其包含RH0抑制劑。
[6]上述[1]的預(yù)防劑或治療劑，其包含R0CK1抑制劑。
[7]上述[1]的預(yù)防劑或治療劑，其包含R0CK2抑制劑。 [8]組合藥物，其包含(1)HER2抑制劑和(2) —種以上選自絲切蛋白抑制劑、PAK1
抑制劑、LMK抑制劑、RH0抑制劑、R0CK1抑制劑和R0CK2抑制劑的藥物。 [9]上述[8]的藥物，其中該HER2抑制劑為曲妥單抗或拉帕替尼(lapatinib)。 [10]上述[8]的藥物，其中該HER2抑制劑為下式表示的化合物或其鹽 其中W為C(R1)或N， A為任選取代的芳基或任選取代的雜芳基，
X1為-NR3-Y1-、 -0-、 -S-、 -SO-、 _S02_或-CHR3- 其中R3為氫原子或任選取代的脂族烴基，或R3任選與A表示的芳基或雜芳基上的 碳原子或雜原子結(jié)合形成任選取代的環(huán)結(jié)構(gòu)， Y1為單鍵或任選被取代的下述基團(tuán)C卜4亞烷基或-O-(C卜4亞烷基)_，R1為氫原子， 或通過碳原子、氮原子或氧原子結(jié)合的任選取代的基團(tuán)，且R2為氫原子，或通過碳原子或硫
7原子結(jié)合的任選取代的基團(tuán)，或 R1和R2，或R2和R3任選彼此結(jié)合形成任選取代的環(huán)結(jié)構(gòu)， 條件是，下式表示的化合物除外
<formula>formula see original document page 8</formula>
上述[8]的藥物，其中該HER2抑制劑為下式表示的化合物或其鹽



其中
R"為氫原子，或通過碳原子、氮原子或氧原子結(jié)合的任選取代的基團(tuán)， R2a為通過碳原子或硫原子結(jié)合的任選取代的基團(tuán)，或 Rla和R2a，或R2a和R3a任選彼此結(jié)合形成任選取代的環(huán)結(jié)構(gòu)， R3a為氫原子或任選取代的脂族烴基，或R3a任選與相鄰苯基的碳原子結(jié)合形成任 選取代的環(huán)結(jié)構(gòu)，Ba為任選取代的苯環(huán)，且Ca為任選取代的C6—18芳基。 [12]上述[8]的藥物，其中該HER2抑制劑為下式表示的化合物或其鹽<formula>formula see original document page 9</formula> 其中 R1'為氫原子， R2，為被-NR6:
C0-(CH2)n-S02-(任選鹵化的C卜4烷基)表示的基團(tuán)取代的C卜6烷
烷基，其中-((^2)11-任選被(:1—4烷基取代，
基，其中n為1至4的整數(shù)，R6'為氫原子或C
R3'為氫原子或C卜6烷基，
R4'為鹵素原子或C卜6烷基，
R5'為鹵素原子或C卜6烷基，且
X'為氫原子或鹵素原子， 條件是N- [2- (4- {[3-氯-4- (3_氯苯氧基)苯基]氨基 啶-5-基)乙基]-2-(甲基磺?；?乙酰胺除外。
-5H-妣咯并[3，2-d]嘧
上述[8]的藥物，其中該HER2抑制劑為下式表示的化合物或其鹽





<formula>formula see original document page 9</formula>
R1"為氫原子、鹵素原子，或通過碳原子、氮原子或氧原子結(jié)合的任選取代的基團(tuán)，
R2"為氫原子，或通過碳原子或硫原子結(jié)合的任選取代的基團(tuán)，
或R"'和1 2"，或1 2"和R3"任選彼此結(jié)合形成任選取代的環(huán)結(jié)構(gòu)；
R3"為氫原子或任選取代的脂族烴基，或
R3"任選與環(huán)A"的碳原子結(jié)合形成任選取代的環(huán)結(jié)構(gòu)； 環(huán)A"為任選取代的苯環(huán)；
環(huán)B"為(i)任選取代的稠合的環(huán)，或 (ii)具有任選取代的氨基甲?；倪拎きh(huán)，其中該吡啶環(huán)任選進(jìn)一步被取代。
[14]上述[8]的藥物，其中該HER2抑制劑為N-(2-[4-((3-氯-4-[3-(三氟甲基) 苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}_3-羥基-3-甲基丁酰胺 或其鹽。 [15]上述[8]的藥物，其為表達(dá)HER2的癌癥的預(yù)防劑或治療劑。 [16]預(yù)防或治療對(duì)曲妥單抗有耐藥性的癌癥的方法，其包括抑制選自絲切蛋白、
PAK1、 LIMK、 RH0、 R0CK1禾口 R0CK2中的一禾中以上。 [17]上述[16]的方法，其包括向哺乳動(dòng)物給藥有效量的選自絲切蛋白抑制劑、 PAK1抑制劑、LMK抑制劑、RH0抑制劑、R0CK1抑制劑和R0CK2抑制劑中一種以上的藥物。
[18] —種以上選自絲切蛋白抑制劑、PAK1抑制劑、LMK抑制劑、RH0抑制劑、R0CK1 抑制劑和R0CK2抑制劑的藥物在制備對(duì)曲妥單抗有耐藥性的癌癥的預(yù)防劑或治療劑中的 用途。 [19]檢測表達(dá)HER2的癌癥對(duì)HER2抑制劑的敏感性的方法，包括測定樣品中的選 自絲切蛋白、PAK1、LMK、RH0、R0CK1和R0CK2中的一種以上的表達(dá)或活化狀態(tài)，所述樣品來 自具有表達(dá)HER2的癌癥的動(dòng)物。 [20]治療癌癥的方法，該方法包括向動(dòng)物給藥有效量的(1)HER2抑制劑和有效量 的(2)選自絲切蛋白抑制劑、PAK1抑制劑、LMK抑制劑、RH0抑制劑、R0CK1抑制劑和R0CK2 抑制劑中的一種以上的藥物，所述動(dòng)物為通過權(quán)利要求19的方法判斷為具有對(duì)HER2抑制 劑低敏感性的癌癥動(dòng)物。 [21]篩選對(duì)曲妥單抗有耐藥性的癌癥的預(yù)防劑或治療劑的方法，該方法包括在 存在或不存在測試化合物的情況下，測量和比較細(xì)胞中的選自絲切蛋白、PAK1、 LMK、 RHO、 R0CK1和R0CK2中的一種以上的表達(dá)、活化狀態(tài)或活性。 [22]對(duì)曲妥單抗有耐藥性的癌癥的預(yù)防劑或治療劑，其包含^H2-[4-( {3-氯-4- [3-(三 氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-妣咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}_3-羥基-3-甲 基丁酰胺或其鹽。 [23]治療哺乳動(dòng)物中對(duì)曲妥單抗有耐藥性的癌癥的方法，其包括向動(dòng)物給藥有效 量的N-(2-[4-((3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2_d]嘧 啶-5-基]乙基}-3-羥基-3-甲基丁酰胺或其鹽。
發(fā)明效果 本發(fā)明對(duì)曲妥單抗有耐藥性的癌癥的預(yù)防劑或治療劑，其包含一種以上選自絲切 蛋白(cofilin)抑制劑、PAK1抑制劑、L皿抑制劑、Rho抑制劑、R0CK1抑制劑和R0CK2抑 制劑的藥物，可有效用于預(yù)防或治療對(duì)曲妥單抗有耐藥性的癌癥，其不僅可單獨(dú)使用而且 可與現(xiàn)有HER2抑制劑組合使用。此外，即使單獨(dú)使用化合物A也可用于預(yù)防或治療對(duì)曲妥 單抗有耐藥性的癌癥。
附圖
簡述 圖l顯示通過使用對(duì)應(yīng)LIMK1的siRNA來敲減(knockdown)LMK1 ，增強(qiáng)了對(duì) HER2抑制劑的敏感性，且HER2抑制劑對(duì)低敏感性細(xì)胞株有效，其中-參-:高敏感性細(xì) 胞株，LMK1 siRNA ;- ■-:低敏感性細(xì)胞株，LMKlsiRNA ;-〇-:高敏感性細(xì)胞株，對(duì)照siRNA ;- □-:低敏感性細(xì)胞株，對(duì)照siRNA。 圖2顯示通過用對(duì)應(yīng)PAK1的siRNA敲減PAKl，增強(qiáng)了對(duì)HER2抑制劑的敏感性，其 中_參_ :高敏感性細(xì)胞株，PAKl siRNA ;- ■-:低敏感性細(xì)胞株，PAKl siRNA ;-〇-:高敏 感性細(xì)胞株，對(duì)照siRNA ;- □-:低敏感性細(xì)胞株，對(duì)照siRNA。 圖3顯示通過用對(duì)應(yīng)絲切蛋白1的siRNA敲減絲切蛋白1 (cofilin 1)，增強(qiáng)了對(duì) HER2抑制劑的敏感性，其中_參_ :高敏感性細(xì)胞株，絲切蛋白IsiRNA ;- ■-:低敏感性細(xì)
胞株，絲切蛋白1 SiRNA 〇_ :高敏感性細(xì)胞株，對(duì)照SiRNA □ _ :低敏感性細(xì)胞株，對(duì)
照siRNA。 圖4顯示通過用對(duì)應(yīng)Rho的siRNA敲減Rho，增強(qiáng)了對(duì)HER2抑制劑的敏感性，且 HER2抑制劑對(duì)低敏感性細(xì)胞株有效。 圖5顯示通過用對(duì)應(yīng)R0CK1的siRNA敲減R0CK1，增強(qiáng)了對(duì)HER2抑制劑的敏感性。
圖6顯示通過用對(duì)應(yīng)R0CK2的siRNA敲減R0CK2，增強(qiáng)了對(duì)HER2抑制劑的敏感性。
在圖7中，左圖顯示高敏感性細(xì)胞株和低敏感性細(xì)胞株在對(duì)曲妥單抗的敏感性方 面不同；右圖顯示通過添加化合物A，高敏感性細(xì)胞株和低敏感性細(xì)胞株的增殖都以濃度 依賴性方式被抑制。 在圖8中，左圖顯示高敏感性細(xì)胞株和低敏感性細(xì)胞株在對(duì)曲妥單抗的敏感性方 面不同；右圖顯示通過添加拉帕替尼，高敏感性細(xì)胞株和低敏感性細(xì)胞株的增殖都以濃度 依賴性方式被抑制。
發(fā)明詳述 本發(fā)明中的絲切蛋白包括兩種亞型，分別為含有與SEQ ID N0:2所示的氨基酸 序列相同或基本相同的氨基酸序列的蛋白質(zhì)(絲切蛋白1 ;也稱為CFLl)，和含有與SEQ ID N0:4所示的氨基酸序列相同或基本相同的氨基酸序列的蛋白質(zhì)(絲切蛋白2;也稱為 CFL2)。 本發(fā)明中的PAKl(p21-活化的激酶1(p21-activated kinase l))為含有與SEQ ID NO :6所示的氨基酸序列相同或基本相同的氨基酸序列的蛋白質(zhì)。 本發(fā)明中的LMK(LIM結(jié)構(gòu)域激酶(LIM domain kinase))包括兩種亞型，分 別為含有與SEQ ID N0:8所示的氨基酸序列相同或基本相同的氨基酸序列的蛋白質(zhì) (LIMKl)，和含有與SEQ ID N0:10所示的氨基酸序列相同或基本相同的氨基酸序列的蛋白 質(zhì)(L皿2)。 本發(fā)明中的RHO(Ras同源物(Ras homolog))為含有與SEQ ID NO :12所示的氨基 酸序列相同或基本相同的氨基酸序列的蛋白質(zhì)(RHO)。 本發(fā)明中的ROCK(Rho-相關(guān)的，包含巻曲螺旋的蛋白質(zhì)激酶(Rho-associated， coiled-coil containing protein kinase))包括兩種亞型，分別為包含與SEQ ID NO :14 所示的氨基酸序列相同或基本相同的氨基酸序列的蛋白質(zhì)(ROCKl)，和包含與SEQ ID NO: 16所示的氨基酸序列相同或基本相同的氨基酸序列的蛋白質(zhì)(R0CK2)。
在本文中，根據(jù)肽命名的慣例，蛋白質(zhì)和肽描述為左端表示N-末端(氨基端)且 右端表示C-末端(羧基端)。 該"與SEQ ID N0:2所示的氨基酸序列基本相同的氨基酸序列"是指由SEQ ID NO :2所示的氨基酸序列組成的人(黑猩猩和狗也一樣)CFLl(RefSeqAccession
11No. NP_005498. 1)的天然等位基因變體或多態(tài)性物(polymorphism)、其在其它溫血?jiǎng)游镏械闹毕蛲次颷例如，在GenBank以RefSeq Accession No. NP—031713. 1登記的小鼠直向同源物(在氨基酸水平與人CFL1具有98.8%的同一性)，以RefSeq AccessionNo. NP_058843. 1登記的大鼠直向同源物(在氨基酸水平與人CFL1具有99. 4%的同一性)等]、和該直向同源物的天然等位基因變體或多態(tài)性物。 該"與SEQ ID N0:4所示的氨基酸序列基本相同的氨基酸序列"是指由SEQ IDNO :4所示的氨基酸序列組成的人(狗也一樣)CFL2(RefSeqAccession No. NP_068733. 1)的天然等位基因變體或多態(tài)性物、其在其它溫血?jiǎng)游镏械闹毕蛲次颷例如，在GenBank以RefSeq Accession No. NP_031714. l登記的小鼠直向同源物(在氨基酸水平與人CFL2具有99. 4X同一性)，以RefSeq Accession No. XP_345675. 3登記的大鼠直向同源物(在氨基酸水平與人CFL2具有99. 4%同一性)，以RefSeq Accession No. XP—509898. 1登記的黑猩猩直向同源物(在重疊區(qū)中在氨基酸水平與人CFL2具有100%同一性)，以RefSeq AccessionNo. NP_001004406. 1登記的雞直向同源物(在氨基酸水平與人CFL2具有97. 0%同一性)等]，和該直向同源物的天然等位基因變體或多態(tài)性物。 該"與SEQ ID N0:6所示的氨基酸序列基本相同的氨基酸序列"是指由SEQ IDNO :6所示的氨基酸序列組成的人PAKl(RefSeq Accession No. NP_002567. 3)的天然等位基因變體或多態(tài)性物，其在其它溫血?jiǎng)游镏械闹毕蛲次颷例如，在GenBank以RefSeqAccession No. NP_035165. 1登記的小鼠直向同源物(在氨基酸水平與人PAK1具有97. 6%同一性)，以RefSeqAccession No. NP_058894. 1登記的大鼠直向同源物(在氨基酸水平與人PAK1具有98. 9%同一性)，以RefSeq Accession No. XP_849651. l登記的狗直向同源物(在氨基酸水平與人PAK1具有96. 7%同一性)，以RefSeq Accession No. XP_508657. 2登記的黑猩猩直向同源物(在氨基酸水平與人PAK1具有93.9X同一性)，以RefSeq AccessionNo.XP_417275. l登記的雞直向同源物(在氨基酸水平與人PAK1具有94. 3%同一性)等]，和該直向同源物的天然等位基因變體或多態(tài)性物。 該"與SEQ ID N0:8所示的氨基酸序列基本相同的氨基酸序列"是指由SEQ IDNO :8所示的氨基酸序列組成的人LIMKl(RefSeq Accession No. NP_002305. 1)的天然等位基因變體或多態(tài)性物，其在其它溫血?jiǎng)游镏械闹毕蛲次颷例如，在GenBank以RefSeqAccession No. NP_034847. l登記的小鼠直向同源物(在氨基酸水平與人LIMK1具有95. 2%同一性)，以RefSeqAccession No. NP_113915. 1登記的大鼠直向同源物(在氨基酸水平與人LMK1具有95. 2%同一性)，以RefSeq Accession No. XP_849646. l登記的狗直向同源物(在氨基酸水平與人LIMK1具有94. 1%同一性)，以RefSeqAccession No. XP_00114876. 1登記的黑猩猩直向同源物(在氨基酸水平與人LIMK1具有98.6%同一性)等]，和該直向同源物的天然等位基因變體或多態(tài)性物。 該"與SEQ ID N0:10所示的氨基酸序列基本相同的氨基酸序列"是指由SEQ IDNO :10所示的氨基酸序列組成的人LIMK2 (RefSeq Accession No. NP_005560. 1)的天然等位基因變體或多態(tài)性物，其在其它溫血?jiǎng)游镏械闹毕蛲次颷例如，在GenBank以RefSeqAccession No. NP_034848. l登記的小鼠直向同源物(在氨基酸水平與人LIMK2具有93. 1%同一性)，以RefSeqAccession No. NP_077049. 2登記的大鼠直向同源物(在氨基酸水平與人LIMK2具有92. 9 %同一性)，以RefSeq Accession No. XP_852696. 1登記的狗直向同源
12物(在氨基酸水平與人LIMK2具有95.5X同一性)等]，和該直向同源物的天然等位基因變體或多態(tài)性物。 該"與SEQ ID N0:12所示的氨基酸序列基本相同的氨基酸序列"是指由SEQ IDNO :12所示的氨基酸序列組成的人Rho(RefSeq Accession No. NP_001655. 1)的天然等位基因變體或多態(tài)性物，其在其它溫血?jiǎng)游镏械闹毕蛲次颷例如，在GenBank以RefSeqAccession No. NP_058082. 2登記的小鼠直向同源物(在氨基酸水平與人Rho具有99. 5%同一性)，以RefSeqAccession No. NP_476473. 1登記的大鼠直向同源物(在氨基酸水平與人Rho具有99. 5%同一性)，以RefSeq Accession No. NP—001003273. 1登記的狗直向同源物(在氨基酸水平與人Rho具有99.5X同一性)等]，和該直向同源物的天然等位基因變體或多態(tài)性物。 該"與SEQ ID N0:14所示的氨基酸序列基本相同的氨基酸序列"是指由SEQ IDNO :14所示的氨基酸序列組成的人R0CK1 (RefSeq Accession No. NP_005397. 1)的天然等位基因變體或多態(tài)性物，其在其它溫血?jiǎng)游镏械闹毕蛲次颷例如，在GenBank以RefSeqAccession No. NP_033097. l登記的小鼠直向同源物(在氨基酸水平與人R0CK1具有96. 6%同一性)，以RefSeqAccession No. NP_112360. 1登記的大鼠直向同源物(在氨基酸水平與人R0CK1具有94. 8 %同一性)，以RefSeq Accession No. XP_512051. 2登記的黑猩猩直向同源物(在氨基酸水平與人R0CK1具有99.9%同一性)等]，和該直向同源物的天然等位基因變體或多態(tài)性物。 該"與SEQ ID N0:16所示的氨基酸序列基本相同的氨基酸序列"是指由SEQ IDNO :16所示的氨基酸序列組成的人R0CK2 (RefSeq Accession No. NP_004841. 2)的天然等位基因變體或多態(tài)性物，其在其它溫血?jiǎng)游镏械闹毕蛲次颷例如，在GenBank以RefSeqAccession No. NP_033098. 2登記的小鼠直向同源物(在氨基酸水平與人R0CK2具有96. 8%同一性)，以RefSeqAccession No. NP_776877. 1登記的牛直向同源物(在氨基酸水平與人R0CK2具有97. 8%同一性)，以RefSeq Accession No. XP_525689. 2登記的黑猩猩直向同源物(在氨基酸水平與人Rho具有99. 9%同一性)，以RefSeq AccessionNo. NP_037154. 1登記的大鼠直向同源物(在氨基酸水平與人Rho具有96.4X同一性)等]，和該直向同源物的天然等位基因變體或多態(tài)性物。 在本說明書中，絲切蛋白(CFL1和CFL2) ， PAK1， LIMK(LIMK1和L皿2)，禾口 Rho和R0CK(R0CK1和R0CK2)有時(shí)廣泛地縮寫為"本發(fā)明的靶蛋白"，且編碼它們的基因縮寫為"本發(fā)明的靶基因"。 在本說明書中，該絲切蛋白抑制劑是指在細(xì)胞骨架信號(hào)中抑制絲切蛋白的表達(dá)、活化(磷酸化)或作用的物質(zhì)。在此，"抑制活化"包括脫磷酸化。 在本說明書中，該P(yáng)AK1抑制劑是指在細(xì)胞骨架信號(hào)中抑制PAK1的表達(dá)、活化(磷酸化)或作用的物質(zhì)。在此，"抑制活化"包括脫磷酸化。 在本說明書中，該LMK抑制劑是指在細(xì)胞骨架信號(hào)中抑制LMK的表達(dá)、活化(磷酸化)或作用的物質(zhì)。在此，"抑制活化"包括脫磷酸化。 在本說明書中，該Rho抑制劑是指在細(xì)胞骨架信號(hào)中抑制Rho的表達(dá)、活化(磷酸化)或作用的物質(zhì)。在此，"抑制活化"包括脫磷酸化。在本說明書中，該R0CK(R0CK1和R0CK2)抑制劑是指在細(xì)胞骨架信號(hào)中抑制R0CK
13的表達(dá)、活化(磷酸化)或作用的物質(zhì)。在此，"抑制活化"包括脫磷酸化。 在本發(fā)明中，"本發(fā)明的抑制靶蛋白表達(dá)的物質(zhì)"可為在靶基因轉(zhuǎn)錄水平、轉(zhuǎn)錄后
調(diào)節(jié)水平、翻譯為蛋白的水平、翻譯后修飾水平等任何階段作用的物質(zhì)。因此，抑制靶蛋白
表達(dá)的物質(zhì)的實(shí)例包括抑制靶基因轉(zhuǎn)錄的物質(zhì)、抑制將初級(jí)轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物加工為mRNA的物
質(zhì)、抑制將mRNA轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞質(zhì)的物質(zhì)、促進(jìn)mRNA分解的物質(zhì)、抑制mRNA向蛋白質(zhì)翻譯的物
質(zhì)、抑制靶多肽翻譯后修飾的物質(zhì)等。盡管可優(yōu)選使用在任何階段作用的任何物質(zhì)，但優(yōu)選
使用抑制mRNA向蛋白質(zhì)翻譯的物質(zhì)，因?yàn)榘械鞍椎漠a(chǎn)生直接被抑制。 作為能特異抑制靶基因的mRNA向蛋白質(zhì)翻譯的物質(zhì)，優(yōu)選地，可提及以下核酸，
其包含與這些mRNA的堿基序列互補(bǔ)或基本互補(bǔ)的堿基序列或其部分。 作為CFL1基因的mRNA的堿基序列，可提及與SEQ ID NO :1所示的堿基序列(人
CFL1)相同或基本上相同的堿基序列。在此，"基本上相同的堿基序列"是指，與上面提及本
發(fā)明的靶蛋白時(shí)的情形一樣，在其它溫血?jiǎng)游镏械闹毕蛲次?、天然等位基因變體或多態(tài)
性物的堿基序列。 作為CFL2基因的mRNA的堿基序列，可提及與SEQ ID NO :3所示的堿基序列(人CFL2)相同或基本上相同的堿基序列。在此，"基本上相同的堿基序列"是指，與上面提及本發(fā)明的靶蛋白時(shí)的情形一樣，在其它溫血?jiǎng)游镏械闹毕蛲次?、天然等位基因變體或多態(tài)性物的堿基序列。 作為PAK1基因的mRNA的堿基序列，可提及與SEQ ID NO :5所示的堿基序列(人PAK1)相同或基本上相同的堿基序列。在此，"基本上相同的堿基序列"是指，與上面提及本發(fā)明的靶蛋白時(shí)的情形一樣，在其它溫血?jiǎng)游镏械闹毕蛲次?、天然等位基因變體或多態(tài)性物的堿基序列。 作為LMK1基因的mRNA的堿基序列，可提及與SEQ ID NO :7所示的堿基序列(人LMK1)相同或基本上相同的堿基序列。在此，"基本上相同的堿基序列"是指，與上面提及本發(fā)明的靶蛋白時(shí)的情形一樣，在其它溫血?jiǎng)游镏械闹毕蛲次铩⑻烊坏任换蜃凅w或多態(tài)性物的堿基序列。 作為LIMK2基因的mRNA的堿基序列，可提及與SEQ ID NO :9所示的堿基序列(人LMK2)相同或基本上相同的堿基序列。在此，"基本上相同的堿基序列"是指，與上面提及本發(fā)明的靶蛋白時(shí)的情形一樣，在其它溫血?jiǎng)游镏械闹毕蛲次铩⑻烊坏任换蜃凅w或多態(tài)性物的堿基序列。 作為Rho基因的mRNA的堿基序列，可提及與SEQ ID NO : 11所示的堿基序列(人Rho)相同或基本上相同的堿基序列。在此，"基本上相同的堿基序列"是指，與上面提及本發(fā)明的靶蛋白時(shí)的情形一樣，在其它溫血?jiǎng)游镏械闹毕蛲次?、天然等位基因變體或多態(tài)性物的堿基序列。 作為R0CK1基因的mRNA的堿基序列，可提及與SEQ ID NO : 13所示的堿基序列(人R0CK1)相同或基本上相同的堿基序列。在此，"基本上相同的堿基序列"是指，與上面提及本發(fā)明的靶蛋白時(shí)的情形一樣，在其它溫血?jiǎng)游镏械闹毕蛲次?、天然等位基因變體或多態(tài)性物的堿基序列。 作為R0CK2基因的mRNA的堿基序列，可提及與SEQ ID NO : 15所示的堿基序列(人R0CK2)相同或基本上相同的堿基序列。在此，"基本上相同的堿基序列"是指，與上面提及形一樣，在其它溫血?jiǎng)游镏械闹毕蛲次?、天然等位基因變體或多態(tài)性物的堿基序列。 與耙基因的mRNA的堿基序列基本上互補(bǔ)的堿基序列是指具有一定互補(bǔ)性的堿基序列，以使該堿基序列能結(jié)合至mRNA的靶序列以抑制其翻譯；具體地，例如，與該mRNA的堿基序列完全互補(bǔ)的堿基序列(即，mRNA的互補(bǔ)鏈的堿基序列)相比，在重疊區(qū)方面，具有約80%或更多，優(yōu)選約90%或更多，更優(yōu)選約95%或更多，且最優(yōu)選約98%或更多的同源性(相同性)的堿基序列。 在本說明書中堿基序列的同源性可使用同源性計(jì)算算法NCBI BLAST (NationalCenter for Biotechnology Information Basic Local Alignment SearchTool)在以下
條件下計(jì)算(期望值=10 ;缺口 (g即S);過濾=0N;匹配分?jǐn)?shù)二 1 ;錯(cuò)配分?jǐn)?shù)=-3)。作
為確定堿基序列同源性的其它算法的實(shí)例，可提及描述于Karlin等人，Proc. Natl. Acad.Sci. USA， 90 :5873-5877 (1993)的算法[該算法摻合在NBLAST和XBLAST程序(版本2. 0)中(Altschul等人，Nucleic AcidRes. ， 25 :3389-3402 (1997))]，描述于Needleman等人，J. Mol. Biol. ，48 :444-453(1970)的算法[該算法摻合在GCG軟件包中的GAP程序中]，描述于Myers和Miller, CABI0S， 4 :11-17 (1988)的算法[該算法摻合在ALIGN程序(版本2. 0)中，其為CGC序列排列軟件包的部分]，和描述于Pearson等人，Proc. Natl. Acad. Sci.USA， 85 :2444-2448 (1988)的算法[該算法摻合在GCG軟件包中的FASTA程序中]等，且這些也可相同優(yōu)選使用。 更具體地，作為與靶基因的mRNA的堿基序列互補(bǔ)的或基本上互補(bǔ)的堿基序列，可提及與以下的堿基序列互補(bǔ)或基本上互補(bǔ)的堿基序列(a)編碼耙基因的堿基序列或(b)在高嚴(yán)格的條件下與該堿基序列的互補(bǔ)鏈雜交且編碼具有與靶蛋白基本相同質(zhì)量的活性的蛋白質(zhì)的堿基序列。在此，"基本相同質(zhì)量的活性"如上定義。 高嚴(yán)格的條件是指，例如，是在鈉濃度為約19至約40mM，優(yōu)選約19至約20mM，且溫度為約50至約70°C ，優(yōu)選約60至約65°C的條件。特別是，優(yōu)選情況為鈉鹽濃度為約19mM且溫度為約65t:。 對(duì)于"與耙基因的mRNA的堿基序列互補(bǔ)的或基本上互補(bǔ)的堿基序列的部分"的長度和位置沒有特別限制，只要該部分能特異性結(jié)合至靶基因的mRNA，且能夠抑制從mRNA翻譯蛋白質(zhì)；從序列特異性方面考慮，該與靶序列互補(bǔ)或基本上互補(bǔ)的部分為包含至少10個(gè)堿基或更多，優(yōu)選約15個(gè)堿基或更多，且更優(yōu)選約20個(gè)堿基或更多的部分。
具體地，作為包含與靶基因的mRNA的堿基序列互補(bǔ)的或基本上互補(bǔ)的堿基序列或其部分的核酸，可優(yōu)選提及以下(a)至(c)的任一種。
(a)反義核酸，其針對(duì)靶基因的mRNA
(b) siRNA，其針對(duì)耙基因的mRNA (c)能產(chǎn)生siRNA的核酸，該siRNA針對(duì)靶基因的mRNA
(a)針對(duì)靶基因的mRNA的反義核酸 本發(fā)明中的"針對(duì)靶基因的mRNA的反義核酸"為以下核酸，該核酸含有與mRNA的堿基序列互補(bǔ)或基本上互補(bǔ)的堿基序列或其部分，且通過結(jié)合至靶mRNA且同時(shí)形成特定和穩(wěn)定的雙鏈而具有抑制蛋白質(zhì)合成的功能。 反義核酸的實(shí)例包括含2-脫氧-D-核糖的多脫氧核糖核苷酸，含D-核糖的多核
15糖核苷酸，作為嘌呤或嘧啶堿基的N-糖苷的其它類型的多核苷酸，具有非核苷酸骨架的其 它聚合物(例如，市售的蛋白質(zhì)核酸和合成序列特異性的核酸聚合物)，或包含特殊結(jié)合 的其它聚合物(條件是該聚合物含有核苷酸，該核苷酸具有允許堿基配對(duì)或堿基連接的排 列，如DNA或RNA中那樣)等。這些可為雙鏈DNA，單鏈DNA，雙鏈RNA，單鏈RNA，或DNA :RNA 雜交體，且也可為未修飾的多核苷酸(或未修飾的寡核苷酸)，已知的具有修飾的那些，例 如，具有本領(lǐng)域已知的標(biāo)記的那些，具有帽(c即s)的那些，甲基化的那些，用核苷酸的類似
物取代一個(gè)以上天然存在的核苷酸的那些，具有核苷酸分子內(nèi)修飾的那些，如具有不帶電 的連接(例如，膦酸甲酯，磷酸三酯，氨基磷酸酯，氨基甲酸酯等)的那些和具有帶電的連接 或含硫的連接(例如，硫代磷酸酯，二硫代磷酸酯等)的那些；具有側(cè)鏈基團(tuán)如蛋白質(zhì)(例 如，核酸酶，核酸酶抑制劑，毒素，抗體，信號(hào)肽，聚-L-賴氨酸等)或糖(例如，單糖等)的那 些；具有嵌入劑(intercalators)(例如，吖啶，補(bǔ)骨脂素等)的那些；具有螯合劑(例如，金 屬，放射性金屬，硼，氧化性的金屬等)的那些；具有烷化劑的那些；或具有修飾的連接(例 如，a端基差向異構(gòu)核酸等)的那些。在此， 〃 核苷〃 、 〃 核苷酸〃 和〃 核酸〃 可包括不 僅含嘌呤和嘧啶堿基的那些，而且包括含其它修飾的雜環(huán)堿基的那些。該修飾的產(chǎn)物可包 括甲基化的嘌呤和嘧啶、?；泥堰屎袜奏ぁ⒑推渌s環(huán)。修飾的核苷和修飾的核苷酸還 可在其糖部分具有修飾，例如， 一個(gè)或多個(gè)羥基可被鹵素、脂族基等取代，或可轉(zhuǎn)化為官能 團(tuán)如醚和胺。 如上所述，該反義核酸可為DNA或RNA，或DNA/RNA嵌合體。當(dāng)該反義核酸為DNA 時(shí)，耙RNA和反義DNA形成的RNA :DNA雜化體可被內(nèi)源性RNase H識(shí)別以引起耙RNA的選 擇性降解。因此，在旨在通過RNase H引起降解的反義DNA的情況下，該靶序列不僅可為 mRNA中的序列，而且可為靶基因的初級(jí)翻譯產(chǎn)物中的內(nèi)含子區(qū)的序列。
關(guān)于本發(fā)明的反義核酸的靶區(qū)的長度沒有特別限制，只要由于反義核酸的雜交結(jié) 果可抑制向靶蛋白的翻譯；該靶區(qū)可為編碼蛋白質(zhì)的mRNA的整個(gè)序列或部分序列，且長度 短的可為約lO個(gè)堿基，且長的可為mRNA或初級(jí)轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物的整個(gè)序列?？紤]到易合成性、抗 原性和向細(xì)胞內(nèi)的移行性等問題，優(yōu)選由約10至約40個(gè)堿基，特別是約15至約30個(gè)堿基 組成的寡核苷酸，但不限于此。具體地，耙基因的5'端發(fā)夾環(huán)、5'端6-堿基對(duì)重復(fù)、5'端 非翻譯區(qū)、翻譯起始密碼子、編碼蛋白質(zhì)的區(qū)、0RF翻譯終止密碼子、3'非翻譯區(qū)、3'端回文 序列區(qū)、3'端發(fā)夾環(huán)等可選作反義核酸的優(yōu)選靶區(qū)，但不限于此。 而且，本發(fā)明的反義核酸可為以下物質(zhì)，其不僅與靶基因的mRNA或初級(jí)轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物 雜交以抑制向蛋白質(zhì)的翻譯，而且能結(jié)合至這些基因(其為雙鏈DNA)，形成三鏈(三重)且 抑制向RNA的轉(zhuǎn)錄(反基因)。 盡管構(gòu)成反義核酸的核苷酸分子可為天然類型RNA或DNA，該分子可包含各種化 學(xué)修飾以增加穩(wěn)定性(化學(xué)和/或?qū)γ傅?或比活性(對(duì)RNA的親和力)。例如，為防止被 水解酶如核酸酶降解，構(gòu)成反義核酸的各核苷酸的磷酸殘基(磷酸酯)可被例如，化學(xué)修飾 的磷酸殘基如硫代磷酸酯(PS)、膦酸甲酯或二硫代磷酸酯代替。各核苷酸的糖(核糖)的 2，-位的羥基可被-OR(R表示，例如，CH3(2， O-Me) ， CH2CH20CH3 (2' -0-MOE) ， CH2CH2NHC (NH) NH2， CH2C0NHCH3， CH2CH2CN等)代替。而且，堿基部分(嘧啶，嘌呤)可被化學(xué)修飾；可提及 例如，向嘧啶堿基的5-位引入甲基或陽離子官能團(tuán)，用硫代羰基等代替2-位羰基。
關(guān)于RNA的糖部分的構(gòu)象，主要有兩種類型C2'-內(nèi)(endo) (S_型)和C3'-內(nèi)
16(N-型)；在單鏈RNA中，該糖部分以兩種類型平衡而出現(xiàn)，但當(dāng)雙鏈形成時(shí)，該構(gòu)象固
定于N型。因此，也可優(yōu)選使用BNA(LNA) (Imanishi， T.等人，Chem. Commun. ，1653-9，
2002 ;J印sen， J. S.等人，Oligonucleotides, 14， 130-46， 2004)，或ENA (Morita， K.等人，
Nucleosides Nucleotides Nucleic Acid， 22， 1619-21， 2003)，其為一種RNA衍生物，其中
通過橋接2'氧和4'碳而將糖部分的構(gòu)象固定于N型以賦予對(duì)靶RNA的強(qiáng)結(jié)合性。 本發(fā)明的反義寡核苷酸可通過以下制備，基于耙基因的cDNA序列或基因組DNA
序列，確定mRNA或初級(jí)轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物的靶序列，并使用可商購的DNA/RNA自動(dòng)合成儀(Applied
Biosystems， Beckman等)合成與其互補(bǔ)的序列。所有包含上述各種修飾的反義核酸可通
過本身已知的技術(shù)化學(xué)合成。 (b)針對(duì)耙基因的mRNA的s iRNA 在本發(fā)明說明書中，所謂的siRNA是由與耙基因的mRNA互補(bǔ)的寡-RNA.和該 寡-RNA的互補(bǔ)鏈組成的雙鏈RNA，其也包括在以下核酸的定義中，該核酸包含與靶基因的 mRNA的堿基序列互補(bǔ)或基本上互補(bǔ)的堿基序列或其部分。已知所謂的RNA干涉(RNAi) (其為一種現(xiàn)象，其中如果短雙鏈RNA被引入細(xì)胞，則與RNA互補(bǔ)的mRNA降解)發(fā)生在 線蟲、昆蟲、植物等中；由于證實(shí)該現(xiàn)象也廣泛發(fā)生在動(dòng)物細(xì)胞中[Nature,411(6836): 494-498 (2001) ] ， RNAi已廣泛用作對(duì)核酶的代替技術(shù)。siRNA可視情況基于有關(guān)耙mRNA的 堿基序列信息使用可商購的軟件(例如，RNAi Designer ;Invitrogen)進(jìn)行設(shè)計(jì)。具體地， 本發(fā)明的優(yōu)選siRNA的實(shí)例包括，但不限于，以下實(shí)施例中使用的siRNA等。
構(gòu)成siRNA的核糖核苷分子也可經(jīng)歷與上述反義核酸中相同的修飾以增加穩(wěn)定 性、比活性等。然而，在siRNA的情況下，如果天然類型RNA中的所有核糖核苷分子被修飾 的形式代替，該RNAi活性有時(shí)喪失，因此有必要引入使得RISC復(fù)合體起作用的最小數(shù)量的 修飾的核苷。 siRNA可通過以下制備，使用DNA/RNA自動(dòng)合成儀，分別在mRNA上合成靶序列的正 義鏈(sense strand)和反義鏈，并將該鏈在合適的退火緩沖液中在約90至約95。C變性約 1分鐘，之后在約30至約7(TC退火該鏈約1至約8小時(shí)。siRNA也可通過合成作為siRNA 前體的短發(fā)夾RNA(shRNA)，并使用切酶(dicer)將其切斷而制備。
(c)能產(chǎn)生siRNA的核酸，該siRNA針對(duì)耙基因的mRNA 在本說明書中，設(shè)計(jì)成能在體內(nèi)產(chǎn)生siRNA的核酸，也包括在以下核酸的定義中， 所述siRNA針對(duì)上述耙基因的mRNA，該核酸包含與耙基因的mRNA的堿基序列互補(bǔ)或基本 上互補(bǔ)的堿基序列或其部分。作為該核酸，可提及上述shRNA、構(gòu)建成表達(dá)該shRNA的表達(dá) 載體等。shRNA可通過以下制備，設(shè)計(jì)成包含以下堿基序列的寡-RNA并使用DNA/RNA自動(dòng) 合成儀合成該寡-RNA，該堿基序列通過將mRNA上的靶序列的正義鏈和反義鏈之間插入間 隔序列而連接，該間隔序列具有的長度(例如，約15至25個(gè)堿基)能形成合適的環(huán)結(jié)構(gòu)。 包含shRNA表達(dá)盒(cassette)的表達(dá)載體可通過以下制備，通過常規(guī)方法制備編碼上述 shRNA的雙鏈DNA，然后將DNA插入合適的表達(dá)載體。作為shRNA表達(dá)載體，可使用具有Pol III啟動(dòng)子如U6或H1的物質(zhì)。在該情況下，在攜帶該表達(dá)載體的動(dòng)物細(xì)胞中轉(zhuǎn)錄的shRNA 自身形成環(huán)，之后通過內(nèi)源性酶切酶(dicer)等加工，從而形成成熟siRNA。
作為包含與靶基因的mRNA的堿基序列互補(bǔ)或基本上互補(bǔ)的堿基序列或其部分的 核酸的另一優(yōu)選實(shí)例，可提及能在編碼區(qū)內(nèi)部特異性切斷mRNA的核酶。盡管"核酶"狹義上指具有切斷核酸的酶活性的RNA，但該術(shù)語在本發(fā)明說明書的含義是還包括任何具有序列 特異性的切斷核酸活性的DNA。最通用的核酶為自我剪接RNA，其發(fā)現(xiàn)于感染性RNA如類病 毒和擬病毒中，且已知為錘頭型、發(fā)夾型等。該錘頭型以約40個(gè)堿基顯示酶活性，且可通過 使與錘頭結(jié)構(gòu)部分相鄰的兩端的多個(gè)堿基(總共約10個(gè)堿基)與mRNA的所需切斷位點(diǎn)互 補(bǔ)，從而特異地僅切斷靶mRNA。因?yàn)檫@種類型的核酶僅以RNA作為唯一底物，其具有進(jìn)一步 的優(yōu)點(diǎn)，即不會(huì)攻擊基因組DNA。當(dāng)編碼本發(fā)明的靶蛋白的mRNA自身具有雙鏈結(jié)構(gòu)時(shí)，該靶 序列可通過使用連接至RNA基序的雜化體核酶而形成單鏈結(jié)構(gòu)，該RNA基序是來自能特異 性與RNA解旋酶結(jié)合的病毒核酸[Proc. Natl. Acad. Sci. USA， 98 (10) :5572-5577 (2001)]。 此外，當(dāng)以表達(dá)載體(其包含編碼核酶的DNA)的形式使用核酶時(shí)，為了促進(jìn)轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物向 細(xì)胞質(zhì)的移行，可以使用進(jìn)一步與改變的tRNA的序列連接的雜化體核酶[Nucleic Acid Res. ，29(13) :2780-2788(2001)]。 包含與耙基因的mRNA的堿基序列互補(bǔ)或基本上互補(bǔ)的堿基序列或其部分的核酸 可以特殊形式提供，如脂質(zhì)體或微球，或適用于基因治療，或以附加形式給予。用于該附加 形式的那些包括聚陽離子體(如聚賴氨酸)，其作用以中和磷酸基骨架的電荷，和疏水物質(zhì) 如脂質(zhì)(例如，磷脂，膽固醇等)，其增強(qiáng)與細(xì)胞膜的相互作用或增加核酸吸收。用于附加 形式的優(yōu)選脂質(zhì)為膽固醇和其衍生物(例如，膽甾醇氯甲酸酯，膽酸等)。這些物質(zhì)可連接 至核酸的3'端或5'端，且也可通過堿基、糖或分子內(nèi)核苷鍵而連接。作為其它基團(tuán)，可為 特異性配置于核酸的3'端或5'端的加帽(cap)用基團(tuán)，以防止被核酸酶如外切核酸酶和 RNase降解。該加帽用基團(tuán)包括，但不限于，本領(lǐng)域已知的羥基保護(hù)基，包括二醇如聚乙二醇 和四甘醇。 這些核酸對(duì)靶蛋白的表達(dá)的抑制活性，可使用攜帶該靶基因的轉(zhuǎn)化體、體內(nèi)或體 外的靶基因表達(dá)體系、或體內(nèi)或體外的靶蛋白翻譯體系檢測。 本發(fā)明中抑制靶蛋白的表達(dá)的物質(zhì)不限于上述核酸，該核酸包含與編碼靶蛋白的 mRNA的堿基序列互補(bǔ)或基本上互補(bǔ)的堿基序列或其部分。只要該物質(zhì)直接或間接抑制靶蛋 白的產(chǎn)生，其可為其它物質(zhì)如肽、蛋白質(zhì)、來自生物體的非肽化合物(糖類、脂質(zhì)等)、合成 的化合物、微生物培養(yǎng)物、細(xì)胞提取液、植物提取液、動(dòng)物組織提取液等。這些物質(zhì)可為新物 質(zhì)或已知物質(zhì)。這種物質(zhì)可通過例如本發(fā)明的下述篩選方法獲得。 本發(fā)明中"抑制靶蛋白的活化的物質(zhì)"可為任何物質(zhì)，只要其抑制生成的靶蛋白以 活化狀態(tài)(即，磷酸化的狀態(tài))存在，所述物質(zhì)可分為抑制靶蛋白的磷酸化的物質(zhì)和促進(jìn)脫 磷酸化的物質(zhì)。前者的實(shí)例包括，但不限于，例如與靶蛋白競爭而成為酶的底物的肽(該酶 是磷酸化靶蛋白的酶)(例如，與絲切蛋白競爭而成為L頂K底物的肽，與LMK競爭而成為 PAK1或R0CK1或R0CK2底物的肽，與PAK1競爭而成為Rac底物的肽，與R0CK1或R0CK2競 爭而成為Rho底物的肽等)等；而后者的實(shí)例包括，但不限于，例如作用于靶蛋白的磷酸酶 (例如，將絲切蛋白脫磷酸化的slingshot(ssh)等)等。與靶蛋白競爭而成為酶的底物的 肽(該酶是磷酸化靶蛋白的酶)的實(shí)例包括這樣的肽，其包含靶蛋白的磷酸化位點(diǎn)(例如， 絲切蛋白的從N端起的第三個(gè)Ser等)的片段，但缺少靶蛋白的生理活性(例如絲切蛋白 的情況下，肌動(dòng)蛋白聚合活性等；PAK1或R0CK1或者R0CK2和LMK的情況下，各自的LMK 和絲切蛋白活化(磷酸化)活性等；和Rho的情況下，R0CK1或R0CK2活化(磷酸化)活性 等)結(jié)構(gòu)域等。本發(fā)明的靶蛋白的磷酸化位點(diǎn)和生理活性結(jié)構(gòu)域是已知的，且本領(lǐng)域技術(shù)
18人員基于絲切蛋白、PAKl、LMK、Rho、ROCKl和R0CK2的氨基酸序列的信息(例如，人的SEQ ID N0:2，4，6，8，10，12，14或16)，可易于設(shè)計(jì)或合成可與靶蛋白競爭性作為底物(磷酸基 受體)的肽。 在本發(fā)明中，"抑制本發(fā)明的靶蛋白作用的物質(zhì)"可為任何物質(zhì)，只要其抑制被功 能性產(chǎn)生和活化(磷酸化)的靶蛋白的生理活性(絲切蛋白的情況下，肌動(dòng)蛋白聚合活性 等，PAKl或ROCKl或者R0CK2和LMK的情況下，各自的LMK和絲切蛋白活化(磷酸化)活 性等；和Rho的情況下，ROCKl或R0CK2活化(磷酸化)活性，等)的發(fā)揮；所述物質(zhì)例如， 抑制磷酸化的絲切蛋白從肌動(dòng)蛋白纖維分離的物質(zhì)，抑制PAKl或ROCKl或R0CK2和LMK 的結(jié)合至LMK和絲切蛋白和/或其磷酸化的物質(zhì)，抑制Rho的結(jié)合至R0CK1/2和/或其磷 酸化的物質(zhì)等。 具體地，作為本發(fā)明的抑制耙蛋白(特別是Rho、 R0CK1、 R0CK2、 PAKl和LMK)作 用的物質(zhì)的實(shí)例，可提及所述蛋白質(zhì)的抗體。該抗體可為多克隆抗體或單克隆抗體。這些 抗體可根據(jù)本身已知的抗體或抗血清制備方法制備?？贵w的同種型沒有特別限制，且優(yōu)選 IgG， IgM或IgA，特別優(yōu)選IgG。該抗體沒有特別限制，只要其至少具有用于特異識(shí)別和結(jié) 合至靶抗原的互補(bǔ)決定區(qū)(CDR)。除了完全抗體分子，該抗體還可為例如，片段如Fab、Fab' 或F(ab' )2，基因工程技術(shù)制備的綴合物分子，如scFv， scFv-Fc，微抗體(minibody)，或雙 特異抗體(diabody)，或其被具有穩(wěn)定蛋白質(zhì)作用的分子(如聚乙二醇(PEG))修飾的衍生 物。 在優(yōu)選的實(shí)施方案中，對(duì)抗本發(fā)明的靶蛋白的抗體用作以人為給藥對(duì)象的藥物， 該抗體(優(yōu)選單克隆抗體)為當(dāng)給予人時(shí)具有降低的顯示抗原性的風(fēng)險(xiǎn)的抗體，具體為完 全人抗體，人化的抗體，小鼠_人嵌合體抗體等，且特別優(yōu)選為完全人抗體。人化的抗體和 嵌合體抗體可通過基因工程根據(jù)常規(guī)方法制備。盡管完全人抗體也可從人-人(或小鼠) 雜交瘤制備，但理想地是，為穩(wěn)定且低成本地提供大量的抗體，該抗體使用產(chǎn)生人抗體的小 鼠或噬菌體呈現(xiàn)法制備。 因?yàn)楸景l(fā)明的靶蛋白為構(gòu)成細(xì)胞骨架信號(hào)級(jí)聯(lián)放大(signaling cascade)的細(xì)胞
內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，抑制所述蛋白質(zhì)活性的物質(zhì)理想地為優(yōu)異地進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的物質(zhì)。因此，抑 制本發(fā)明的靶蛋白作用的更優(yōu)選的物質(zhì)為遵守Lipinski's Rule的低分子化合物。該化合 物可通過例如，使用下述本發(fā)明的篩選方法獲得。 本發(fā)明的抑制本發(fā)明的靶蛋白的表達(dá)、活化(磷酸化)或作用的物質(zhì)，即其本發(fā)明 的靶蛋白的抑制劑，顯示優(yōu)異的抗癌作用，如抑制細(xì)胞增殖作用等，即使對(duì)于對(duì)曲妥單抗耐 藥性的(低敏感性)癌癥也有效，其可用于預(yù)防和/或治療表達(dá)HER2的癌癥，而無需考慮 對(duì)曲妥單抗耐藥性的敏感性。 因此，含一種以上選自本發(fā)明的靶蛋白(絲切蛋白、PAK1、 LMK、 Rho、 R0CK1、 R0CK2)的抑制劑的藥物可用作預(yù)防或治療對(duì)曲妥單抗耐藥性的(低敏感性)癌癥等的藥 物。 在本說明書中，癌癥是指HER2陽性癌癥，且是指各種癌癥(特別是，乳腺癌(例 如，浸潤性導(dǎo)管癌，導(dǎo)管原位癌，炎性乳腺癌等)，前列腺癌(例如，激素依賴的前列腺癌，非 激素依賴的前列腺癌等)，胰腺癌(例如，胰管癌等)，胃癌(例如，乳頭狀腺癌，粘液腺癌， 腺鱗癌等)，肺癌(例如，非小細(xì)胞肺癌，小細(xì)胞肺癌，惡性間皮瘤等)，結(jié)腸癌(例如，胃腸
19道間質(zhì)瘤等)，直腸癌(例如，胃腸道間質(zhì)瘤等)，結(jié)腸直腸癌(例如，家族性結(jié)腸直腸癌， 遺傳性非息肉病結(jié)腸直腸癌，胃腸道間質(zhì)瘤等)，小腸癌(例如，非Hodgkin淋巴瘤，胃腸道 間質(zhì)瘤，等)，食道癌，十二指腸癌，舌癌癥，咽癌(例如，鼻咽癌，口咽癌，喉咽癌等)，唾液 腺癌，腦腫瘤(例如，松果體星形細(xì)胞瘤，毛細(xì)胞性星形細(xì)胞瘤，彌漫性星形細(xì)胞瘤，間變性 星形細(xì)胞瘤等)，神經(jīng)鞘瘤，肝癌(例如，原發(fā)性肝癌，肝外膽管癌等)，腎癌(例如，腎細(xì)胞 癌，腎盂和輸尿管的移行細(xì)胞癌等)，膽道癌，子宮內(nèi)膜癌，子宮頸癌，卵巢癌(例如，卵巢上
皮癌，性腺外生殖細(xì)胞瘤，卵巢生殖細(xì)胞瘤，卵巢低惡性潛在腫瘤等)，膀胱癌，尿道癌，皮 膚癌(例如，眼球黑素瘤，Merkel細(xì)胞癌等)，血管瘤，惡性淋巴瘤，惡性黑素瘤，甲狀腺癌 (例如，甲狀腺髓樣癌等)，甲狀旁腺癌，鼻腔癌，鼻旁竇癌，骨腫瘤(例如，骨肉瘤，Ewing' s 腫瘤，子宮肉瘤，軟組織肉瘤等)，血管纖維瘤，成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤，陰莖癌，睪丸腫瘤，兒童實(shí) 體癌(solid cancer)(例如，Wilms'月中瘤，兒童腎腫瘤，等)，Kaposi' s肉瘤，AIDS相關(guān)的 Kaposi' s肉瘤，上頜腫瘤，纖維性組織細(xì)胞瘤，平滑肌肉瘤，橫紋肌肉瘤，白血病(例如，急 性髓細(xì)胞性白血病，急性成淋巴細(xì)胞性白血病等)等)，等。其特別是指乳腺癌，前列腺癌， 胃癌，肺癌，結(jié)腸癌，直腸癌，結(jié)腸直腸癌，食道癌，咽癌，卵巢癌，膀胱癌等。
(1)含反義核酸、siRNA或其前體核酸的藥物 包含該核酸的藥物是低毒性的(該核酸含與本發(fā)明的靶基因的mRNA的堿基序列 互補(bǔ)或基本上互補(bǔ)的堿基序列或其部分)，且可原樣作為液體制劑給藥，或作為藥物組合物 的合適劑型口服或腸胃外(例如，血管內(nèi)給藥，皮下給藥等)給藥于人或非人哺乳動(dòng)物(例 如，小鼠、大鼠、兔、羊、豬、牛、貓、狗、猴等)。 當(dāng)本發(fā)明的核酸用作癌癥的預(yù)防或治療劑時(shí)，該核酸可根據(jù)本身已知的方法制備 和給藥。也就是說，該單獨(dú)的核酸、或在功能性插入到用于哺乳動(dòng)物細(xì)胞的合適表達(dá)載體 (如逆轉(zhuǎn)錄病毒載體，腺病毒載體，或腺病毒相關(guān)的病毒載體)后的核酸，可根據(jù)常規(guī)方法 制備。該核酸可原樣，或與促進(jìn)其吸收的輔助劑一起，使用基因槍或?qū)Ч苋缢z導(dǎo)管給 藥?；蛘咴摵怂峥芍苽錇闅馊苣z且作為吸入劑局部給藥于氣管。 而且，為改善體內(nèi)動(dòng)態(tài)，延長半衰期，且增加細(xì)胞內(nèi)吸收功效，上述核酸也可單獨(dú) 或與載體如脂質(zhì)體一起制備為制劑(注射劑)，靜脈內(nèi)、皮下等給藥。 本發(fā)明的核酸可原樣給藥，或以合適的藥物組合物給藥。用于給藥的藥物組合物 可包含本發(fā)明的核酸和藥理可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。這種藥物組合物以適于口服 或腸胃道外給藥的劑型的形式提供。 作為用于腸胃道外給藥的組合物的實(shí)例，使用注射劑、栓劑等；該注射劑可包括以 下劑型，如靜脈注射劑，皮下注射劑，皮內(nèi)注射劑，肌內(nèi)注射劑和滴注注射劑。這種注射劑可 根據(jù)通常已知的方法制備。該注射劑可通過例如，將上述本發(fā)明的核酸溶于、懸浮于或乳化 于通常用于注射劑的無菌水性或油性溶液中而制備。作為注射用水溶液的實(shí)例，可使用生 理鹽水、含葡萄糖或其它助劑的等滲溶液等，其可與合適的增溶劑，例如，醇(例如，乙醇)， 多元醇(例如，丙二醇，聚乙二醇)，非離子表面活性劑[例如，聚山梨酯80， HC0-50(氫化 蓖麻油的聚氧乙烯(50mol)加合物)]等組合使用。作為油性溶液的實(shí)例，可使用芝麻油、 大豆油等，其可與增溶劑如芐基苯甲酸酯、芐醇組合使用。該制備的注射劑溶液優(yōu)選填充進(jìn) 合適的安瓿中。用于直腸給藥的栓劑也可通過將上述核酸在普通栓劑基質(zhì)中混合而制備。
作為用于口服給藥的組合物，可提及固體或液體制劑，具體地，片劑(包括糖衣片
20劑和膜衣片劑)，丸劑，顆粒，粉末，膠囊(包括軟膠囊)，糖漿，乳劑，懸浮液等。這種組合通 過公知的方法制備，且可包含藥物制劑領(lǐng)域通常使用的載體、稀釋劑或賦形劑。作為用于片 劑的載體或賦形劑的實(shí)例，可使用乳糖、淀粉、蔗糖、硬脂酸鎂，等。 上述用于腸胃外或口服給藥的藥物組合物方便地制備成適于活性成分的劑量的 給藥單位劑型。作為這種給藥單位劑型的實(shí)例，可提及片劑、丸劑、膠囊、注射劑(安瓿)和 栓劑。優(yōu)選本發(fā)明的核酸的含量通常為5至500mg，特別是對(duì)于注射劑為5至100mg，或?qū)?于其它劑型為10至250mg，每給藥單位劑型。 上述含本發(fā)明的核酸的藥物的劑量根據(jù)給藥對(duì)象、耙疾病、癥狀、給藥途徑等而改
變；例如，當(dāng)該藥物用于治療/預(yù)防成人的癌癥，方便地是，通過靜脈注射一次的量，通常以
約0. 01至20mg/kg體重，優(yōu)選約0. 1至10mg/kg體重，且更優(yōu)選0. 1至5mg/kg體重給藥本
發(fā)明的核酸，約一天1至5次，優(yōu)選一天約1至3次。在其它方式的腸胃道外給藥和口服給
藥的情況下，可給藥相似的劑量。如果癥狀特別嚴(yán)重，該劑量可根據(jù)癥狀增加。 上述各組合物還可包含任何其它活性成分，只要該活性成分當(dāng)與本發(fā)明的核酸配
伍時(shí)不產(chǎn)生不希望的相互作用。 (2)含肽、磷酸酶、抗體等的藥物 含上述本發(fā)明的抑制靶蛋白以活化(磷酸化)狀態(tài)存在的肽、磷酸酶等的藥物，或 含對(duì)抗靶蛋白的抗體(特別是人抗體、人化的抗體等)的藥物是低毒性的，且可原樣作為液 體制劑、或作為藥物組合物的合適劑型口服或腸胃道外給藥(例如，血管內(nèi)給藥，皮下給藥 等)于人或哺乳動(dòng)物(例如，小鼠、大鼠、兔、羊、豬、牛、貓、狗、猴等)。 上述肽、磷酸酶、抗體等可原樣給藥，或作為合適的藥物組合物給藥。用于給藥的 藥物組合物可包含上述肽、磷酸酶、抗體等，和藥理可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。這種藥 物組合物作為適于口服或腸胃道外給藥的劑型提供。 作為用于腸胃道外給藥的組合物的實(shí)例，使用注射劑、栓劑等；該注射劑可包括以 下劑型，如靜脈注射劑，皮下注射劑，皮內(nèi)注射劑，肌內(nèi)注射劑和滴注注射劑。這種注射劑可 根據(jù)通常已知的方法制備。該注射劑可通過例如，將上述肽、磷酸酶、抗體等溶于、懸浮于或 乳化于通常用于注射劑的無菌水性或油性溶液中而制備。作為注射用水溶液的實(shí)例，可使 用生理鹽水、含葡萄糖或其它助劑的等滲溶液等，其可與合適的增溶劑，例如，醇(例如，乙 醇)，多元醇(例如，丙二醇，聚乙二醇)，非離子表面活性劑[例如，聚山梨酯80， HC0-50 (氫 化蓖麻油的聚氧乙烯(50mol)加合物)]等組合使用。作為油性溶液的實(shí)例，可使用芝麻油、 大豆油等，其可與增溶劑如芐基苯甲酸酯、芐醇組合使用。該制備的注射劑溶液優(yōu)選填充進(jìn) 合適的安瓿中。用于直腸給藥的栓劑也可通過將上述肽、磷酸酶、抗體等在普通栓劑基質(zhì)中 混合而制備。 例如，用于口服給藥的組合物包括固體或液體制劑，具體地，片劑(包括糖衣片劑 和膜衣片劑)，丸劑，顆粒，粉末，膠囊(包括軟膠囊)，糖漿，乳劑，懸浮液等。這種組合物通 過公知的方法制備，且可包含藥物制劑領(lǐng)域通常使用的載體、稀釋劑或賦形劑。用于片劑的 載體或賦形劑的實(shí)例為乳糖、淀粉、蔗糖、硬脂酸鎂，等。 有利地，上述用于腸胃外或口服給藥的藥物組合物制備成適于活性成分的劑量的 給藥單位劑型。這種給藥單位劑型包括，例如，片齊U、丸齊U、膠囊、注射劑(安瓿)、栓劑等。 優(yōu)選抗體的含量通常為5至500mg，特別是對(duì)于注射劑為5至100mg，或?qū)τ谄渌鼊┬蜑?0至250mg，每給藥單位劑型。 上述含上述肽、磷酸酶、抗體等的藥物的劑量根據(jù)給藥對(duì)象、耙疾病、癥狀、給藥途 徑等而改變；例如，當(dāng)該藥物用于治療/預(yù)防成人的癌癥，方便地是一次的量通常通過靜脈 注射以約0. 01至20mg/kg體重，優(yōu)選約0. 1至10mg/kg體重，且更優(yōu)選0. 1至5mg/kg體重 給藥肽、磷酸酶、抗體等，約一天約1至5次，優(yōu)選一天約1至3次。在其它腸胃道外給藥和 口服給藥的情況下，可給藥相似的劑量。如果癥狀特別嚴(yán)重，該劑量可根據(jù)癥狀增加。
上述肽、磷酸酶、抗體等可原樣給藥，或作為合適的藥物組合物給藥。用于上述給 藥的藥物組合物包含上述抗體和藥理可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。該組合物以適于口 服或腸胃道外給藥的劑型的形式(例如，血管內(nèi)注射，皮下注射等)提供。
上述各組合物還可包含任何其它活性成分，只要該活性成分當(dāng)與上述肽、磷酸酶、 抗體等配伍時(shí)不產(chǎn)生不希望的相互作用。 而且，本發(fā)明使用的一種以上選自絲切蛋白抑制劑、PAK1抑制劑、LMK抑制劑、 Rho抑制劑、R0CK1抑制劑和R0CK2抑制劑的藥物可通過以下篩選方法篩選。本發(fā)明的篩選 方法的優(yōu)選實(shí)施方案為以下方法，包括評(píng)價(jià)受試化合物的細(xì)胞骨架信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制活性和選 擇具有細(xì)胞骨架信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制活性的化合物。該細(xì)胞骨架信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制活性是指通過細(xì)胞 骨架信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)的蛋白質(zhì)的表達(dá)抑制、活化抑制、去穩(wěn)定化等，從而可抑制經(jīng)由細(xì)胞骨架 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)的蛋白的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的活性。因此，該細(xì)胞骨架信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制活性可基于對(duì)細(xì) 胞骨架信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的抑制活性評(píng)價(jià)。這樣選擇的化合物抑制絲切蛋白(其為下游分子)的活 性，且成為作為治療或預(yù)防對(duì)曲妥單抗有耐藥性的癌癥的藥物的候選化合物。
細(xì)胞骨架信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)的蛋白質(zhì)的表達(dá)抑制活性、活化抑制活性、去穩(wěn)定化活性 等可根據(jù)已知方法測定。具體地，例如，該細(xì)胞骨架信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制活性可通過測量PAK1抑 制活性、Rho抑制活性、ROCK抑制活性、LIMK抑制活性等而評(píng)價(jià)。在此，該P(yáng)AK1抑制活性、 Rho抑制活性、R0CK抑制活性、LMK抑制活性或絲切蛋白抑制活性是指以下活性通過PAK1 蛋白、Rho蛋白、ROCK蛋白或LMK蛋白的表達(dá)抑制、活化抑制、去活化等，抑制PAK1蛋白、 Rho蛋白、ROCK蛋白、LMK蛋白或絲切蛋白(cofilin protein)介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。
該P(yáng)AK抑制活性可例如通過修改Nat Cell Biol. (1999) 1， 253-259中描述的通過 PAK1進(jìn)行LIMK活化的測定實(shí)驗(yàn)，添加測試物質(zhì)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，討論活化的抑制率而測定。該Rho 抑制活性可例如通過Journal of Neurochemistry (2002) 81， 9-16中描述的方法測定。該 ROCK抑制活性可例如通過Biochem. J. (2000)351,95-105中描述的方法測定。該L頂K抑制 活性可例如通過修改Nature (1998) 393， 809-812或Biochem. J. (1999)343,99-105中描述 的LIMK的激酶活性的測定實(shí)驗(yàn)，添加測試物質(zhì)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，討論活化的抑制率而測定。
作為測試化合物的實(shí)例，可提及肽、蛋白質(zhì)、抗體、非肽化合物、合成的化合物、發(fā) 酵產(chǎn)物、細(xì)胞提取液、植物提取液、動(dòng)物組織提取液、血漿等；這些化合物可為新的或公知 的。該測試化合物可形成鹽，且作為測試化合物的鹽，可提及生理可接受的金屬鹽、銨鹽、與 有機(jī)堿的鹽、與無機(jī)酸的鹽、與有機(jī)的鹽酸、與堿性或酸性氨基酸的鹽等。金屬鹽的優(yōu)選實(shí) 例包括堿金屬鹽如鈉鹽、鉀鹽等；堿土金屬鹽如^鹽、鎂鹽、鋇鹽等；鋁鹽等。與有機(jī)堿的鹽 的優(yōu)選實(shí)例包括與三甲基胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、 三乙醇胺、環(huán)己基胺、二環(huán)己基胺、N，N' -二芐基乙二胺等的鹽。與無機(jī)堿的鹽的優(yōu)選實(shí)例 包括與鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等的鹽。與有機(jī)酸的鹽的優(yōu)選實(shí)例包括與甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯二甲酸、富馬酸、草酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、甲磺酸、 苯甲酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸等的鹽。與堿性氨基酸的鹽的優(yōu)選實(shí)例包括與精氨酸、賴氨酸、 鳥氨酸等的鹽，且與酸性氨基酸的鹽的優(yōu)選實(shí)例包括與天冬氨酸、谷氨酸等的鹽。
更具體地，例如，提供了 (1)篩選絲切蛋白抑制劑、PAK抑制劑、LMK抑制劑、Rho抑制劑、R0CK1抑制劑或 R0CK2抑制劑的方法，包括比較在(i)當(dāng)該測試化合物與細(xì)胞接觸時(shí)，和(ii)當(dāng)該測試化合 物不與細(xì)胞接觸時(shí)，細(xì)胞的細(xì)胞骨架信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)活性， (2)篩選絲切蛋白抑制劑、PAK抑制劑、LMK抑制劑、Rho抑制劑、R0CK1抑制劑或 R0CK2抑制劑的方法，包括比較在(i)當(dāng)該測試化合物與細(xì)胞接觸時(shí)，和(ii)當(dāng)該測試化合 物不與細(xì)胞接觸時(shí)，細(xì)胞的編碼蛋白質(zhì)的基因的表達(dá)水平，該蛋白質(zhì)是細(xì)胞骨架信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 相關(guān)的蛋白質(zhì)如PAK1蛋白、Rho蛋白、ROCK蛋白、LMK蛋白、絲切蛋白等，
(3)篩選絲切蛋白抑制劑、PAK抑制劑、LMK抑制劑、Rho抑制劑、R0CK1抑制劑或 R0CK2抑制劑的方法，包括比較在(i)存在測試化合物時(shí)，和(ii)不存在測試化合物時(shí)，細(xì) 胞骨架信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)的蛋白質(zhì)如PAK1蛋白、Rho蛋白、ROCK蛋白、LMK蛋白、絲切蛋白蛋白 質(zhì)等的活性， (4)篩選絲切蛋白抑制劑、PAK抑制劑、LMK抑制劑、Rho抑制劑、R0CK1抑制劑或 R0CK2抑制劑的方法，包括比較在(i)存在測試化合物時(shí)，和(ii)不存在測試化合物時(shí)，細(xì) 胞骨架信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)的蛋白質(zhì)如PAK1蛋白、Rho蛋白、ROCK蛋白、LMK蛋白、絲切蛋白蛋白 質(zhì)等的穩(wěn)定性。 (1)篩選絲切蛋白抑制劑、PAK抑制劑、LMK抑制劑、Rho抑制劑、R0CK1抑制劑或 R0CK2抑制劑的方法，包括比較在(i)當(dāng)該測試化合物與細(xì)胞接觸時(shí)，和(ii)當(dāng)該測試化合 物不與細(xì)胞接觸時(shí)，細(xì)胞的細(xì)胞骨架信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)活性 在該方法中，首先，將測試化合物與細(xì)胞接觸，該細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞骨架信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān) 的蛋白質(zhì)。作為所用的"細(xì)胞"的來源，包括但不限于來自人、小鼠、貓、狗、牛、羊、鳥等的細(xì) 胞。作為"表達(dá)細(xì)胞骨架信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)的蛋白質(zhì)的細(xì)胞"，可使用表達(dá)細(xì)胞骨架信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)相 關(guān)的蛋白質(zhì)的細(xì)胞，或向其中引入了編碼細(xì)胞骨架信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)的蛋白質(zhì)的外源基因并且 表達(dá)了該基因的細(xì)胞。其中表達(dá)了編碼細(xì)胞骨架信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)的蛋白質(zhì)的外源基因的細(xì) 胞，通?？赏ㄟ^將分別編碼細(xì)胞骨架信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)的蛋白質(zhì)的基因插入表達(dá)載體，并將該 表達(dá)載體引入宿主細(xì)胞而制備。該表達(dá)載體可通過一般遺傳工程技術(shù)制備。
之后，測量細(xì)胞骨架信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)活性(例如，磷酸化活性)。具體地，例如，在(i)和 (ii)的情況下，培養(yǎng)上述細(xì)胞，且測量其細(xì)胞骨架信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)活性。該細(xì)胞骨架信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)活性 可通過已知方法測量，例如，通過使用與Rac、 PAK1、 Rho、 R0CK1、 R0CK2或LMK蛋白特異反 應(yīng)的磷酸化抗體進(jìn)行蛋白質(zhì)印跡或ELISA法，測量Rac、PAK1 、 Rho、 R0CK1 、 R0CK2或LMK的 磷酸化；或通過使用與那些蛋白質(zhì)特異反應(yīng)的磷酸化抗體進(jìn)行蛋白質(zhì)印跡或ELISA法，測 量其下游的絲切蛋白磷酸化等。作為測試化合物，可使用類似于上述的那些。
然后，選擇與不接觸測試化合物的情況(對(duì)照)相比，抑制(減少)細(xì)胞骨架信號(hào) 轉(zhuǎn)導(dǎo)的化合物。例如，相比于在上述(ii)的情況，在上述(i)中抑制細(xì)胞骨架信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)活 性約20%或更高，優(yōu)選30%或更高，更優(yōu)選約50%或更高的測試化合物，可選作抑制(減 少)細(xì)胞骨架信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的化合物。這種選擇的化合物抑制絲切蛋白(其為下游分子)的活
23性，且成為作為治療或預(yù)防癌癥的藥物的候選化合物。 (2)篩選絲切蛋白抑制劑、PAK抑制劑、LMK抑制劑、Rho抑制劑、ROCKl抑制劑或 R0CK2抑制劑的方法，包括比較在(i)當(dāng)該測試化合物與細(xì)胞接觸時(shí)，和(ii)當(dāng)該測試化合 物不與細(xì)胞接觸時(shí)，細(xì)胞的編碼蛋白質(zhì)的基因的表達(dá)水平，該蛋白質(zhì)是細(xì)胞骨架信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 相關(guān)的蛋白質(zhì)如PAKl蛋白、Rho蛋白、ROCK蛋白、LMK蛋白、絲切蛋白等。
在該方法中，首先，以與上述相同的方式將測試化合物與細(xì)胞接觸，該細(xì)胞表達(dá)編 碼細(xì)胞骨架信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)的蛋白質(zhì)的基因。作為細(xì)胞，優(yōu)選使用表達(dá)編碼細(xì)胞骨架信號(hào)轉(zhuǎn) 導(dǎo)相關(guān)的蛋白質(zhì)的基因的細(xì)胞，蛋白質(zhì)如PAKl蛋白、Rho蛋白、R0CK蛋白、LMK蛋白、絲 切蛋白蛋白質(zhì)等，例如，人外陰癌細(xì)胞A431，人大腸癌細(xì)胞HCT-15， SW620，人乳腺癌細(xì)胞
BT-474, SK-Br-3， MCF_7， MDA_MB_231，人非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞A549，人卵巢癌細(xì)胞SK-OV-3等。 然后，測量編碼細(xì)胞骨架信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)的蛋白質(zhì)的基因的表達(dá)。具體地，例如，在 (i)和(ii)的情況下，培養(yǎng)上述細(xì)胞，測量編碼細(xì)胞骨架信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)的蛋白質(zhì)的基因的 表達(dá)水平?；虻谋磉_(dá)水平可通過已知方法測量轉(zhuǎn)錄水平或翻譯水平等而測定。例如，通 過常規(guī)方法從表達(dá)編碼細(xì)胞骨架信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)的蛋白質(zhì)的基因的細(xì)胞提取mRNA，且使用 mRNA作為模板進(jìn)行Northern雜交或RT-PCR，測量該基因的轉(zhuǎn)錄水平?；蛘咄ㄟ^常規(guī)方法 分離編碼細(xì)胞骨架信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)的蛋白質(zhì)的基因的啟動(dòng)子區(qū)，將標(biāo)記基因(例如，但不限 于，可用螢光素酶、GFP、半乳糖苷酶等的發(fā)光、熒光、顯色等作為指標(biāo)檢測的基因)在其下 游連接，且觀察標(biāo)記基因的活性，由此可測量基因的轉(zhuǎn)錄水平。此外，從細(xì)胞回收蛋白質(zhì)級(jí) 分(fraction)，所述細(xì)胞是表達(dá)編碼細(xì)胞骨架信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)的蛋白質(zhì)的基因的細(xì)胞，且通 過電泳如SDS-PAGE等檢測細(xì)胞骨架信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)的蛋白質(zhì)的表達(dá)，從而也可測量基因的 翻譯水平。此外，可以通過使用MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中涉及的蛋白質(zhì)的抗體，進(jìn)行蛋白質(zhì)印跡來 檢測蛋白表達(dá)，從而測量基因的翻譯水平。用于檢測細(xì)胞骨架信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)的蛋白質(zhì)的抗 體，沒有特別限制，只要其可被檢測，且可使用例如，單克隆抗體和多克隆抗體。作為測試化 合物，使用與上述類似的那些。 然后，選擇與不接觸測試化合物(對(duì)照)的情況相比，抑制(減少)編碼細(xì)胞骨架
信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)的蛋白質(zhì)的基因的表達(dá)水平的化合物。這種選擇的化合物抑制絲切蛋白(其
為下游分子)的活性，且成為作為治療或預(yù)防癌癥的藥物的候選化合物。 (3)篩選絲切蛋白抑制劑、PAK抑制劑、LMK抑制劑、Rho抑制劑、ROCKl抑制劑或
R0CK2抑制劑的方法，包括比較在(i)存在測試化合物時(shí)，和(ii)不存在測試化合物時(shí)，細(xì)
胞骨架信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)的蛋白質(zhì)如PAKl蛋白、Rho蛋白、ROCK蛋白、LMK蛋白、絲切蛋白蛋白
質(zhì)等的活性 例如，在上述(i)和(ii)中，測量細(xì)胞骨架信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)的蛋白質(zhì)如PAK1蛋白、 Rho蛋白、R0CK蛋白、LMK蛋白、絲切蛋白蛋白質(zhì)等的活性。然后，選擇與不存在測試化合 物(對(duì)照)相比，抑制(減少)細(xì)胞骨架信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)的蛋白質(zhì)的活性的化合物。細(xì)胞骨 架信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)的蛋白質(zhì)的活性可通過已知方法測定，例如，通過使用與Rac、 PAK1、 Rho、 R0CK1、 R0CK2或LMK蛋白特異反應(yīng)的磷酸化抗體進(jìn)行蛋白質(zhì)印跡或ELISA法，測量Rac、 PAK1、 Rho、 R0CK1、 R0CK2或LMK的磷酸化；或通過使用與那些蛋白質(zhì)特異反應(yīng)的磷酸化抗 體進(jìn)行蛋白質(zhì)印跡或ELISA法，測量其下游存在的絲切蛋白磷酸化等。作為測試化合物，可
24使用類似于上述的那些。這樣選擇的化合物抑制絲切蛋白(其為下游分子)的活性，且成 為作為治療或預(yù)防癌癥的藥物的候選化合物。 (4)篩選絲切蛋白抑制劑、PAK抑制劑、LMK抑制劑、Rho抑制劑、R0CK1抑制劑或 R0CK2抑制劑的方法，包括比較在(i)存在測試化合物時(shí)，和(ii)不存在測試化合物時(shí)，細(xì) 胞骨架信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)的蛋白質(zhì)如PAK1蛋白、Rho蛋白、ROCK蛋白、LMK蛋白、絲切蛋白蛋白 質(zhì)等的穩(wěn)定性。 在上述(i)和(ii)中，測量細(xì)胞骨架信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)的蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性。細(xì)胞骨 架信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)的蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性可通過已知方法測定，例如，描述于Cancer Res. 65 : 596-604(2005)的方法^S-標(biāo)記的脈沖追蹤方法)等。然后，選擇與不存在測試化合物(對(duì) 照)相比，抑制(減少)細(xì)胞骨架信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)的蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性的化合物。這樣選擇的 化合物抑制絲切蛋白(其為下游分子)的活性，且成為作為治療或預(yù)防癌癥的藥物的候選 化合物。 通過上述方法選擇的化合物優(yōu)選以絲切蛋白(其為下游分子)的磷酸化水平的抑 制作為指標(biāo)進(jìn)行篩選。例如，PAK1抑制劑、LMK抑制劑、Rho抑制劑、R0CK1抑制劑或R0CK2 抑制劑優(yōu)選基于比較(i)用測試化合物處理的細(xì)胞處理和(ii)沒有用測試化合物的細(xì)胞 處理的的細(xì)胞中，絲切蛋白的磷酸化而進(jìn)行篩選。 具體地，例如，在上述(i)和(ii)中，培養(yǎng)上述細(xì)胞，測量其絲切蛋白的磷酸化水 平。絲切蛋白的磷酸化水平可通過已知方法測定，如蛋白質(zhì)印跡或ELISA/EIA等。例如，將 上述細(xì)胞培養(yǎng)并溶解，且使用對(duì)抗磷酸化的絲切蛋白的抗體進(jìn)行蛋白質(zhì)印跡或ELISA/EIA， 以檢測該蛋白質(zhì)的磷酸化水平，從而可測量對(duì)激酶活性的抑制活性。用于檢測磷酸化的絲 切蛋白的抗體沒有特別限制，只要其可被檢測，且可使用例如，單克隆抗體和多克隆抗體。 作為測試化合物，使用通過上述方法選擇的物質(zhì)。 然后，選擇與不接觸測試化合物(對(duì)照)相比，抑制(減少)絲切蛋白蛋白質(zhì)的磷 酸化水平的化合物。這樣選擇的化合物抑制絲切蛋白(其為下游分子)的活性，且成為作 為治療或預(yù)防癌癥的藥物的候選化合物。 使用上述篩選方法得到的絲切蛋白、PAK1， LMK， Rho， R0CK1或R0CK2抑制劑可 根據(jù)制劑形式通過常規(guī)方法配制為預(yù)防或治療癌癥的制劑，該方法如混合，捏和，?；?壓片，涂覆，滅菌處理，乳化等。對(duì)于制劑的制備，可提及例如，J即anese Pharmacopoeia Pr印aration General Rules的各部分等。此外，本發(fā)明預(yù)防或治療癌癥的藥物可制成含活 性成分和生物可降解的聚合物化合物的緩釋制劑。該緩釋制劑可通過JP-A-9-263545描述 的方法配制。 盡管一種以上選自絲切蛋白抑制劑、PAK1抑制劑、LMK抑制劑、Rho抑制劑、R0CK1 抑制劑和R0CK2抑制劑的藥物在本發(fā)明的癌癥預(yù)防劑或治療劑中的含量根據(jù)制劑形式而 改變，其通常為約0. 01-100wt^，優(yōu)選約0. l-50wt^，更優(yōu)選約0. 5-20wt^，相對(duì)于整個(gè)制 劑。 當(dāng)一種以上選自絲切蛋白抑制劑、PAK1抑制劑、LMK抑制劑、Rho抑制劑、R0CK1 抑制劑和R0CK2抑制劑的藥物作為用于預(yù)防或治療癌癥的藥物時(shí)，它們可按原樣口服或腸 胃道外給藥，或通過按需要按常規(guī)方法與合適的藥物可接受的載體混合以固體制劑如粉 末、細(xì)顆粒、顆粒、片劑、膠囊等或液體如注射劑等的形式給藥，所述載體如賦形劑(例如，
25淀粉，乳糖，蔗糖，碳酸鈣，磷酸鈣等)，粘合劑(例如，淀粉，阿拉伯膠，羧基甲基纖維素，羥 基丙基纖維素，結(jié)晶纖維素，海藻酸，明膠，聚乙烯吡咯烷酮等)，潤滑劑(例如，硬脂酸，硬 脂酸鎂，硬脂酸鈣，滑石等)，崩解劑(例如，鈣羧基甲基纖維素，滑石等)，稀釋劑(例如，注 射用水，鹽水等)，添加劑(穩(wěn)定劑，防腐劑，著色劑，香料，增溶劑，乳化劑，緩沖劑，等滲劑等)。 載體在本發(fā)明的癌癥的預(yù)防或治療劑中的含量通常為約0-99.9wt^，優(yōu)選約 10-99. 9wt % ，更優(yōu)選約10-90wt % ，相對(duì)于整個(gè)制劑。 盡管劑量根據(jù)一種以上選自絲切蛋白抑制劑、PAK1抑制劑、LIMK抑制劑、Rho抑制 劑、R0CK1抑制劑和R0CK2抑制劑的藥物的種類、給藥對(duì)象的癥狀水平、年齡、性別、體重和 敏感性差異、給藥周期、給藥途徑、給藥間隔、配制的藥物組合物的性質(zhì)、劑型和種類等而改 變，但對(duì)于向患有乳腺癌的成人患者口服給藥，劑量為例如，約0. 005-100mg/kg體重/天， 優(yōu)選約0. 05-50mg/kg體重/天，更優(yōu)選約0. 2-30mg/kg體重/天，其可一天給藥1至3次。
當(dāng)本發(fā)明癌癥的預(yù)防或治療劑為緩釋制劑時(shí)，該劑量根據(jù)一種以上選自絲切蛋白 抑制劑、PAK1抑制劑、LMK抑制劑、Rho抑制劑、R0CK1抑制劑和R0CK2抑制劑的藥物的種類 和含量，劑型，藥物釋放的持續(xù)時(shí)間，作為給藥對(duì)象的動(dòng)物(例如，哺乳動(dòng)物如人，大鼠，小 鼠，貓，狗，兔，牛，豬等)和給藥對(duì)象而改變。當(dāng)施加時(shí)，例如，通過腸胃道外給藥，在一周內(nèi) 從給藥的制劑釋放約0. lmg至約100mg —種以上選自絲切蛋白抑制劑、PAK1抑制劑、LMK 抑制劑、Rho抑制劑、R0CK1抑制劑和R0CK2抑制劑即可。 因?yàn)檎J(rèn)為通過絲切蛋白的活化而形成癌細(xì)胞對(duì)曲妥單抗的耐藥性，通過將直接或 間接的絲切蛋白抑制劑(例如，絲切蛋白抑制劑、PAK1抑制劑、LMK抑制劑、Rho抑制劑、 R0CK1抑制劑或R0CK2抑制劑)和現(xiàn)有的HER2抑制劑一起使用，現(xiàn)有的HER2抑制劑可有效 用于預(yù)防或治療對(duì)曲妥單抗有耐藥性的癌癥。 現(xiàn)有的HER2抑制劑的實(shí)例包括抗HER2抗體(例如，曲妥單抗(herc印tin，赫賽汀 (商標(biāo))))，拉帕替尼(l即atinib) (GW572016)等。 作為其它現(xiàn)有的HER2抑制劑，使用下式(I)表示的化合物或其鹽
其中 W為C(R1)或N， A為任選取代的芳基或任選取代的雜芳基，
X1為-NR3-Y1-、 -0-、 -S-、 -SO-、 _S02-或-CHR3- 其中R3為氫原子或任選取代的脂族烴基，或R3任選與A表示的芳基或雜芳基上的 碳原子或雜原子結(jié)合形成任選取代的環(huán)結(jié)構(gòu)，
26
Y1為單鍵或任選取代的(V4亞烷基或任選取代的-O-(C卜4亞烷基 R1為氫原子或通過碳原子、氮原子或氧原子結(jié)合的任選取代的基
子或通過碳原子或硫原子結(jié)合的任選取代的基團(tuán)，或 R1和R2，或R2和R3任選結(jié)合形成任選取代的環(huán)結(jié)構(gòu)， 條件是下式表示的化合物除外，
<formula>formula see original document page 27</formula>
團(tuán)，且I^為氫原
更優(yōu)選地，使用下式(la)表示的化合物或其鹽 其中Rla為氫原子，或通過碳原子、氮原子或氧原子結(jié)合的任選取代的基團(tuán)， R2a為氫原子，或通過碳原子或硫原子結(jié)合的任選取代的基團(tuán)，或 Rla和R2a，或R2a和R3a任選彼此結(jié)合形成任選取代的環(huán)結(jié)構(gòu)， R3a為氫原子或任選取代的脂族烴基，或R3a任選與相鄰苯基的碳原子結(jié)合形成任 選取代的環(huán)結(jié)構(gòu)， Ba為任選取代的苯環(huán)，且Ca為任選取代的C6—18芳基。 作為其它現(xiàn)有的HER2抑制劑，使用下式(I')表示的化合物或其鹽\
N H H 其中 R1'為氫原子， R2'為被-NR6' _C0-(CH2)n-S02-(任選鹵化的C卜4烷基)表示的基團(tuán)取代的C卜6烷 基，其中n為1至4的整數(shù)，R6'為氫原子或(V4烷基，且_(CH2)n_任選被(V4烷基取代，
R3'為氫原子或C卜6烷基，
R4'為鹵素原子或C卜6烷基，
R5'為鹵素原子或C卜6烷基，或
X'為氫原子或鹵素原子， 條件是N-[2-(4-([3-氯-4-(3-氯苯氧基)苯基]氨基} _5H_吡咯并[3，2_d]嘧 啶-5-基)乙基]-2-(甲基磺?；?乙酰胺除外。 作為其它現(xiàn)有的HER2抑制劑，使用下式(I")表示的化合物或其鹽
其中 R"'為氫原子，鹵原子，或通過碳原子、氮原子或氧原子結(jié)合的任選取代的基團(tuán)， R2"為氫原子，或通過碳原子或硫原子結(jié)合的任選取代的基團(tuán)， 或，R"'和R2"，或1 2"和R3"任選彼此結(jié)合形成任選取代的環(huán)結(jié)構(gòu)； R3"為氫原子或任選取代的脂族烴基， 或R3"任選與環(huán)A"的碳原子結(jié)合形成任選取代的環(huán)結(jié)構(gòu)；
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環(huán)A"為任選取代的苯環(huán)； 環(huán)B"為(i)任選取代的稠合環(huán)，或 (ii)具有任選取代的氨基甲?；倪拎きh(huán)，其中該吡啶環(huán)任選進(jìn)一步被取代。
下面就式(I)和式(la)的化合物(下文有時(shí)分別縮寫為化合物(I)和化合物 (Ia)，或簡單稱為化合物(I))進(jìn)行說明。 在化合物(I)中，除非另有說明，"芳基"和取代基中的"芳基"包括單環(huán)芳基和稠 合的多環(huán)芳基。作為"芳基"，例如，可提及(V18芳基。作為"(V18芳基"，可提及例如，苯基， 聯(lián)苯基，萘基，蒽基，菲基和苊基。 在化合物(I)中，作為"雜環(huán)基"(和取代基中的"雜環(huán)基-")，可提及例如，5-至 8_元雜芳基或5-至8-元飽和或不飽和的脂族雜環(huán)基，其作為構(gòu)成環(huán)體系的原子(環(huán)原 子)，包含一個(gè)或多個(gè)(優(yōu)選1至4，更優(yōu)選1或2)選自氧原子、任選氧化的硫原子和氮原 子等(優(yōu)選地，氧原子、硫原子和氮原子等)的雜原子。 在化合物(I)中，除非另有說明，作為"脂族烴基"，可提及直鏈或支鏈的具有1至 15個(gè)碳原子(優(yōu)選地，1至8個(gè)碳原子)的脂族烴基。作為該"脂族烴基"，可提及例如，(V8
烷基、C2—8烯基、C2—8炔基、C3—8環(huán)烷基等。 在化合物(I)中，除非另有說明，作為"雜芳基"，可提及單環(huán)芳族雜環(huán)基(例如， 5-或6-元單環(huán)芳族雜環(huán)基，如呋喃基，噻吩基，妣咯基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑 基，咪唑基，妣唑基，l，2，3-噁二唑基，l，2，4-噁二唑基，l，3，4-噁二唑基，呋咱基，1，2， 3-噻二唑基，1 ， 2 ， 4-噻二唑基，1 ， 3 ， 4-噻二唑基，1 ， 2 ， 3-三唑基，1 ， 2 ， 4-三唑基，四唑基， 吡啶基，噠嗪基，嘧啶基，吡嗪基，三嗪基等)和芳族稠合的雜環(huán)基(例如，8-至12-元芳族 稠合的雜環(huán)基，如苯并呋喃基，異苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲哚基，異吲哚基，1H-吲唑基， 苯并噴唑基，苯并噁唑基，1， 2-苯并異噁唑基，苯并噻唑基，苯并妣喃基，1， 2-苯并異噻唑 基，1H-苯并三唑基，喹啉基，異喹啉基，噌啉基，喹唑啉基，喹喔啉基，酞嗪基，萘啶基，嘌呤 基，蝶啶基，咔唑基，a-咔啉基，|3-咔啉基，Y-咔啉基，吖啶基，吩噁嗪基，吩噻嗪基，吩 嗪基，夾氧硫雜蒽基，噻蒽基，菲啶基，菲咯啉基，中氮茚基，吡咯并[1，2-b]噠嗪基，吡唑并 [1，5-a]吡啶基，咪唑并[1，2-a]吡啶基，咪唑并[l，5_a]吡啶基，咪唑并[l，2_b]噠嗪基， 咪唑并[l，2-a]嘧啶基，l，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶基，1， 2， 4-三唑并[4，3_b]噠嗪基等) 等。作為芳族稠合的雜環(huán)基，優(yōu)選其中上述5-或6-元單環(huán)芳族雜環(huán)基與苯環(huán)稠合而成的 雜環(huán)，和相同或不同的兩個(gè)上述5-或6-元單環(huán)芳族雜環(huán)基的雜環(huán)稠合而成的雜環(huán)。
在化合物(I)中，除非另有說明，作為"脂族雜環(huán)基"，可提及例如，3-至8-元(優(yōu) 選5-或6-元)飽和或不飽和的(優(yōu)選飽和的)脂族雜環(huán)基，如氧雜環(huán)丙烷基，氮雜環(huán)丁 烷基，氧雜環(huán)丁烷基，硫雜環(huán)丁烷基，吡咯烷基，四氫呋喃基，四氫噻吩基，哌啶基，四氫吡喃 基，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌嗪基，二氫-1， 2， 4-噁二唑基等，等。 在化合物(I)中，除非另有說明，作為"C卜8烷基"，可提及例如，甲基，乙基，正丙 基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，異戊基，叔戊基，新戊基，正己基，異己 基，正庚基和正辛基等，優(yōu)選(V6烷基。在化合物(I)中，除非另有說明，作為"C卜4烷基"，可 提及例如，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基和異丁基。 在化合物(I)中，除非另有說明，作為"C^8烯基"，可提及例如，乙烯基，(l-或2-) 丙烯基，(l-，2-或3-) 丁烯基，戊烯基，辛烯基和(1，3-) 丁二烯基，優(yōu)選C^4烯基。
在化合物(I)中，除非另有說明，作為"(V8炔基"，可提及例如，乙炔基，(l-或2-) 丙炔基，(l-，2-或3-) 丁炔基，戊炔基和辛炔基，優(yōu)選(^4炔基。 在化合物(I)中，除非另有說明，作為"(V8環(huán)烷基"，可提及例如，環(huán)丙基，環(huán)丁基， 環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基和環(huán)辛基，優(yōu)選C3—6環(huán)烷基。 在化合物(I)中，除非另有說明，作為"C卜4亞烷基"，可提及例如，亞甲基，亞乙基， 三亞甲基，四亞甲基和亞丙基等。 在化合物(I)中，除非另有說明，作為"-O-(C卜4亞烷基)-"，可提及例如，-0(^2-，-0CH2CH2-， -0 (CH2) 3-， -0 (CH2) 4-， -OCH (CH3) -， -0C (CH3) 2-， -OCH (CH3) CH2-， _0CH2CH (CH3) -， -0C ( CH3) 2CH2-和-0CH2C (CH3) 2-等。 在化合物(I)中，除非另有說明，作為"(V18芳基_羰基"，可提及例如，苯甲?；?， 萘甲酰基，蒽基羰基，菲基羰基和苊基羰基等。 在化合物(I)中，除非另有說明，作為"Ce—^芳基-C卜4烷基_羰基"，可提及例如，
節(jié)基羰基，3-苯基丙?；?-苯基丙?；?，4-苯基丁?；?-苯基戊?；取?在化合物(I)中，除非另有說明，作為"鹵素"，可提及氟，氯，溴和碘。 作為"含1至3個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的5-至8-元雜環(huán)基_羰
基"，優(yōu)選"任選具有1或2個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的5-至8-元環(huán)氨
基_羰基"，可提及例如，吡咯烷-1-基羰基，哌啶-1-基羰基，哌嗪-1-基羰基，嗎啉-4-基
羰基，硫代嗎啉-4_基羰基等。 在上述式中，作為A表示的"芳基"，優(yōu)選C6—18芳基，且更優(yōu)選苯基。 A表示的"芳基"任選被式_Y2-B表示的基團(tuán)取代，其中Y2為單鍵，_0_， _0_ (C卜3亞
烷基)-(優(yōu)選_0CH2-)， -NH-或-S-;B為芳基，雜環(huán)基，C3—8環(huán)烷基，氨基甲酰基，脲基，C6—18
芳基_羰基或C6—18芳基-(V4烷基-羰基，且B表示的上述各基團(tuán)是任選被取代的。 作為Y2，優(yōu)選單鍵，-0-或-0CH2-，且更優(yōu)選_0_或_0CH2_。 作為B表示的"芳基"，優(yōu)選C6—18芳基，且更優(yōu)選苯基。 作為B表示的"雜環(huán)基"，優(yōu)選上述"5_或6-元單環(huán)芳族雜環(huán)基"，且更優(yōu)吡啶基。
B表示的"芳基"，"雜環(huán)基"，"C6—18芳基_羰基"或"C6—18芳基-C卜4烷基_羰基"， 在任何可取代的位置可具有例如，1至5個(gè)相同或不同的取代基，該取代基選自鹵素，任選 鹵化的C卜4烷基，羥基，任選鹵化的(V4烷基氧基，C卜4烷基氧基甲基，羥基-C卜4烷基，(V4烷 基-羰基，羧基，C卜4烷氧基-羰基，氰基，氨基甲?；被酋；?，硝基，氨基，C卜4烷基-羰 基氨基，C卜4烷氧基-羰基氨基和(V4烷基-磺?；被?A表示的"芳基"，除上述式_Y2-B表示的基團(tuán)外，還在可取代的任意位置可進(jìn)一步 具有1至5個(gè)相同或不同的取代基。作為該取代基，可提及與對(duì)B表示的"芳基"或"雜環(huán) 基"所列舉的那些相同的取代基。 作為R3表示的"脂族烴基"，優(yōu)選(V8烷基、C2—8烯基、C2—8炔基和C3—8環(huán)烷基。
R3表示的"脂族烴基"任選被1至3個(gè)選自以下的取代基取代鹵素，羥基，C卜4烷 基氧基，(V4烷基_羰基，羧基，(V4烷氧基_羰基，氰基，氨基甲?；?，氨磺酰基，硝基，氨基，
(V4烷基-羰基氨基，c卜4烷氧基-羰基氨基和c卜4烷基-磺?；被?。 Y1表示的"(V4亞烷基"和"-0-((V4亞烷基)-"任選被1至3個(gè)選自以下的取代 基取代卣素，羥基，C卜4烷基氧基，C卜4烷基_羰基，羧基，(V4烷氧基_羰基，氰基，氨基甲
30?；被酋；?，硝基，氨基，(V4烷基_羰基氨基，C卜4烷氧基_羰基氨基和C卜4烷基_磺?；被?作為X、優(yōu)選_服3-，其中R3如上定義。 作為W表示的"通過碳原子、氮原子或氧原子結(jié)合的任選取代的基團(tuán)"，可提及式_X2-R4表示的基團(tuán)，其中X2為單鍵、-NH-或-0-，且R4為氫原子、氰基、或任選被取代的下述基團(tuán)C卜8烷基、C2—8烯基、C2—8炔基、氨基甲酰基、C卜8烷基_羰基、C3—8環(huán)烷基、C6—18芳基、C6_18方基-Ch院基、C6_18方基_幾基、C6_18方基-Ch院基_幾基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-Ch
烷基、雜環(huán)基-羰基或雜環(huán)基-c卜4烷基-羰基。 所述"(V8烷基"，"C2—8烯基"，"C2—8炔基"，"(V8烷基_羰基"，"C3—8環(huán)烷基"，"C6—18方^"， "C6_18方^ —C卜4 ^^"， "C6_18方^ _ M^"， "C6_18方^ —c卜4 _ M^"， "^環(huán)^"，"雜環(huán)基-c卜4烷基"，"雜環(huán)基-羰基"和"雜環(huán)基-c卜4烷基-羰基"，例如，任選被一個(gè)或多
個(gè)(優(yōu)選1至5，更優(yōu)選1至3)選自以下(下文有時(shí)稱為取代基組T)的取代基取代 (a)卣素， (b)氧代， (c) {壬選鹵4t的(V4烷基，(d).-(CH丄廠Q，(e).-(CH丄廠z1--(任選鹵化的(V4烷基)，(f).-(CH丄廠z1--C3—8環(huán)烷基，(g).-(CH丄廠z2--(CH2)n-Q，(h).-(CH丄廠z2--(CH上-Z1-(任選鹵化的C卜4烷基)，-(CH丄廠z2--(CHJn-Z1-^—8環(huán)烷基，—(CH丄廠z1--(任選取代的雜環(huán)基)(優(yōu)選地，所述雜環(huán)基為具有1至3個(gè)選自氮
原子、氧原子和任選氧化的硫原子的雜原子的5-至8-元雜環(huán)基) (k) _ (CH2) m-Z2-(V4烷氧基，和 (1)-(CH2)邁-Z2-(CH2)n-ZL(CH2)n-Z1—(^—4烷基。 在這些式中， m為0至4的整數(shù)， n為1至4的整數(shù)， Q為羥基，羧基，氰基，硝基，-NR6R7， -C0NR6R7或_S02NR6R7， Z1為-O-， -CO-， -C(0H)R8-， _C( = N_0R8)-， _S_， _S0_， _S02-， _N(C0R8)-， _N(C02R9)-， -N(S02R9)-， -CO-O-， -O-CO-， -C0_NR8-， -NR8_C0-， -NR8_C02-， -NR8-C0_NH-， -NR8_S02-，或-NR8-C( = NH)-NH-，禾口 Z2為-O-， -CO-， -C (OH) R8， _C ( = N-OR8) -， _S_， _S0_， _S02-， _NR8-， _N (COR8) -， _N (C02R9) -， -N (S02R9) -， -CO-O-， -O-CO-， -CO-NR8， -NR8_C0-， -NR8_C02-， -NR8-C0_NH-， _NR8_C (=NH) -NH-， -NR8-S02-，或-S02_NR8-。 而且，在這些式中，(CH》m和(CH》n任選被一個(gè)或多個(gè)(優(yōu)選1至5，更優(yōu)選1至3)選自以下的取代基取代例如，鹵素，任選鹵化的(V4烷基和羥基，且當(dāng)m或n不小于2時(shí)，(CH2)m和(CH2)n的一部分的_CH2CH2-任選被-CH = CH-或-C三C_替換。
在這些式中，R6和R7相同或不同且各自為氫原子或C卜4烷基，或R6和R7與氮原子一起形成環(huán)。在這些式中，而且，R8為氫原子或(V4烷基，且Rg為C卜4烷基。當(dāng)RS和I^與氮原子一起形成環(huán)時(shí)，作為含氮雜環(huán)基，可提及例如，3-至8-元(優(yōu)選5-或6-元)飽和或不飽和的(優(yōu)選飽和的)脂族雜環(huán)基，如氮雜環(huán)丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，高哌啶基，七亞甲基亞氨基，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌嗪基，高哌嗪基等，等。
作為f，優(yōu)選單鍵。 作為R4，優(yōu)選氫原子或任選被取代的下述基團(tuán)C卜8烷基、C2—8烯基、C6—18芳基或雜環(huán)基。作為^的"Ce—18芳基"，優(yōu)選苯基。作為W的"雜環(huán)基"，優(yōu)選上述"5-或6-元單環(huán)芳族雜環(huán)基"，且更優(yōu)選呋喃基。 作為R2的"通過碳原子或硫原子結(jié)合的任選取代的基團(tuán)"，可提及任選被取代的下述基團(tuán)c卜8烷基、C2—8烯基、C2—8炔基、氨基甲?；?、(V8烷基-羰基、c卜8烷基-磺?；?、c3—8i^F^^、 C6_18 ;^"^、 C6_18 ;^"^ —C卜4 ^^、 C6_18 ;^"^ _ M^、 C6_18 ;^"^ —C卜4_ M^、 C6_18
芳基-磺酰基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-c卜4烷基、雜環(huán)基-羰基或雜環(huán)基-c卜4烷基-羰基。
所述"c卜8烷基"，"cv8烯基"，"cv8炔基"，"cv8烷基-羰基"，"c卜8烷基-磺?；?，"C3_8 J^F^^"， "C6_18方^"， "C6_18方^ —c卜4 ^^"， "C6_18方^ _ M^"， "C6_18方^ —c卜4 ^基-羰基"，"c6—18芳基-磺?；?，"雜環(huán)基"，"雜環(huán)基-cv4烷基"，"雜環(huán)基-羰基"和"雜環(huán)
基-C卜4烷基-羰基"任選被，例如， 一個(gè)或多個(gè)(優(yōu)選1至5，更優(yōu)選1至3)選自上述取代基組T的取代基取代。
作為R2，優(yōu)選氫原子或任選被取代的下述基團(tuán)C卜8烷基、(V18芳基丄6—18芳基4
烷基、c6—18芳基-羰基、c6—18芳基-磺酰基或雜環(huán)基-cv4烷基。 作為R2的"(V18芳基"，優(yōu)選苯基。作為R2的"(V18芳基-(V4烷基"，優(yōu)選芐基。作為R2的"C6—18芳基_羰基"，優(yōu)選苯甲?；?。作為R2的"C6—18芳基-磺?；?，優(yōu)選苯基磺?；?。對(duì)于R2，作為"雜環(huán)基或"雜環(huán)基-C卜4烷基"、"雜環(huán)基-羰基"和"雜環(huán)基-(V4烷基-羰基"中的"雜環(huán)基"，優(yōu)選上述"5-或6-元單環(huán)芳族雜環(huán)基"或上述"脂族雜環(huán)基"，且更優(yōu)選呋喃基或四氫呋喃基。 在R2表示的基團(tuán)可具有的取代基中，當(dāng)R6和R7與氮原子一起形成環(huán)時(shí)，該"環(huán)"任選進(jìn)一步具有1至5(優(yōu)選1至3)個(gè)相同或不同的取代基。作為該取代基，可提及類似于對(duì)B的"芳基"或"雜環(huán)基"所列舉的那些取代基。 上述"氨基甲?；?和"脲基"任選具有1或2個(gè)任選取代的C卜8烷基?；蛘咴?氨基甲?；?和"脲基"可具有兩個(gè)取代基且它們可與相鄰氮原子一起形成任選取代的環(huán)。作為"任選取代的環(huán)"的"環(huán)"，可提及類似于上述列舉的R6和R7與氮原子一起形成的那些環(huán)。作為"任選取代的C卜8烷基"的"取代基"和作為"任選取代的環(huán)"的"取代基"，可提及類似于上述取代基組T的取代基的基團(tuán)。 作為"任選取代的氨基甲?；?，可提及氨基甲?；?，(V8烷基氨基甲?；?，二 ((V8
烷基)氨基甲?；?，c6—18芳基-c卜4烷基氨基甲酰基，氮雜環(huán)丁烷-i-基羰基，吡咯烷-i-基
羰基，哌啶-l-基羰基，哌嗪-l-基羰基，嗎啉-4-基羰基，硫代嗎啉-4-基羰基，((V4烷基)哌啶-i-基羰基，(C6—18芳基-C卜4烷基)哌啶-1-基羰基等。 作為"任選取代的脲基"，可提及脲基，3-(C卜8烷基)脲基，3， 3- 二 ((V8烷基)脲
基，3- (C6—18芳基-(V4烷基)脲基，氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基氨基，吡咯烷-1-基羰基氨基，哌啶-1-基羰基氨基，哌嗪-1-基羰基氨基，嗎啉_4-基羰基氨基，硫代嗎啉_4-基羰基氨基，((V4烷基)哌啶-i-基羰基氨基，(C6—18芳基-cv4烷基)哌啶-i-基羰基氨基等。 作為R3與A表示的芳基或雜芳基上的碳原子或雜原子結(jié)合形成任選取代的環(huán)結(jié)
構(gòu)的"環(huán)結(jié)構(gòu)"，可提及飽和或不飽和的(優(yōu)選飽和的)4-至8-元(優(yōu)選5-或6-元)含氮
雜環(huán)。具體地，
R
3
,1
N
Y^A
為 該"環(huán)結(jié)構(gòu)"在任何可取代的位置可具有1至5 (優(yōu)選1至3，更優(yōu)選1或2)個(gè)相 同或不同的取代基。作為該取代基，可提及類似于對(duì)B的"芳基"或"雜環(huán)基"所列舉的那 些取代基。 作為R1和R2彼此結(jié)合形成的任選取代的環(huán)結(jié)構(gòu)的"環(huán)結(jié)構(gòu)"，可提及飽和或不飽和
的(優(yōu)選飽和的)4-至8-元(優(yōu)選5-或6-元)雜環(huán)。作為R1和R2結(jié)合形成的任選取代
的環(huán)結(jié)構(gòu)，可提及例如，
其中各符號(hào)如上定義，等。 作為通過I^和RS彼此結(jié)合形成的任選取代的環(huán)結(jié)構(gòu)的"環(huán)結(jié)構(gòu)"，可提及飽和或不
飽和的(優(yōu)選飽和的)4-至8-元(優(yōu)選5-至7-元)雜環(huán)。當(dāng)R2和R3結(jié)合在一起形成任
選取代的環(huán)結(jié)構(gòu)時(shí)，可提及例如，
Y二A 其中各符號(hào)如上定義，等。通過W和f，或I^和RM皮此結(jié)合形成的"環(huán)結(jié)構(gòu)"，在
33任何可取代的位置可具有1至5(優(yōu)選1至3，更優(yōu)選1或2)個(gè)相同或不同的選自上述取代 基組T的取代基。 當(dāng)W為C(R1)時(shí)，化合物(I)由下式(IA)表示






(IA)
其中各符號(hào)如上定義。
當(dāng)W為N時(shí)，化合物(I)由下式(IB)或(IC)表示
(舊) (ic)
其中各符號(hào)如上定義。
具體地，作為化合物(I)，特別優(yōu)選使用以下化合物(la) [化合物(Ia)] 下式表示的化合物
R
其中Rla為氫原子或通過碳原子、氮原子或氧原子結(jié)合的任選取代的基團(tuán)， R2a為通過碳原子或硫原子結(jié)合的任選取代的基團(tuán)，或
Rla和R2a，或R2a和R3a任選彼此結(jié)合形成任選取代的環(huán)結(jié)構(gòu)， R3a為氫原子或任選取代的脂族烴基，或 R3a任選與相鄰苯基的碳原子結(jié)合形成任選取代的環(huán)結(jié)構(gòu)， Ba為任選取代的苯環(huán)，禾口 Ca為任選取代的(V18芳基， 或其鹽。 作為Rh表示的"通過碳原子、氮原子或氧原子結(jié)合的任選取代的基團(tuán)"，可使用與
R1表示的"通過碳原子、氮原子或氧原子結(jié)合的任選取代的基團(tuán)"相同的那些。 作為R"表示的"通過碳原子或硫原子結(jié)合的任選取代的基團(tuán)"，可使用與f表示
的"通過碳原子或硫原子結(jié)合的任選取代的基團(tuán)"相同的那些。 作為通過Rla和R2a，或R2a和R3a彼此結(jié)合形成的"任選取代的環(huán)結(jié)構(gòu)"，可使用與R1 和R2，或R2和R3彼此結(jié)合形成的"任選取代的環(huán)結(jié)構(gòu)"相同的那些。 作為R3a表示的"任選取代的脂族烴基"，可使用與R3表示的"任選取代的脂族烴 基"相同的那些。 作為R3a與相鄰苯基的碳原子結(jié)合形成的"任選取代的環(huán)結(jié)構(gòu)"，可使用與R3與相 鄰苯基的碳原子結(jié)合形成的"任選取代的環(huán)結(jié)構(gòu)"相同的那些。 作為Ba表示的"任選取代的苯環(huán)"的取代基，例如，使用選自下列的1至5個(gè)相同 或不同的取代基鹵素，任選鹵化的C卜4烷基，羥基，任選鹵化的(V4烷基氧基，(V4烷基氧基 甲基，羥基-C卜4烷基，C卜4烷基_羰基，羧基，C卜4烷氧基-羰基，氰基，氨基甲?；被酋?基，硝基，氨基，C卜4烷基-羰基氨基，(V4烷氧基-羰基氨基和(V4烷基-磺酰基氨基。
作為Ca表示的"任選取代的C6—18芳基"的"(V18芳基"，使用例如，苯基，聯(lián)苯基，萘 基，蒽基，菲基，苊基等。在這些之中，優(yōu)選苯基。 作為Ca的"任選取代的C6—18芳基"的"取代基"，可使用與Ba表示的"任選取代的 苯環(huán)"的取代基相同的那些。 作為R2a，優(yōu)選為任選被1至5個(gè)取代基取代的下述基團(tuán)C卜8烷基、C2—8烯基、C2—8
炔基、氨基甲?；?、(V8烷基_羰基、(V8烷基-磺?；鶃A3—8環(huán)烷基、Ce—18芳基、(V18芳基-(V4
烷基、(V18芳基_羰基、(V18芳基-(V4烷基_羰基、(V18芳基_磺?；㈦s環(huán)基、雜環(huán)基4
烷基、雜環(huán)基-羰基或雜環(huán)基-C卜4烷基_羰基；所述取代基選自 (a)卣素， (b)氧代， (c)任選鹵化的(V4烷基，(d).-(CH丄廠Q，(e).-(CH丄廠z1--(任選鹵化的(V4烷基)，(f).-(CH丄廠z1--C3—8環(huán)烷基，(g).-(CH丄廠z2--(CH2)n-Q，(h).-(CH丄廠z2--(CH上-Z1-(任選鹵化的C卜4烷基)，-(CH丄廠z2--(CHJn-Z1-^—8環(huán)烷基，—(CH丄廠z1--(任選取代的雜環(huán)基)(其中的雜環(huán)基優(yōu)選地，具有1至3個(gè)選自氮
原子、氧原子和任選氧化的硫原子的雜原子的5-至8-元雜環(huán)基)，
35
(k) _ (CH2) m-Z2-(V4烷氧基，和
(1) - (CH2) m_Z2- (CH2) n-Z1- (CH2) n-Z1-;
其中
m為0至4的整數(shù)，
n為1至4的整數(shù)， Q為羥基，羧基，氰基，硝基，-NR6R7， -C0NR6r7， _0C0NH2或_S02NR6R7，
Z1為-0-， -CO-， -C(0H)R8-， _C( = N_0R8)-， _S_， _S0_， _S02-， _N(C0R8)-， _N(C02 R9) -， -N (S02R9) -， -CO-O-， -O-CO-， -C0_NR8-， -NR8_C0-， -NR8_C02-， -NR8-C0_NH-， -NR8_S02-或_NR8-C( = NH)-NH-， Z2為-0-， -CO-， -C (OH) R8-， _C ( = N-OR8) -， _S_， _S0_， _S02-， _NR8_， _N (COR8) -， _N ( C02R9) -， -N (S02R9) -， -CO-O-， -O-CO-， -C0_NR8-， -NR8_C0-， -NR8_C02-， -NR8-C0_NH-， _NR8_C (= NH) -NH-， -NR8-S02-或-S02_NR8-， (CH》m和(CH2)n任選被1至5個(gè)選自鹵素、任選鹵化的C卜4烷基和羥基的取代基取 代，當(dāng)m或n不小于2時(shí)，(CH2)m禾口 (CH2)n的一部分_CH2CH2-可被-CH = CH-或-C三C_替 換， R6和R7相同或不同且各自為氫原子或C卜4烷基，或R6和R7相互結(jié)合與氮原子一 起形成3-至8-元飽和或不飽和的脂族雜環(huán)基，
R8為氫原子或C卜4烷基，和
R9為C卜4烷基。 作為化合物(Ia)，優(yōu)選以下化合物，其中 Ba為任選被1至4個(gè)選自鹵素、(V4烷基、羥基-(V4烷基和(V4烷基氧基的取代基 取代的苯環(huán)； Ca為任選被l至5個(gè)選自以下的取代基取代的苯基(i)鹵素，(ii)任選鹵化的 (V4烷基，(iii)羥基-C卜4烷基，(iv)雜環(huán)基-C卜4烷基(優(yōu)選地，5-至8-元雜環(huán)基-C卜4烷 基，所述5-至8-元雜環(huán)具有1至3個(gè)選自氮原子、氧原子和任選氧化的硫原子的雜原子， 例如咪唑基，三唑基等)，(v)任選鹵化的(V4烷基氧基，(vi)C卜4烷基_羰基，(vii)氰基， (viii)任選被(V8烷基取代的氨基甲?；?ix)(V4烷氧基_羰基；
Rh為
(i)氫原子，
(ii)氰基，或 (iii) (V4烷基或C2—4烯基，其各自任選被-NR8-C0- (CH2) n_NR6R7取代 其中n為1至4的整數(shù)，R6和R7相同或不同且各自為氫原子或4烷基，R8為氫
原子或C卜4烷基，且當(dāng)n不小于2時(shí)，(CH2)n的一部分_CH2CH2-任選被-CH = CH-替換； R"為C卜8烷基、(V8烯基或(:2—8炔基，其各自任選被選自以下的取代基取代 (a)羥基， (b)羧基， (c)氰基， (d)任選鹵化的(V4烷基氧基，
(e)-0-(CH2)n_0H，
(f)--0- (CH2)n-0-C0-NH2，(g)--0- (CH2) n-0-(任選鹵化的C卜4烷基)，
(h)--o- (CH2) n-so2-(任選鹵化的cv4烷基)，
(i)--0-(CH2)n-S02-C6—18芳基，(j)--0- (CH2)n-S02-(CH2)n-0H，(k)--0- (CH2) n-NR8-C0-(V4烷基，(1)--0- (CH2) n-NR8-C0- (CH2) n-S02-C卜4烷基，
(m)--0-(CH2)n-NR8-S02-(任選卣化的C卜z焼基)，(n)--C0-NR8- (CH2)n-OH，(0)--CO-NR8-(CH2)n-S02-(任選鹵化的Q—4焼基)，(p)--co-nr8-o-c卜4烷基，(q)--NR6R7，(r)--NR8- (CH2)n-0H，(s)--NR8- (CH2) n-S02-C卜4烷基，(t)--NR8-C0-(任選鹵化的(V4烷基)，(u)--NR8-C0- (CH2)n-0H，(V)--NR8-C0- (CH2)n-CN，(w)--NR8-C0- (CH2)n-NR6R7，(X)--NR8-C0- (CH2) n-O-CV4烷基，(y)--NR8-C0- (CH2) n-S0-(任選鹵化的(V4焼基)，(z)--NR8-C0-(CH2)n-S02-(任選鹵化的Q—4焼基)，-NR8-C0- (CH2) n_S02-C3—8環(huán)烷基，(bb:-NR8-C0- (CH2) n-NRS-SOfCV4烷基，(cc:-NR8-C02- (CH2) n-SOfCV4烷基，(dd:-NR8-C0-NH- (CH2) n-S02-C卜4烷基，(ee:-nr8-co-nh-o-c卜4烷基，(ff:-NR8-C0-NH- (CH2) n-O-CV4烷基，(gg:-NR8-C ( = NH) -NH-(V4烷基，(hh:-NR8-S02- (CH2) n-SOfCV4烷基，-S- (CH2)n-0H，-SO- (CH2)n-0H，(kk:-S02- (CH》n-0H，禾口-NR8-C0-(任選取代的雜環(huán)基)(優(yōu)選地，所述雜環(huán)基為具有1至3個(gè)選自氮原子、氧原子和任選氧化的硫原子的雜原子的5-至8-元雜環(huán)基，其任選被選自以下的取代基 取代羥基，C卜4烷基，任選氧化的(V4烷基硫基，-co-c卜4烷基，-co-o-c卜4烷基，-CO-NH-(V4 烷基，-C0NH2， -SOfQ—4烷基，-SOfNH-CV4烷基，-SO具等)， 其中n為1至4的整數(shù)，R6和R7相同或不同且各自為氫原子或4烷基，R8為氫 原子或C卜4烷基，(CH上任選被任選鹵化的C卜4烷基或羥基取代，且當(dāng)n不小于2時(shí)，(CH2) n的一部分_CH2CH2-任選被-CH = CH-替換；


R3a為氫原子或C卜6垸基;或
Rla和R2a任選結(jié)合形成
<formula>formula see original document page 38</formula>R2a和R3a任選結(jié)合形成任選被亞氨基取代的C2—4亞垸基。 作為R8，優(yōu)選氫原子、甲基、乙基等，且特別優(yōu)選氫原子。
作為R2a，其中優(yōu)選C卜8烷基、C2—8烯基或C2—8炔基，其各自任選被選自以下的取代
(a. (b (c (d (e (f (g (h (i (j (k (1 (m (n (o (P (q (r (s (t (u (v (w
替換
任選卣化的c卜4烷基氧基，
-0- (CH2) n-OH (其中(CH2) n任選被羥基取代)，
-0- (CH2)n-0-C0-NH2，
-0- (CH2) n-0-(任選鹵化的C卜4垸基)，
-0- (CH2) n-S02-(任選鹵化的C卜4烷基)，
-0-(CH2)n-S02-C6—18芳基，
-0-(CH2)n-S02-(CH2)n-0H，
-0- (CH2) n-NR8-C0-(V4烷基，
-0- (CH2) n-NR8-C0- (CH2) n-SOfC!—4垸基，
-0-(CH2)n-NR8-S02-(任選鹵化的C卜4烷基)，
-CO-NR8- (CH2)n-0H，
-C0-NR8- (CH2) n-S02-(任選鹵化的Q—4烷基)， -CO-NR8-0-4烷基，
-NRbR'， -NR! -NR! -NR! -NR! -NR!
-NRb
(CH2)n-OH，
(CH2)n-S02-C卜4烷基，
CO-(任選鹵化的(V4烷基)， CO- (CH2) n-0H (其中(CH2) n任選被任選鹵化的q CO- (CH2) n-CN，
CO-(CH2)n-NR6R7(當(dāng)n不小于2時(shí)，(CH2)n的一部分-CH2CH2-任選被-CH
烷基或羥基取代)，
)，(x)-NR8-co-(CH2)(y)-NR8-co-(CH2)(z)-NR8-co-(CH2)
院基，
烷基取
(aa) -NR8-C0_ (CH2) n_S02-C3—8環(huán)烷基， (bb) -NR8-C0- (CH2) n-NRS-SO^CV4烷基， (cc) -NR8-C02- (CH2) n-SO^CV4烷基， (dd) -NR8-C0-NH- (CH2) n-SC^-Q—4烷基， (ee) -NRS-CO-NH-O-Q—4烷基， (f f) -NR8-C0-NH- (CH2) n-O-Q—4烷基， (gg) -NR8-C ( = NH) -NH-Q—4烷基， (hh) -NR8-S02- (CH2) n-SO^CV4烷基， (ii)-S-(CH2)n_OH， (jj)-SO-(CH2)n_OH， (kk)-S02-(CH2)n-OHjP (11)-NR8-C0-(任選取代的雜環(huán)基)(優(yōu)選地，所述雜環(huán)基為具有1至3個(gè)選自氮原子、氧原子和任選氧化的硫原子的雜原子的5-至8-元雜環(huán)基，且其任選被選自以
下的取代基取代羥基，c卜4烷基，任選氧化的cv4烷基硫基，-co-cv4烷基，-co-o-cv4烷
基，-CO-NH-C卜4烷基，-C0NH2， -S02-C卜4烷基，-SC^-NH-Q—4烷基，_S02NH2等)， 其中n為1至4的整數(shù)，R6和R7相同或不同且各自為氫原子或C卜4烷基，且R8為
氫原子或C卜4烷基。 作為R8，優(yōu)選氫原子、甲基、乙基等，且特別優(yōu)選氫原子。
進(jìn)一步，作為化合物(Ia)，優(yōu)選以下化合物，其中 Ba為任選被1至4個(gè)選自鹵素和任選鹵化的(V4烷基的取代基取代的苯環(huán)；
Ca為被1至5個(gè)選自以下的取代基取代的苯基(i)鹵素，(ii)任選鹵化的(V4烷基，(iii)羥基-(V4烷基，(iv)雜環(huán)基-(V4烷基(優(yōu)選地，5-至8-元雜環(huán)基-C卜4烷基，所述5-至8-元雜環(huán)具有1至3個(gè)選自氮原子、氧原子和任選氧化的硫原子的雜原子，例如咪唑基等)，(v)任選鹵化的C卜4烷基氧基，(vi)氰基，和(vii)任選被C卜8烷基取代的氨基甲?；?br> Rla為氫原子；R2a為C卜8烷基、C2
(a) 羥基，
(b) 任選鹵化的C
(c) -O- (CH2)n-0H，
(d) -0-(CH2)
(e) -0-(CH2)
(f) -0-(CH2)
(g) -0-(CH2)
(h) -0-(CH2)
(i) -0-(CH2)
烯基或C2—8炔基，其各自被選自以下的取代基取代
烷基)，
0-C0-NH2，'O-C卜4焼基，SO廠(任選卣化的Q■S02_C6—18方基，S02-(CH2)n-0H，
NR8-S02-(任選卣化的C卜4烷基)，(j)-CO-NR8- (CH2)n-0H，(k) -C0-NR8- (CH2) n-S02-(任選鹵化的Q(1)-NR6R7，
烷基)，
39
(m)-NR8_(CH2)n-OH，(n)-NR8-(CH2)n-S02-C卜4烷基，(o)-NR8-CO- (CH2)n-OH，(P)-NR8-C0-(CH2)n-0-(V4烷基，(q)-NR8-co- (CH2) n-so-(任選鹵化的cv1院基)，(r)-NR8-CO- (CH2) n-S02-(任選鹵化的Q—4院基)，(s)-NR8-CO- (CH2) n_S02-C3—8環(huán)烷基，(t)-NR8-C02- (CH2) n-SOfCV4烷基，(u)-NR8-CO-NH- (CH2) n-S02-C卜4烷基，(v)-NR8-S02- (CH2) n-SOfCV4烷基，-s-(CH2)n-OH，(x)-so--(CH2)n-OH，(y)-so2—(CH2)n-0H，禾口(z)-NR8-co-(任選取代的雜環(huán)基)(優(yōu)選地，所雜環(huán)基為具有1至3個(gè)選自氮原子、氧原子和任選氧化的硫原子的雜原子的5-至8-元雜環(huán)基，且其任選被選自以下的取代基取代羥基，C卜4烷基，任選氧化的(V4烷基硫基，-CO-(V4烷基，-CO-NH-C卜4烷基，-CONH2， -S02-C卜4烷基，-SOfNH-CV4烷基，-SO具等)， 其中n為1至4的整數(shù)，R6和R7相同或不同且各自為氫原子或4烷基，R8為氫
原子或C卜4烷基，且(CH2)n任選被C卜4烷基或羥基取代； R3a為氫原子或C卜6烷基；或 Rla和R2a任選結(jié)合形成
<formula>formula see original document page 40</formula>
或 R2a和R3a任選結(jié)合形成C2—4亞烷基。 在這些之中，作為R2a，優(yōu)選(V8烷基、C2
各自被選自以下的取代基取代 (a)羥基， (b)任選鹵化的(V4烷基氧基， (c) -0- (CH2) n-0H (其中(CH2) n任選被羥基取代)， (d) -0- (CH2) n-0-C0_NH2 ， (e) -0- (CH2) n-0-C卜4烷基， (f) -0- (CH2) n_S02-(任選鹵化的(V4烷基)， (g) -0- (CH2) n_S02-C6—18芳基， (h) -0- (CH2) n_S02- (CH2) n_0H， (i) -0- (CH2) n_NR8-S02-(任選鹵化的C卜4烷基)， (j)-C0-NR8-(CH2)n-0H，
或
烯基或C2—8炔基(尤其是C卜8烷基)，其
(k)-C0-NR8-(CH2)n-S02-(任選鹵化的C卜4烷基)，(1)-NR6R7，(m)-NR8- (CH2)n-0H，(n)-NR8- (CH2) n-S02-C卜4烷基，(o)-NR8-C0- (CH2) n-0H (其中(CH2) n任選被4烷基取代)，(P)-NR8-C0- (CH2) n-O-CV4烷基，(q)-NR8-CO-(CH2)n-SO-(任選鹵化的(V4烷基)，(r)-NR8-C0- (CH2) n-S02-(任選鹵化的C卜4烷基)(其中(CH2) n任選被C卜4烷基取
代)，(s)-NR8-C0- (CH2) n_S02-C3—8環(huán)烷基，(t)-NR8-C02- (CH2) n-SOfCV4烷基，(u)-NR8-C0-NH- (CH2) n-S02-C卜4烷基，(v)-NR8-S02- (CH2) n-SOfCV4烷基，-S- (CH2)n-OH，(x)-SO- (CH2)n-OH，(y)-S02- (CH》n-OH，禾口(z)-NR8-C0-(任選取代的雜環(huán)基)(優(yōu)選地，所述雜環(huán)基為具有1至3個(gè)選自
氮原子、氧原子和任選氧化的硫原子的雜原子的5-至8-元雜環(huán)基，且其任選被選自以下的取代基取代羥基，C卜4烷基，任選氧化的(V4烷基硫基，-CO-(V4烷基，-CO-NH-C卜4烷基，-CONH2， -S02-C卜4烷基，-SOfNH-CV4烷基，-SO具等)， 其中n為1至4的整數(shù)，R6和R7相同或不同且各自為氫原子或4烷基，R8為氫
原子或c—4焼基。
進(jìn)--步，作為R2a，優(yōu)選(i)被羥基取代的(V8烷基，
(ii)被選自以下的取代基取代的C卜8烷基(a)鹵化的(V4烷基氧基，(b)-0- (CH2)n-0H，(c)-0- (CH2)n-0-C0-NH2，(d)-0-(CH2)n-0-(任選鹵化的C卜4烷基)，(e)-o- (CH2) n-so2-(任選鹵化的cv4烷基)，(f)-0-(CH2)n-S02-C6—18芳基，(g)-0-(CH2)n-NR8-S02-(任選鹵化的C卜4烷基)，(h)-C0-NR8- (CH2)n-0H，(i)-C0-NR8-(CH2)n-S02-(任選卣化的C卜4烷基)，(j)-NR8- (CH2) n-S02-C卜4烷基，(k)-NR8-C0- (CH2)n-0H，(1)-NR8-C0- (CH2) n-O-CV4烷基，(m)-NR8-C0-(CH2)n-S0-(任選鹵化的(V4烷基)，(n)-NR8-C0-(CH2)n-S02-(任選鹵化的C卜4烷基)，
41(t (o) -NR8-CO- (CH2) n_S02-C3—8環(huán)烷基，
(p) -NR8-C02- (CH2) ,「SOfC^—4烷基，
(q) -NRS-CO-NH- (CH2) n-SO^C!—4烷基，
(r) -NRS-S02- (CH2) n-SO^CV4烷基，
(s)-S-(CH2)n_OH，
(t)-SO-(CH2)n-OH，
(u)-S02-(CH2)n-OHjP (v)-NR8-C0-(任選取代的雜環(huán)基)(優(yōu)選地，所述雜環(huán)基為具有1至3個(gè)選自氮原子、氧原子和任選氧化的硫原子的雜原子的5-至8-元雜環(huán)基，且其任選被選自以下的取代基取代羥基，C卜4烷基，任選氧化的C卜4烷基硫基，-CO-C卜4垸基，-CO-NH-C卜4烷基，-C0NH2， -SO廠C卜4烷基，-SO廠NH-(V4烷基，-S02NH2等)，
其中n為1至4的整數(shù)，R8為氫原子或C卜4烷基，且(CH2)n任選被Q
取代，
代)，
(iii) 任選被羥基取代的C^8烯基，或
(iv) 任選被羥基取代的C2—8炔基，且特別地，作為R"，優(yōu)選
(i) 被羥基取代的Q—8烷基，
(ii) 被選自以下的取代基取代的C卜8(a(b(c(d(e(f(g:(h(i(j(k(1(m:(n
鹵化的;
-0- (CH2) n_0H (其中(CH2) n任選被羥基取代)，-0- (CH2)n_0-C0-NH2，-0- (CH2) n-0-(任選鹵化的C卜4烷基)，-0- (CH2) n-S02-(任選鹵化的C卜4烷基)，-0-(CH2)n-S02-C6—18芳基，-0-(CH2)n-NR8-S02-(任選鹵化的C卜4烷基)，-CO-NR8-(CH2)n-0H，
-C0-NR8_(CH2)n-S02-(任選鹵化的C卜4烷基)，
-NRK-NR8-NR8-NR8-NRS
-(CH2)n-S02-C卜4烷基，
-CO- (CH2) n-0H (其中(CH2) n任選被(V4烷基取代)，-C0-(CH》n-0-(V4烷基，-CO- (CH2) n-S0-(任選鹵化的Q—4烷基)，
-CO— (CH2) n—S02-(任選鹵化的C卜4烷基)(其中(CH2) n任選被C丄
烷基取
CO- (CH2) n_S02-C3—8環(huán)烷基，
C02-(CH2)n-S02-(V4烷基，
CO-NH- (CH2) n-S02-C卜4烷基，
S02-(CHjn-SOfCV4烷基，
S- (CH2)n-0H，SO-(CH2)n-0H，
-NR8-NR!-NR!-NR!
4
(u)-S02-(CH2)n-0HjP (v)-NR8-C0-(任選取代的雜環(huán)基)(優(yōu)選地，所述雜環(huán)基為具有1至3個(gè)選自 氮原子、氧原子和任選氧化的硫原子的雜原子的5-至8-元雜環(huán)基，且其任選被選自以下 的取代基取代羥基，C卜4烷基，任選氧化的(V4烷基硫基，-CO-(V4烷基，-CO-NH-C卜4烷 基，-C0NH2， -S02-C卜4烷基，-SOfNH-CV4烷基，-SO具等)，
其中n為1至4的整數(shù)，且R8為氫原子或C卜4烷基，
(iii)任選被羥基取代的C2—8烯基，或
(iv)任選被羥基取代的C2—8炔基。 作為R8，優(yōu)選氫原子、甲基、乙基等，且特別優(yōu)選氫原子。 化合物(I)優(yōu)選為以下化合物，其中A為被式-f-B表示的基團(tuán)取代的芳基，且所 述芳基任選進(jìn)一步被取代；其中Y2為單鍵，-0-， _0CH2-， -NH-或_S_，且B為任選被取代的 下述基團(tuán)芳基，雜環(huán)基，C3—8環(huán)烷基，氨基甲?；寤?，C6—18芳基_羰基或C6—^芳基-(V4 化合物(I)的優(yōu)選實(shí)施方案為以下化合物，其中
W為C (R1); A被式_Y2-B表示的基團(tuán)取代的芳基，且所述芳基任選進(jìn)一步被取代；其中Y2為單 鍵，-0-， _0CH2-， -NH-或-S-，且B為任選被取代的下述基團(tuán)芳基，雜環(huán)基，C3—8環(huán)烷基，氨 基甲酰基，脲基，C6—18芳基-羰基或C6—18芳基-cv4烷基-羰基， R1為式-X2_R4表示的基團(tuán)，其中X2為單鍵，-NH-或_0_，且R4為氫原子或任選被 取代的下述基團(tuán)C卜8烷基、C2—8烯基、C2—8炔基、氨基甲?；?、C卜8烷基-羰基、C3—8環(huán)烷基、 匸6-18力^、 C6_18 ;^"^ —C卜4 ^^、 C6_18 ;^"^ _ M^、 C6_18 ;^"^ —C卜4_ M^、^^F^、^^F
基-C卜4烷基、雜環(huán)基-羰基或雜環(huán)基-C卜4烷基-羰基； R2為氫原子或任選被取代的下述基團(tuán)C卜8烷基、C2—8烯基、C2—8炔基、氨基甲?；?、
C卜8院基_幾基、C卜8院基石黃酷基、。3_8環(huán)院基、。6_18方基、。6_18方基-C卜4院基、。6_18方基_幾
基、c6—18芳基-c卜4烷基-羰基、c6—18芳基-磺?；?、雜環(huán)基、雜環(huán)基-c卜4烷基、雜環(huán)基-羰
基或雜環(huán)基-C卜4烷基-羰基；禾口 X1為-NR3-，其中R3為氫原子或任選取代的脂族烴基。
化合物(I)的另一優(yōu)選實(shí)施方案為以下化合物，其中
W為N; X1為-NR3-，其中R3為氫原子或任選取代的脂族烴基；禾口 A為式_Y2-B表示的基團(tuán)取代的芳基，且所述芳基任選進(jìn)一步被取代；其中Y2為單 鍵，-0-， _0CH2-， -NH-或-S-，且B為任選被取代的下述基團(tuán)芳基，雜環(huán)基，C3—8環(huán)烷基，氨 基甲酰基，脲基，C6—18芳基-羰基或C6—18芳基-(V4烷基-羰基；禾口 R2為氫原子或任選被取代的下述基團(tuán)C卜8烷基、C2—8烯基、C2—8炔基、氨基甲?；?br> C卜8院基_幾基、C卜8院基石黃酷基、。3_8環(huán)院基、。6_18方基、。6_18方基-C卜4院基、。6_18方基_幾
基、c6—18芳基-c卜4烷基-羰基、c6—18芳基-磺酰基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-c卜4烷基、雜環(huán)基-羰 基或雜環(huán)基-c卜4烷基-羰基。 化合物(I)的另一優(yōu)選實(shí)施方案為以下化合物，其中
W為N ;
X1為-NR3-; A為被式_Y2-B表示的基團(tuán)取代的芳基，且所述芳基任選進(jìn)一步被取代；其中Y2為 單鍵，-0-， -0CH2-， -NH-或-S-，且B為任選被取代的下述基團(tuán)芳基，雜環(huán)基，C3—8環(huán)烷基， 氨基甲?；?，脲基，C6—18芳基-羰基或C6—18芳基-(V4烷基-羰基；禾口
R2和R3結(jié)合在一起形成任選取代的環(huán)結(jié)構(gòu)。 作為式(I)表示的化合物的鹽，可提及例如，金屬鹽，銨鹽，與有機(jī)堿的鹽，與無機(jī) 酸的鹽，與有機(jī)酸的鹽，與堿性或酸性氨基酸的鹽等。作為金屬鹽的優(yōu)選實(shí)例，可提及例如， 堿金屬鹽，如鈉鹽，鉀鹽等；堿土金屬鹽如f丐鹽，鎂鹽，鋇鹽等；鋁鹽等。作為與有機(jī)堿的鹽 的優(yōu)選實(shí)例，可提及例如，與三甲基胺，三乙胺，吡啶，甲基吡啶，2，6-二甲基吡啶，乙醇胺， 二乙醇胺，三乙醇胺，氨丁三醇[三(羥基甲基)甲基胺]，叔丁基胺，環(huán)己基胺，二環(huán)己基 胺，N，N'-二芐基乙二胺等的鹽。作為與無機(jī)酸的鹽的優(yōu)選實(shí)例，可提及例如，與鹽酸，氫溴 酸，硝酸，硫酸，磷酸等的鹽。作為與有機(jī)酸的鹽的優(yōu)選實(shí)例，可提及例如，與甲酸，乙酸，三 氟乙酸，苯二甲酸，富馬酸，草酸，酒石酸，馬來酸，檸檬酸，琥珀酸，蘋果酸，甲磺酸，苯磺酸， 對(duì)甲苯磺酸等的鹽。作為與堿性氨基酸的鹽的優(yōu)選實(shí)例，可提及例如，與精氨酸，賴氨酸，鳥 氨酸等的鹽，且作為與酸性氨基酸的鹽的優(yōu)選實(shí)例，可提及例如，與天冬氨酸，谷氨酸等的
^! . o 在這些之中，優(yōu)選藥物可接受的鹽。例如，當(dāng)化合物包含酸性官能團(tuán)時(shí)，可提及無 機(jī)鹽如堿金屬鹽(例如，鈉鹽，鉀鹽等)，堿土金屬鹽(例如，^鹽，鎂鹽，鋇鹽等)等，銨鹽 等，且當(dāng)化合物包含堿性官能團(tuán)時(shí)，可提及例如，與無機(jī)酸如鹽酸，氫溴酸，硝酸，硫酸，磷酸 等的鹽，或與有機(jī)酸如乙酸，苯二甲酸，富馬酸，草酸，酒石酸，馬來酸，檸檬酸，琥珀酸，甲磺 酸，對(duì)甲苯磺酸等的鹽。
用于式(i')的化合物(下文有時(shí)縮寫為化合物(i'))的各術(shù)語在以下解釋。 在化合物(I')中，除非另有說明，"鹵素原子"(和取代基中的"鹵素")為，例如， 氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。 在化合物(I')中，除非另有說明，所述"烷基"為，例如，碳數(shù)為1至10(例如， 1-10， 1-8， 1-6， 2-6， 1-4)的直鏈或支鏈的烷基，如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基， 仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基，新戊基，1-乙基丙基，己基，異己基，1， 1- 二甲基丁基，2， 2_ 二甲基丁基，3， 3- 二甲基丁基，2-乙基丁基，庚基，辛基，壬基，癸基等。
在化合物(I')中，除非另有說明，所述"(Vw烷基"為，例如，甲基，乙基，丙基，異 丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基，新戊基，1-乙基丙基，己基，異己基，1， 1- 二甲基丁基，2， 2- 二甲基丁基，3， 3- 二甲基丁基，2-乙基丁基，庚基，辛基，壬基，癸基等。
在化合物(I')中，除非另有說明，所述"C卜8烷基"為，例如，乙基，丙基，異丙基， 丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基，新戊基，1-乙基丙基，己基，異己基，1 ， 1- 二甲 基丁基，2， 2- 二甲基丁基，3， 3- 二甲基丁基，2-乙基丁基，庚基，辛基等。
在化合物(I')中，除非另有說明，所述"C卜e烷基"為，例如，甲基，乙基，丙基，異 丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基，新戊基，1-乙基丙基，己基，異己基，1， 1- 二甲基丁基，2， 2- 二甲基丁基，3， 3- 二甲基丁基，2-乙基丁基等。 在化合物(I')中，除非另有說明，所述"C^e烷基"為，例如，乙基，丙基，異丙基， 丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基，新戊基，1-乙基丙基，己基，異己基，1 ， 1- 二甲基丁基，2， 2- 二甲基丁基，3， 3- 二甲基丁基，2-乙基丁基等。 在化合物(I')中，除非另有說明，所述"C卜4烷基"為，例如，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基等。 在化合物(I')中，除非另有說明，所述"烯基"為，例如，碳數(shù)為2至10(例如，2-10， 2-8， 2-6， 2-4)的烯基，如乙烯基，1_丙烯基，2-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，1_ 丁烯基，2- 丁烯基，3- 丁烯基，3-甲基-2- 丁烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，4-甲基-3-戊烯基，1-己烯基，3-己烯基，5-己烯基，1-庚烯基，1-辛烯基等。
在化合物(I')中，除非另有說明，所述"(Vw烯基"為，例如，乙烯基，l-丙烯基，2-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，1- 丁烯基，2- 丁烯基，3- 丁烯基，3-甲基-2- 丁烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，4-甲基-3-戊烯基，1-己烯基，3-己烯基，5-己烯基，l-庚烯基，l-辛烯基等。 在化合物(I')中，除非另有說明，所述"(V8烯基"為，例如，乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，1- 丁烯基，2- 丁烯基，3- 丁烯基，3-甲基-2- 丁烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，4-甲基-3-戊烯基，1-己烯基，3-己烯基，5-己烯基，l-庚烯基，l-辛烯基等。 在化合物(I')中，除非另有說明，所述"(Ve烯基"為，例如，乙烯基，l-丙烯基，2-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，1- 丁烯基，2- 丁烯基，3- 丁烯基，3-甲基-2- 丁烯基，1-戊
烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，4-甲基-3-戊烯基，1-己烯基，3-己烯基，5-己烯基等。 在化合物(I')中，除非另有說明，所述"(V4烯基"為，例如，乙烯基，1_丙烯基，2-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，1- 丁烯基，2- 丁烯基，3- 丁烯基等。 在化合物(I')中，除非另有說明，所述"炔基"為，例如，碳數(shù)為2至10(例如，
2- 10， 2-8， 2-6， 2-4)的炔基，如乙炔基，1_丙炔基，2-丙炔基，1_ 丁炔基，2- 丁炔基，3- 丁炔基，1-戊炔基，2-戊炔基，3-戊炔基，4-戊炔基，1-己炔基，2-己炔基，3-己炔基，4-己炔基，5_己炔基，1-庚炔基，1-辛炔基等。 在化合物(I')中，除非另有說明，所述"(Vw炔基"為，例如，乙炔基，l-丙炔基，
2_丙炔基，1- 丁炔基，2- 丁炔基，3- 丁炔基，1-戊炔基，2-戊炔基，3-戊炔基，4-戊炔基，
1-己炔基，2-己炔基，3-己炔基，4-己炔基，5-己炔基，1-庚炔基，1-辛炔基等。 在化合物(I')中，除非另有說明，所述"(V8炔基"為，例如，乙炔基，1-丙炔基，
2_丙炔基，1- 丁炔基，2- 丁炔基，3- 丁炔基，1-戊炔基，2-戊炔基，3-戊炔基，4-戊炔基，
1-己炔基，2-己炔基，3-己炔基，4-己炔基，5-己炔基，1-庚炔基，1-辛炔基等。 在化合物(I')中，除非另有說明，所述"(Ve炔基"為，例如，乙炔基，l-丙炔基，
2_丙炔基，1- 丁炔基，2- 丁炔基，3- 丁炔基，1-戊炔基，2-戊炔基，3-戊炔基，4-戊炔基，
1-己炔基，2-己炔基，3-己炔基，4-己炔基，5-己炔基等。 在化合物(I')中，除非另有說明，所述"(V4炔基"為，例如，乙炔基，1-丙炔基，2_丙炔基，1- 丁炔基，2- 丁炔基，3- 丁炔基等。 在化合物(I')中，除非另有說明，所述"環(huán)烷基"為，例如，碳數(shù)為3至IO(例如，
3- 10， 3-8， 3-7， 3-6， 5_8)的環(huán)烷基，如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，環(huán)辛基，二環(huán)[2. 2. 1]庚基，二環(huán)[2. 2. 2]辛基，二環(huán)[3. 2. 1]辛基，二環(huán)[3. 2. 2]壬基，二環(huán)[3. 3. 1]壬基，二環(huán)[4. 2. 1]壬基，二環(huán)[4. 3. 1]癸基，金剛烷基等。 在化合物(I')中，除非另有說明，所述"(Vw環(huán)烷基"為，例如，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)
戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，環(huán)辛基，二環(huán)[2. 2.1]庚基，二環(huán)[2. 2. 2]辛基，二環(huán)[3. 2.1]辛基，
二環(huán)[3. 2. 2]壬基，二環(huán)[3. 3. 1]壬基，二環(huán)[4. 2. 1]壬基，二環(huán)[4. 3. 1]癸基，金剛烷基等。 在化合物(I')中，除非另有說明，所述"(V8環(huán)烷基"為，例如，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)
戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，環(huán)辛基，二環(huán)[2. 2.1]庚基，二環(huán)[2. 2. 2]辛基，二環(huán)[3. 2.1]辛基等。 在化合物(I')中，除非另有說明，所述"(V7環(huán)烷基"為，例如，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基等。 在化合物(I')中，除非另有說明，所述"(V8環(huán)烷基"為，例如，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，環(huán)辛基等。 在化合物(I')中，除非另有說明，所述"環(huán)烯基"為，例如，碳數(shù)為3至10的環(huán)烯基，如2-環(huán)戊烯-1-基，3-環(huán)戊烯-1-基，2-環(huán)己烯-1-基，3-環(huán)己烯-1-基等。
在化合物(I')中，除非另有說明，所述"(Vw環(huán)烯基"為，例如，2-環(huán)戊烯-l-基，3_環(huán)戊烯-1-基，2-環(huán)己烯-1-基，3-環(huán)己烯-1-基等。 在化合物(I')中，除非另有說明，所述"環(huán)二烯基"為，例如，碳數(shù)為4至10的環(huán)二烯基，如2， 4-環(huán)戊二烯-1-基，2， 4-環(huán)己二烯-1-基，2， 5-環(huán)己二烯-1-基等。
在化合物(I')中，除非另有說明，所述"(Vw環(huán)二烯基"為，例如，2，4-環(huán)戊二烯-1-基，2， 4-環(huán)己二烯-1-基，2， 5-環(huán)己二烯-1-基等。 在化合物(I')中，除非另有說明，所述"芳基"包括單環(huán)芳基和稠合的多環(huán)芳基。該"芳基"為，例如，碳數(shù)為6至18(例如，6-18，6-14，6-10)的芳基，如苯基，萘基，蒽基，菲基，苊基，聯(lián)苯基等。 在化合物(I')中，除非另有說明，所述"Ce—18芳基"為，例如，苯基，萘基，蒽基，菲基，苊基，聯(lián)苯基等。 在化合物(I')中，除非另有說明，所述"Ce—14芳基"為，例如，苯基，萘基，蒽基，菲基，苊基，聯(lián)苯基等。 在化合物(I')中，除非另有說明，所述"Ce—w芳基"為，例如，苯基，萘基等。
在化合物(I')中，除非另有說明，所述"芳烷基"為，例如，碳數(shù)為7至16的芳烷基，如節(jié)基，苯乙基，苯基丙基，萘基甲基，聯(lián)苯基甲基等。 在化合物(I')中，除非另有說明，所述"(V16芳烷基"為，例如，芐基，苯乙基，苯基丙基，萘基甲基，聯(lián)苯基甲基等。 在化合物(I')中，除非另有說明，所述"烷?；?為，例如，碳數(shù)為l至7(例如，l-7，l-6)的烷?；?，如，甲?；?，C卜e烷基-羰基(例如，乙?；?，丙?；?，丁酰基，戊酰基，新戊酰基)等。 在化合物(I')中，除非另有說明，所述"(Ve烷?；?為，例如，甲酰基，(Ve烷基-羰基(例如，乙?；?，丙?；?，丁酰基，戊?；挛祯；?等。 在化合物(I')中，除非另有說明，所述"烷氧基"為，例如，具有1至6個(gè)碳原子(例如，1-6， 2-6， 1-4)的烷氧基，如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，叔丁氧基，正戊基氧基，正己基氧基等。
在化合物(I')中，除非另有說明，所述"(Ve烷氧基"為，例如，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，叔丁氧基，正戊基氧基，正己基氧基等。 在化合物(I')中，除非另有說明，所述"(Ve烷氧基"為，例如，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，叔丁氧基，正戊基氧基，正己基氧基等。 在化合物(I')中，除非另有說明，所述"(V4烷氧基"為，例如，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，叔丁氧基等。 在化合物(I')中，除非另有說明，所述"亞烷基"為，例如，碳數(shù)為l至4(例如，1-4， 1-3)的亞烷基，如_CH2-， -CH2CH2-， _(CH2)3-， _(CH2)4-， _CH(CH3)-， _C(CH3)2-， _CH(CH3)CH2-， -CH2CH (CH3) -， -C (CH3) 2CH2-， _CH2C (CH3) 2-等。 在化合物(I')中，除非另有說明，所述"(V4亞烷基"為，例如，-(^2-，-(^2(^2-，-(CH2) 3-， - (CH2) 4-， -CH (CH3) -， -C (CH3) 2-， -CH (CH3) CH2-， _CH2CH (CH3) -， _C (CH3) 2CH2-， _CH2C (CH3)2_等。 在化合物(I')中，除非另有說明，所述"(V3亞烷基"為，例如，_CH2-， _CH2CH2-， _(CH2) 3-， - (CH2) 4-， -CH (CH3) -， -C (CH3) 2-， -CH (CH3) CH2-， _CH2CH (CH3)-等。
在化合物(I')中，除非另有說明，"任選取代的烴基"的"烴基"為，例如，烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)二烯基，芳基，芳烷基，芳基烯基，環(huán)烷基_烷基等，優(yōu)選C卜1Q烷 ， C2_10》布^， C2_10 ^:^， C3_10 i^F^^， C3_10 i^》布^， C4_10 _^布^， C6_14方^， C7_16方^^，Cs—13方基火布基，C3_10環(huán)院基-C卜6院基等。 上述C3—1Q環(huán)烷基，C3—1Q環(huán)烯基和C4—1Q環(huán)二烯基各自可與苯環(huán)稠合。稠合的環(huán)基的實(shí)例包括茚滿基，二氫萘基，四氫萘基，芴基等。此外，也可提及橋連的烴基如降冰片烷基(norbornanyl)，金剛烷基等作為上述烴基。
C8—13芳基烯基的實(shí)例包括苯乙烯基等。 C3—1Q環(huán)烷基-C卜6烷基的實(shí)例包括環(huán)丙基甲基、環(huán)己基甲基等。 作為上述"烴基"列舉的C卜1Q烷基、(V1Q烯基和C2—1Q炔基在可取代的位置任選具有l(wèi)至3個(gè)取代基。 所述取代基的實(shí)例包括
(取代基組U) (1)任選被1至3個(gè)選自以下取代基組S的取代基取代的C3—w環(huán)烷基(例如，環(huán)
丙基，環(huán)己基)
(取代基組s)鹵素；羥基；羧基；磺基；氰基；疊氮基；硝基；亞硝基；任選鹵化的c
47
任選鹵化的G—4烯基； 任選鹵化的G—4炔基； C3—7環(huán)烷基； C6—14芳基； C7—16芳烷基； 甲?；?； 任選鹵化的C卜6烷基_羰基； 任選鹵化的C卜6烷氧基_羰基； 任選鹵化的C卜6烷基磺?；?； 氨基甲?；?氨基甲?；?，其被任選鹵化的C卜6烷基單_或二 _取代； 單_或二 _C6—14芳基_氨基甲?；?； 硫代氨基甲?；淙芜x被任選鹵化的Cl-6烷基單-或二-取代； 脲基，其任選被任選鹵化的Cl-6烷基單_或二 _取代； 單-或二 -C6—14芳基_脲基； 氨磺?；?，其任選被任選鹵化的Cl-6烷基單_或二 _取代； 任選鹵化的C卜6烷氧基； 任選鹵化的C2—6烯基氧基； C3—1(1環(huán)烷基氧基； C7—16芳烷基氧基； C6—14芳基氧基； (V6烷基_羰基氧基； C3—1Q環(huán)烷基-C卜6烷氧基； (V6烷基磺?；趸?； 巰基； 任選鹵化的C卜6烷基硫基； C7—16芳烷基硫基； C6—14芳基硫基； (V6烷基亞硫?；?； 氧代； (V3亞烷基二氧基(例如，亞甲基二氧基，亞乙基二氧基)； 任選被Cl-6烷基取代的羥基亞氨基； 等； (2)任選被1至3個(gè)選自取代基組S的取代基取代的C6—14芳基(例如，苯基、萘 基)； (3)任選被1至3個(gè)選自取代基組S的取代基取代的雜環(huán)基； (4)任選被1或2個(gè)選自以下取代基組T的取代基取代的氨基 [OS98](取代基組T) d—6烷基，其任選被選自鹵素，羥基，C3—7環(huán)烷基，C卜6烷基磺?；?，C卜6烷氧基等的
48取代基取代； 任選鹵化的G—4烯基； 任選鹵化的G—4炔基； C3—7環(huán)烷基； C6—14芳基； C7—16芳烷基； 4-至7-元(優(yōu)選5-或6-元)雜環(huán)基(例如，非芳族雜環(huán)基，如嗎啉基等)，其除 了碳原子外，還包含1至4個(gè)選自氧原子、硫原子和氮原子的雜原子作為成環(huán)原子； 甲酉先基； d—6烷基_羰基，其任選被選自鹵素，羥基，C3—7環(huán)烷基，C卜6烷基磺?；?，C卜6烷氧
基等的取代基取代的； d—6烷氧基_羰基； C6—14芳基_羰基(例如，苯甲酰基); C7—16芳烷基_羰基(例如，芐基羰基，苯乙基羰基)； C3—7環(huán)烷基-羰基； d—6烷基_氨基甲酰基(例如，甲基氨基羰基，乙基氨基羰基)； C6—14芳基_氨基甲?；?例如，苯基氨基羰基，1-萘基氨基羰基，2-萘基氨基羰
基)； C7—16芳烷基_氨基甲?；?例如，芐基氨基羰基)； (V6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基，乙基磺?；惐酋；?； C6—14芳基磺?；?例如，苯磺酰基，甲苯磺酰基，1-萘磺?；?，2_萘磺?；?； C7—16芳烷基磺酰基(例如，節(jié)基磺?；?； 等； (5)脒基； (6)任選甲?；幕螓u化的C卜6烷基_羰基； (7)任選鹵化的(V6烷氧基_羰基； (8)任選卣化的(V6烷基磺?；?例如，甲基磺?；?； (9)任選被1或2個(gè)選自取代基組T的取代基取代的氨基甲?；?； (10)硫代氨基甲酰基，其任選被任選鹵化的Cl-6烷基單_或二 _取代； (11)任選被1或2個(gè)選自取代基組T的取代基取代的脲基； (12)任選被1或2個(gè)選自取代基組T的取代基取代的氨磺?；?(13)羧基； (14)羥基； (15) Cl-6烷氧基，其任選被1至3個(gè)選自鹵素，羧基，Cl_6烷氧基和Cl_6烷氧 基-羰基的取代基取代； (16)任選卣化的C2—6烯基氧基(例如，乙烯基氧基)； (17)C3—10環(huán)烷基氧基(例如，環(huán)己基氧基)； (18)C7—16芳烷基氧基(例如，芐基氧基)； (19)C6—14芳基氧基(例如，苯基氧基，萘基氧基)；
(20) (V6烷基_羰基氧基(例如，乙酰基氧基，叔丁基羰基氧基)；
(21)巰基； (22)任選卣化的(V6烷基硫基(例如，甲基硫基，乙基硫基)； (23) C7—16芳烷基硫基(例如，節(jié)基硫基)； (24) C6—14芳基硫基(例如，苯基硫基，萘基硫基)； (25)磺基； (26)氰基； (27)疊氮基； (28)硝基； (29)亞硝基； (30)鹵素原子； (31) (V6烷基亞硫?；?例如，甲基亞硫?；?；
(32)氧代基團(tuán)； (33)C3—1Q環(huán)烷基-C卜6烷氧基(例如，環(huán)丙基甲氧基)；
(34)(V3亞烷基二氧基(例如，亞甲基二氧基，亞乙基二氧基)；
(35)任選被Cl-6烷基取代的羥基亞氨基；等。
當(dāng)取代基數(shù)為2或更多時(shí)，各取代基可相同或不同。 作為上述"烴基"示例的C3—1Q環(huán)烷基，C3—1Q環(huán)烯基，C4—1Q環(huán)二烯基，C6—14芳基，C7—16
芳烷基，C8—13芳基烯基和C3—1Q環(huán)烷基-(V6烷基在可取代的位置任選具有1至3個(gè)取代基。 所述取代基的實(shí)例包括(取代基組V) (1)選自取代基組U的取代基； (2)(Vw烷基，其任選被1至3個(gè)選自取代基組U的取代基取代； (3) C2—1Q烯基(例如，乙烯基，1-丙烯基)，其任選被1至3個(gè)選自取代基組U的取
代基取代； (4) C7—16芳烷基(例如，芐基)，其任選被1至3個(gè)選自取代基組U的取代基取代 的；等。 當(dāng)取代基數(shù)為2或更多時(shí)，各取代基可相同或不同。 在化合物(I')中，除非另有說明，"任選取代的雜環(huán)基"的"雜環(huán)基"的實(shí)例包括 芳族雜環(huán)基和非芳族雜環(huán)基。"芳族雜環(huán)基"的實(shí)例包括4-至7-元(優(yōu)選5-或6-元)單環(huán)芳族雜環(huán)基(其除 了碳原子外，還包含1至4個(gè)選自氧原子、硫原子和氮原子的雜原子作為成環(huán)原子)以及稠 合的芳族雜環(huán)基。稠合的芳族雜環(huán)基的實(shí)例包括衍生自相應(yīng)于該4-至7-元單環(huán)芳族雜 環(huán)基的環(huán)與選自下列的1或2個(gè)環(huán)進(jìn)行稠合而得到的環(huán)的基團(tuán)，上述1或2個(gè)環(huán)選自包含 1或2個(gè)氮原子的5-或6-元環(huán)、包含一個(gè)硫原子的5-元環(huán)、和苯環(huán)等。
芳族雜環(huán)基的優(yōu)選實(shí)例包括
單環(huán)芳族雜環(huán)基，如 呋喃基(例如，2-呋喃基，3-呋喃基)，噻吩基(例如，2-噻吩基，3-噻吩基)，吡 啶基(例如，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基)，嘧啶基(例如，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，6-嘧啶基)，噠嗪基(例如，3-噠嗪基，4-噠嗪基)，吡嗪基(例如，2-吡嗪基)，吡咯 基(例如，1-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基)，咪唑基(例如，1-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑 基，5_咪唑基)，吡唑基(例如，1-吡唑基，3_吡唑基，4_吡唑基)，噻唑基(例如，2_噻唑 基，4-噻唑基，5-噻唑基)，異噻唑基(例如，3-異噻唑基，4-異噻唑基，5-異噻唑基)，噁唑 基(例如，2-噁唑基，4-噁唑基，5-噁唑基)，異噁唑基(例如，3-異噁唑基，4-異噁唑基， 5-異噁唑基)，噁二唑基(例如，1， 2， 4-噁二唑-5-基，1， 3， 4-噁二唑-2-基)，噻二唑基 (例如，1 ， 3， 4-噻二唑-2-基)，三唑基(例如，1 ， 2， 4-三唑-1-基，1 ， 2， 4-三唑_3_基，1 ， 2， 3-三唑-1-基，1 ， 2， 3-三唑-2-基，1 ， 2， 3-三唑+基)，四唑基(例如，四唑+基，四 唑-5-基)，三嗪基(例如，l，2，4-三嗪-l-基，l，2，4-三嗪-3-基)等;
稠合的芳族雜環(huán)基，如 喹啉基(例如，2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基，6-喹啉基)，異喹啉基(例如， 3_異喹啉基)，喹唑啉基(例如，2_喹唑啉基，4_喹唑啉基)，喹喔啉基(例如，2_喹喔啉 基，6-喹喔啉基)，苯并呋喃基(例如，2-苯并呋喃基，3-苯并呋喃基)，苯并噻吩基(例 如，2-苯并噻吩基，3-苯并噻吩基)，苯并噁唑基(例如，2-苯并噁唑基)，苯并異噁唑基 (例如，7-苯并異噁唑基)，苯并噻唑基(例如，2-苯并噻唑基)，苯并咪唑基(例如，苯并 咪唑-1-基，苯并咪唑-2-基，苯并咪唑-5-基)，苯并三唑基(例如，1H-1，2，3-苯并三 唑-5-基)，噴哚基(例如，噴哚-1-基，噴哚-2-基，噴哚-3-基，噴哚-5-基)，噴唑基(例 如，1H-噴唑-3-基)，吡咯并吡嗪基(例如，1H-吡咯并[2， 3-b]吡嗪-2-基，1H-吡咯并 [2， 3-b]妣嗪-6-基)，咪唑并妣啶基(例如，1H-咪唑并[4， 5-b]妣啶-2-基，1H-咪唑并 [4， 5-c]吡啶-2-基，2H-咪唑并[1， 2-a]吡啶_3_基)，咪唑并吡嗪基(例如，1H-咪唑并 [4， 5-b]妣嗪-2-基)，妣唑并妣啶基(例如，1H-妣唑并[4， 3-c]妣啶-3-基)，妣唑并噻 吩基(例如，2H-吡唑并[3， 4-b]噻吩-2-基)，吡唑并三嗪基(例如，妣唑并[5， l-c] [1， 2， 4]三嗪-3-基)等；
等。"非芳族雜環(huán)基"的實(shí)例包括4-至7-元(優(yōu)選5-或6-元)單環(huán)非芳族雜環(huán)基 (其除了碳原子外，還包含1至4個(gè)選自氧原子、硫原子和氮原子的雜原子作為成環(huán)原子) 和稠合的非芳族雜環(huán)基。稠合的非芳族雜環(huán)基的實(shí)例包括衍生自相應(yīng)于該4-至7-元單 環(huán)非芳族雜環(huán)基的環(huán)與選自下列的1或2個(gè)環(huán)進(jìn)行稠合而得到的環(huán)的基團(tuán)，上述1或2個(gè) 環(huán)選自包含1或2個(gè)氮原子的5-或6-元環(huán)、包含一個(gè)硫原子的5-元環(huán)、和苯環(huán)等。
非芳族雜環(huán)基的優(yōu)選實(shí)例包括
單環(huán)非芳族雜環(huán)基，如 氧雜環(huán)丁烷基(例如，2-氧雜環(huán)丁烷基，3-氧雜環(huán)丁烷基)，吡咯烷基(例如，
1- 吡咯烷基，2_吡咯烷基)，哌啶基(例如，哌啶子基，2_哌啶基，3_哌啶基，4_哌啶基)， 嗎啉基(例如，嗎啉代)，硫代嗎啉基(例如，硫代嗎啉代)，哌嗪基(例如，1-哌嗪基，
2- 哌嗪基，3-哌嗪基)，六亞甲基亞氨基(例如，六亞甲基亞胺-l-基)，噁唑烷基(例如， 噁唑烷_2-基)，噻唑烷基(例如，噻唑烷-2-基)，咪唑烷基(例如，咪唑烷-2-基，咪唑 烷-3-基)，噁唑啉基(例如，噁唑啉-2-基)，噻唑啉基(例如，噻唑啉-2-基)，咪唑啉基 (例如，咪唑啉-2-基，咪唑啉-3-基)，二氧雜環(huán)戊烯基(例如，1 ， 3- 二氧雜環(huán)戊烯-4-基)， 二氧雜環(huán)戊烷基(例如，l，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基)，二氫噁二唑基(例如，4，5-二氫-l，
512， 4-噁二唑-3-基)，2-硫代(thi面)-1， 3-噁唑烷-5-基，吡喃基(例如，4-吡喃基)，四 氫吡喃基(例如，2-四氫吡喃基，3-四氫吡喃基，4-四氫吡喃基)，噻喃基(例如，4-噻喃 基)，四氫噻喃基(例如，2-四氫噻喃基，3-四氫噻喃基，4-四氫噻喃基)，l-氧化(oxido) 四氫噻喃基(例如，l-氧化四氫噻喃_4-基)，1，1-二氧化四氫噻喃基(例如，l，l-二氧化 四氫噻喃-4-基)，四氫呋喃基(例如，四氫呋喃-3-基，四氫呋喃-2-基)，吡唑烷基(例 如，妣唑烷-1-基，吡唑烷-3-基)，吡唑啉基(例如，妣唑啉-1-基)，四氫嘧啶基(例如，四 氫嘧啶-l-基)，二氫三唑基(例如，2，3-二氫-lH-l，2，3-三唑-l-基)，四氫三唑基(例 如，2，3，4，5-四氫-lH-l，2，3-三唑-l-基)等;
稠合的非芳族雜環(huán)基，如 二氫噴哚基(例如，2，3-二氫-lH-噴哚-l-基)，二氫異吲哚基(例如，l，3-二 氫-2H-異吲哚-2-基)，二氫苯并呋喃基(例如，2， 3- 二氫-1-苯并呋喃-5-基)，二氫苯 并二氧雜環(huán)己二烯基(例如，2， 3- 二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己二烯基)，二氫苯并二氧雜 萆(dihydrobenzodiox印inyl)(例如，3，4-二氫_2H_1， 5_苯并二氧雜革基)，四氫苯并呋 喃基(例如，4， 5， 6， 7-四氫-1-苯并呋喃-3-基)，色烯基(例如，4H-色烯-2-基，2H-色 烯-3-基)，二氫喹啉基(例如，1， 2- 二氫喹啉-4-基)，四氫喹啉基(例如，1， 2， 3， 4-四氫 喹啉-4-基)，二氫異喹啉基(例如，l，2-二氫異喹啉-4-基)，四氫異喹啉基(例如，1，2， 3，4-四氫異喹啉-4-基)，二氫酞嗪基(例如，l，4-二氫酞嗪-4-基)等；
等。 該"任選取代的雜環(huán)基"的"雜環(huán)基"在可取代的位置可具有1至3個(gè)取代基。這 些取代基的實(shí)例包括選自取代基組V的取代基。當(dāng)取代基數(shù)不小于2時(shí)，各取代基可相同 或不同。 在化合物(I')中，除非另有說明，"任選取代的脂族烴基"的"脂族烴基"為，例如， 碳數(shù)為1-10 (優(yōu)選地，1-8)的直鏈或支鏈的脂族烴基。"脂族烴基"的實(shí)例包括C卜w烷基， C2—1Q烯基，C2—1Q炔基和C3—1Q環(huán)烷基(各基團(tuán)如上定義)。 該"脂族烴基"任選被1至3個(gè)選自取代基組V的取代基取代，特別是該取代基選 自鹵素，羥基，C卜4烷氧基，C卜4烷基_羰基，羧基，(V4烷氧基_羰基，氰基，氨基甲?；?，氨 磺酰基，硝基，氨基，(V4烷基-羰基氨基，C卜4烷氧基-羰基氨基和(V4烷基磺?；被?。當(dāng) 取代基為兩個(gè)時(shí)，各取代基可相同或不同。 在化合物(I')中，除非另有說明，"?；?為，例如，-C0RY、-C0-0RY、-S02R"，-S0RY 、-P0(0RY1) (0RY2) [RY1和RY2相同或不同且各自為氫原子，任選取代的烴基，或任選取代的雜 環(huán)基]等。 在化合物(I')中，除非另有說明，所述"任選取代的氨基"的"氨基"，"任選取代 的氨基甲?；?的"氨基甲?；?，"任選取代的脲基"的"脲基"，和"任選取代的氨磺酰基" 的"氨磺?；?在可取代的位置任選具有1或2個(gè)取代基。取代基的實(shí)例包括任選取代的 烴基、任選取代的雜環(huán)基、?；?，優(yōu)選1或2個(gè)選自取代基組T的取代基。當(dāng)取代基為兩 個(gè)時(shí)，各取代基可相同或不同。 當(dāng)構(gòu)成上述氨基、氨基甲酰基、脲基或氨磺?；牡颖粌蓚€(gè)取代基取代時(shí)，這 些取代基可與相鄰氮原子一起形成含氮雜環(huán)。"含氮雜環(huán)"的實(shí)例包括3-至8-元含氮雜環(huán)， 其包含至少一個(gè)氮原子作為除碳原子外的成環(huán)原子，且進(jìn)一步地，任選包含1或2個(gè)選自氧
52原子、硫原子和氮原子的雜原子。含氮雜環(huán)的優(yōu)選實(shí)例包括任選包含氧原子的5-或6-元 環(huán)胺(例如，1-吡咯烷、哌啶、1_哌嗪、嗎啉)。 在化合物(I')中，除非另有說明，"任選取代的亞氨基"的"亞氨基"在可取代的
位置任選具有1或2個(gè)取代基。取代基的實(shí)例包括任選取代的烴基，任選取代的雜環(huán)基，酰
基等，優(yōu)選取代基組T的取代基。當(dāng)取代基為兩個(gè)時(shí)，各取代基可相同或不同。 在化合物(I')中，除非另有說明，該"通過碳原子、氮原子或氧原子結(jié)合的任選取
代的基團(tuán)"為，例如，式-Xx-Rx表示的基團(tuán)、氨基或羥基。 在上述式中，Xx為鍵、-NRY-(RY為氫原子或(V6烷基)或-0-。 在上述式中，Rx為氰基，或任選被取代的下述基團(tuán)C卜8烷基，C2—8烯基，C2—8炔基，
氨基甲酉先基，C卜8烷基-羰基，C3—8環(huán)烷基，C6—18芳基，C6—18芳基-C卜4烷基，C6—18芳基-羰基，
c6—18芳基-cv4烷基-羰基，雜環(huán)基，雜環(huán)基-cv4烷基，雜環(huán)基羰基或雜環(huán)基-c卜4烷基-羰基。 在上述式中，對(duì)于If表示的"(V8烷基"，"C2—8烯基"，"C2—8炔基"，"氨基甲?；?， "c丄—s _ M^"， "C3_8環(huán)^^"， "C6_18方^"， "C6_18方^ —C丄—4 ^^"， "C6_18方^ _ M^"，
"c6—18芳基-c卜4烷基-羰基"，"雜環(huán)基"，"雜環(huán)基-cv4烷基"，"雜環(huán)基羰基"和"雜環(huán)基-cv4
烷基-羰基"任選被一個(gè)或多個(gè)(優(yōu)選1至5，更優(yōu)選1至3)選自以下的取代基取代，例如，(取代基組x)(a)鹵素原子，(b)氧代基團(tuán)，(c)任選鹵化的(V4烷基，(d)-(CH2)m-QX基團(tuán)，(e)-(CH2)m-Zlx-任選鹵化的C卜4烷基，(f)-(CH2)m-Zlx-C3—8環(huán)烷基，(g)-(CH丄-Z2X-(CH2)n-QX基團(tuán)，(h) - (CH2) m-Z2x- (CH2) n-Zlx-任選鹵化的(V4烷基，(i) _ (CH2) m-Z2X- (CH2) n_Z1X-C3—8環(huán)烷基，(j) -(CH2)m-Zlx-(任選取代的雜環(huán)基)(優(yōu)選地，具有1至3個(gè)選自氮原子、氧原子
和任選氧化的硫原子的雜原子的5-至8-元雜環(huán)基)，
(k) - (CH2) m-^-Q—4烷氧基，禾口 (1)-(CH2)m-Z2X-(CH2)n-Zk-(CH2)n-Z、(V4烷基。 RY優(yōu)選為氫原子或甲基，特別優(yōu)選為氫原子。
在上述式中，
m為0至4的整數(shù)，
n為l至4的整數(shù)， Qx為羥基，羧基，氰基，硝基，_NRlxR2x， _C0NRlxR2x或_S02NRlxR2x，
Zlx為-0-， -CO-， -C (OH) R3x_， _C ( = N_0R3x) -， _S_， _S0_， _S02-， _N (C0R3x) -， _N (CO 2R4x) -， -N(S02R4x) -， -CO-O-， -O-CO-， -C0_NR3x， -NR3x_C0-， -NR3x_C02-， -NR3x-C0_NH-，-服3;￡-502-或叫 R3x-C( = NH)-NH-，且Z2x為-0-， -CO-， -C (OH) R3x， _C ( = N_0R3x) -， _S_， _S0_， _S02-， _NR3x_， _N (C0R3x)-，
53-N (C02R4x) -， -N (S02R4x) -， -CO-O-， -O-CO-， -C0_NR3x-， -NR3x_C0-， -NR3x_C02-， -NR3x-C0_NH-， _NR3x-C( = NH)-NH-， -NR3x-S02-或-S02_NR3x-。 此夕卜，例如，上式中的-(CH丄-和-(CH上-任選被一個(gè)或多個(gè)(優(yōu)選1至5，更優(yōu)選1至3)選自鹵素、任選鹵化的(V4烷基和羥基的取代基取代，且當(dāng)m或n為2或更大時(shí)，_(CH2)m-或_(CH2)n-的一部分_CH2CH2-可被-CH = CH-或-C三C_替換。
在上述式中，Rlx和R2x相同或不同且各自為氫原子或(V4烷基，或Rlx和R2x可相互結(jié)合與氮原子一起形成環(huán)。在上述式中，R3x為氫原子或C卜4烷基且R4x為C卜4烷基。
當(dāng)Rlx和R2x相互結(jié)合與氮原子一起形成環(huán)時(shí)，該含氮雜環(huán)為，例如，3-至8-元(優(yōu)選5-或6-元)飽和或不飽和的(優(yōu)選飽和的)脂族雜環(huán)，如氮雜環(huán)丁烷，吡咯烷，哌啶，高
哌啶(homopiperidine)，七亞甲基亞胺，嗎啉，硫代嗎啉，哌嗪，高哌嗪(homopiperazine)等。 在化合物(I')中，除非另有說明，"通過碳原子或硫原子結(jié)合的任選取代的基團(tuán)"為，例如任選被取代的下述基團(tuán)C卜8烷基，C2—8烯基，C2—8炔基，氨基甲?；?V8烷基_羰基，
(V8烷基硫基，c卜8烷基磺酉先基，c3—8環(huán)烷基，c6—18芳基，c6—18芳基-c卜4烷基，c6—18芳基_羰基，c6—18芳基-c卜4烷基-羰基，c6—18芳基硫基，c6—18芳基磺?；?，雜環(huán)基，雜環(huán)基-c卜4烷基，雜環(huán)基羰基，雜環(huán)基-c卜4烷基-羰基，雜環(huán)基硫基，雜環(huán)基-c卜4烷基硫基，等。 所述"C卜8烷基"，"C2—8烯基"，"C2—8炔基"，"氨基甲酰基"，"C卜8烷基-羰基"，"(V8焼基石1基,，，"C卜8焼基石黃酉先基 "C3—8環(huán)焼基"，"C6—18芳基"，"C6—18芳基一C卜4焼基"，"C6—18芳基-羰基"，"(V18芳基-(V4烷基-羰基"，"(V18芳基硫基"，"(V18芳基磺?；?，"雜環(huán)基"，"雜
環(huán)基-c卜4烷基"，"雜環(huán)基羰基"，"雜環(huán)基-cv4烷基-羰基"，"雜環(huán)基硫基"和"雜環(huán)基-cv4
烷基硫基"任選被一個(gè)或多個(gè)(優(yōu)選1至5，更優(yōu)選1至3)選自例如上述取代基組X的取
代基取代。[化合物a，)] 本發(fā)明提供下式a')表示的化合物(化合物a'))或其鹽。<formula>formula see original document page 54</formula> 其中各符號(hào)如上定義。 R2'優(yōu)選為被式"-NR6， -C0-CR7' R8' -SO^Q—4烷基"表示的基團(tuán)取代的6烷基(特別是乙基)"。
在該式中，R6'為氫原子或甲基，R7'和1 8'相同或不同且各自為氫原子或甲基，且R7'和R8，優(yōu)選為甲基。
R3'優(yōu)選為氫原子。 R4'的"鹵素原子"優(yōu)選為氯原子。R4'的"C卜6烷基"優(yōu)選為甲基。R4'優(yōu)選為氯原子或甲基。 R5'的"鹵素原子"優(yōu)選為氟原子或氯原子。R5'的"C卜e烷基"優(yōu)選為甲基。R5'優(yōu)選為氟原子、氯原子或甲基。 X'的"鹵素原子"優(yōu)選為氟原子。X'優(yōu)選為氫原子或氟原子，更優(yōu)選氫原子。
化合物(I')的優(yōu)選實(shí)施方案為，其中 R1'為氫原子，R2，為被-NR6' -C0-CR7' R8' -SO廠C卜4烷基表示的基團(tuán)取代的C卜6烷基(特別是乙基)，其中R6'為氫原子或甲基，且R7'和R8'相同或不同且各自為氫原子或甲基， R3'為氫原子， R4'為氯原子或甲基， R5'為氟原子、氯原子或甲基，且 X'為氫原子或氟原子(優(yōu)選地，氫原子)。 化合物(I')的更優(yōu)選的實(shí)施方案為，其中 R1'為氫原子， R2'為被-NR6' -C0-CR7' R8' -SO廠(V4烷基表示的基團(tuán)取代的C卜6烷基(特別是乙
基)，其中R"為氫原子或甲基，且R"和1 8'為甲基， R3'為氫原子， R4'為氯原子或甲基， R5'為氟原子、氯原子或甲基，且 X'為氫原子或氟原子(優(yōu)選地，氫原子)。 作為上述各式表示的化合物的鹽，可提及例如，金屬鹽，銨鹽，與有機(jī)堿的鹽，與無機(jī)酸的鹽，與有機(jī)酸的鹽，與堿性或酸性氨基酸的鹽等。 作為金屬鹽的優(yōu)選實(shí)例，可提及例如，堿金屬鹽如鈉鹽、鉀鹽等；堿土金屬鹽如牽丐鹽、鎂鹽、鋇鹽等；鋁鹽等。 作為與有機(jī)堿的鹽的優(yōu)選實(shí)例，可提及例如，與三甲基胺，三乙胺，吡啶，甲基吡啶，2，6-二甲基吡啶，乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，氨丁三醇[三(羥基甲基)甲基胺]，叔丁基胺，環(huán)己基胺，二環(huán)己基胺，N， N' - 二芐基乙二胺等的鹽。 作為與無機(jī)酸的鹽的優(yōu)選實(shí)例，可提及例如，與鹽酸，氫溴酸，硝酸，硫酸，磷酸等的鹽。 作為與有機(jī)酸的鹽的優(yōu)選實(shí)例，可提及例如，與甲酸，乙酸，三氟乙酸，苯二甲酸，富馬酸，草酸，酒石酸，馬來酸，檸檬酸，琥珀酸，蘋果酸，甲磺酸，苯磺酸，對(duì)甲苯磺酸等的
^! . o 作為與堿性氨基酸的鹽的優(yōu)選實(shí)例，可提及例如，與精氨酸、賴氨酸、鳥氨酸等的
^! . o 作為與酸性氨基酸的鹽的優(yōu)選實(shí)例，可提及例如，與天冬氨酸、谷氨酸等的鹽。
55
在這些之中，優(yōu)選藥物可接受的鹽。例如，當(dāng)化合物包含酸性官能團(tuán)時(shí)，可提及無 機(jī)鹽如堿金屬鹽(例如，鈉鹽，鉀鹽等)，堿土金屬鹽(例如，^鹽，鎂鹽，鋇鹽等)等，銨鹽 等，當(dāng)化合物包含堿性官能團(tuán)時(shí)，可提及例如，與無機(jī)酸的鹽如與鹽酸，氫溴酸，硝酸，硫酸， 磷酸等的鹽，或與有機(jī)酸的鹽如與乙酸，苯二甲酸，富馬酸，草酸，酒石酸，馬來酸，檸檬酸， 琥珀酸，甲磺酸，苯磺酸，對(duì)甲苯磺酸等的鹽。 本說明書中使用的各術(shù)語在以下通過式(I")表示的化合物(以下有時(shí)簡稱為化
合物(I"))或其鹽進(jìn)行說明。
其中 R1"為氫原子，鹵素原子、或通過碳原子、氮原子或氧原子結(jié)合的任選取代的基團(tuán)， R2"為氫原子，或通過碳原子或硫原子結(jié)合的任選取代的基團(tuán)，或 R1"和R2"，或R2"和R3"任選彼此結(jié)合形成任選取代的環(huán)結(jié)構(gòu)； R3"為氫原子或任選取代的脂族烴基，或 R3"任選與環(huán)A"的碳原子結(jié)合形成任選取代的環(huán)結(jié)構(gòu)； 環(huán)A"為任選取代的苯環(huán)； 環(huán)B"為(i)任選取代的稠合的環(huán)，或 (ii)具有任選取代的氨基甲?；倪拎きh(huán)，其中該吡啶環(huán)任選進(jìn)一步被取代；
(下文有時(shí)縮寫為化合物(I")。 R"'為氫原子、鹵素原子，或通過碳原子、氮原子或氧原子結(jié)合的任選取代的基團(tuán)。
對(duì)于R"'表示的"鹵素原子"的實(shí)例包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
對(duì)于R"'表示的"通過碳原子、氮原子或氧原子結(jié)合的任選取代的基團(tuán)"中，"通過 碳原子結(jié)合的任選取代的基團(tuán)"的實(shí)例包括氰基，任選取代的(V8烷基，任選取代的C2—8烯 基，任選取代的C2—8炔基，任選取代的氨基甲?；芜x取代的C卜8烷基_羰基，任選取代的 C3—8環(huán)烷基，任選取代的C6—18芳基，任選取代的C6—18芳基-C卜4烷基，任選取代的C6—18芳基_羰 基，任選取代的C6—18芳基-cv4烷基-羰基，任選取代的雜環(huán)基，任選取代的雜環(huán)基-(V4烷
基，任選取代的雜環(huán)基-羰基和任選取代的雜環(huán)基-cv4烷基_羰基。 上述"任選取代的(V8烷基"的"C卜8烷基"的實(shí)例包括甲基，乙基，丙基，異丙基， 丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基，新戊基，1-乙基丙基，己基，異己基，1 ， 1- 二甲 基丁基，2， 2- 二甲基丁基，3， 3- 二甲基丁基，2-乙基丁基，庚基，辛基等。
上述"任選取代的C卜8烷基"的"(V8烷基"在可取代的位置可具有一個(gè)或多個(gè)(優(yōu) 選1至5，更優(yōu)選1至3)取代基。該取代基選自-(CH2)n-Q"基團(tuán)，
-(CH上-Z"，-(V4烷基(例如，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁-(CH2)n-Z1" _C3—8環(huán)烷基(例如，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，(下文有時(shí)稱為取代基組X)
(a)鹵素原子，
(b)氧代， (c)任選-卣化的C卜4烷基(例如，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基)， (d) C3—8環(huán)烷基(例如，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，環(huán)辛基等)，
(e)-(CH2)m-Q"基團(tuán)， (f)-(CH》m-Z"，-(任選被選自羥基、鹵素原子、氰基、C卜4烷氧基、氨基和二-C卜4烷基氨基的取代基取代的(V4烷基(例如，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基))， (g) - (CH2) fZ1(任選被選自羥基和氰基的取代基取代的C3—8環(huán)烷基(例如，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，環(huán)辛基等))， (h) _ (CH2) m-Z1" _ (任選被(V4烷基取代的C6—1Q芳基(例如，苯基等)，該Q
任選被鹵素原子取代)，
(i)-(CH2)m_Z:
(j)-(CH2)m_Z:
基，仲丁基，叔丁基)，
(k)-(CH2)m_Z:
環(huán)庚基，環(huán)辛基等)， (1)-(CH》m-Z"'-(任選被選自4烷基、羥基和氨基的取代基取代的雜環(huán)基(優(yōu)選
具有1至3個(gè)選自氮原子、氧原子和任選氧化的硫原子的雜原子的5-至8-元雜環(huán)基))， (m)-(CH2)m-Z2"-(CH2)n-(任選被4烷基取代的雜環(huán)基(優(yōu)選具有1至3個(gè)選自
氮原子、氧原子和任選氧化的硫原子的雜原子的5-至8-元雜環(huán)基))， (n) - (CH2)m-Z2" -Q—4烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異
丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基)， (0)-(CH2)m-Z2"-(CH2)n-Z""-(CH2)n-Z"，-C卜4烷基(例如，甲基，乙基，丙基，異丙
基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基)，和 (p)任選被選自(V4烷基和氧代的取代基取代的3-至6-元環(huán)氨基。
當(dāng)取代基數(shù)為2或更多時(shí)，各取代基可相同或不同。
在上述式中，
m為0至4的整數(shù)；
n為1至4的整數(shù)； Q"為羥基，羧基，氰基，硝基，-NR""R12，，， -CONR11" R12"或-SC^NR11" R12";
Z"，為-0-，-C0-，-C(0H)R13"，-C( = N-0R13")-， _S_， _S0_， _S02-，-N(C0R13，，)-，-N(C02R14，， -， -N (S02R14，， -， "C0+， "(HXH -CO"NR13，，， -NR13"C(H _NR13""C02-， -NR13""CO"NH-，-服13"502-或_NR13，，_C( = NH)_NH_ ;禾口 Z"，為-0-，-C0-，-C(0H)R13"-，-C( = N-OR13")-， _S_， _S0_， _S02-，13 ，, -， -N (C02R14 ，, -， -N (S02R14 ，, -， "C0+， "(HXH -CO"NR13 "-， -NR13 ""C0-， -NR13 ，，"C02-NR13" -C ( = NH) -NH-， -NR13" _S02-或-S02_NR13"-。
-NR"，'-，-NR1:
，-N(CORINH-，
57
此夕卜，上述式中的-(CH丄-和-(CH上-任選被，例如，一個(gè)或多個(gè)(優(yōu)選1至5，
更優(yōu)選1至3)選自鹵素、任選鹵化的(V4烷基和羥基的取代基取代。當(dāng)m或n不小于2
時(shí)，_(CH2)m-禾口 _(CH2)n-的一部分_CH2CH2-可被-CH = CH-或-C三C_替換。 在上述式中，R""和R""相同或不同且各自為氫原子或(V4烷基(例如，甲基，乙
基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基)，或R11"和R12"可相互結(jié)合與氮原子一起
形成環(huán)。 此外，在上述式中，R""為氫原子或C卜4烷基(例如，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基)，且R14"為(V4烷基(例如，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基)。 當(dāng)R11 "和R""相互結(jié)合與氮原子一起形成環(huán)時(shí)，含氮雜環(huán)基的實(shí)例包括3-至8-元(優(yōu)選5-或6-元)飽和或不飽和的(優(yōu)選飽和的)脂族雜環(huán)，如氮雜環(huán)丁烷，吡咯烷，哌啶，高哌啶，七亞甲基亞胺，嗎啉，硫代嗎啉，哌嗪，高哌嗪等。 上述"任選取代的C2—8烯基"的"C2—8烯基"的實(shí)例包括乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，1- 丁烯基，2- 丁烯基，3- 丁烯基，3-甲基-2- 丁烯基，1-戊烯基，2_戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，4-甲基-3-戊烯基，1-己烯基，3-己烯基，5-己烯基，1-庚烯基，l-辛烯基等。 上述"任選取代的C2—8烯基"的"(V8烯基"在可取代的位置可具有一個(gè)或多個(gè)(優(yōu)選1至5，更優(yōu)選1至3)取代基。這些取代基的實(shí)例包括選自取代基組X的取代基。當(dāng)取代基數(shù)不小于2時(shí)，各取代基可相同或不同。 上述"任選取代的C2—8炔基"的"(V8炔基"的實(shí)例包括乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，1- 丁炔基，2- 丁炔基，3- 丁炔基，1-戊炔基，2-戊炔基，3-戊炔基，4-戊炔基，1-己炔基，2-己炔基，3-己炔基，4-己炔基，5-己炔基，1-庚炔基，1-辛炔基等。 上述"任選取代的C2—8炔基"的"(V8炔基"在可取代的位置可具有一個(gè)或多個(gè)(優(yōu)選1至5，更優(yōu)選1至3)取代基。這些取代基的實(shí)例包括選自取代基組X的取代基。當(dāng)取代基數(shù)不小于2時(shí)，各取代基可相同或不同。 上述"任選取代的氨基甲酰基"的"氨基甲?；?在可取代的位置可具有1或2個(gè)取代基。這些取代基的實(shí)例包括選自取代基組X的取代基。當(dāng)取代基數(shù)不小于2時(shí)，各取代基可相同或不同。 上述"任選取代的(V8烷基_羰基"的"(V8烷基_羰基"的實(shí)例包括乙?；?，乙基羰基，丙基羰基，異丙基羰基，丁基羰基，異丁基羰基，仲丁基羰基，叔丁基羰基，戊基羰基，異戊基羰基，新戊基羰基，1-乙基丙基羰基，己基羰基，異己基羰基，1 ， 1- 二甲基丁基羰基，2， 2- 二甲基丁基羰基，3， 3- 二甲基丁基羰基，2-乙基丁基羰基，庚基羰基，辛基羰基等。
上述"任選取代的(V8烷基_羰基"的"C卜8烷基_羰基"在可取代的位置可具有一個(gè)或多個(gè)(優(yōu)選1至5，更優(yōu)選1至3)取代基。這些取代基的實(shí)例包括選自取代基組X的取代基。當(dāng)取代基數(shù)不小于2時(shí)，各取代基可相同或不同。 上述"任選取代的C3—8環(huán)烷基"的"C3—8環(huán)烷基"的實(shí)例包括環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，環(huán)辛基等。 上述"任選取代的C3—8環(huán)烷基"的"C3—8環(huán)烷基"在可取代的位置可具有一個(gè)或多個(gè)(優(yōu)選1至5，更優(yōu)選1至3)取代基。這些取代基的實(shí)例包括選自下述取代基組V的取代基。當(dāng)取代基數(shù)不小于2時(shí)，各取代基可相同或不同。 上述"任選取代的C6—18芳基"的"(V18芳基"的實(shí)例包括苯基，萘基，蒽基，菲基，苊基，聯(lián)苯基等。 上述"任選取代的C6—18芳基"的"(V18芳基"在可取代的位置可具有一個(gè)或多個(gè)(優(yōu)選1至5，更優(yōu)選1至3)取代基。這些取代基的實(shí)例包括選自下述取代基組V的取代基。當(dāng)取代基數(shù)不小于2時(shí)，各取代基可相同或不同。 上述"任選取代的C6—18芳基-(V4烷基"的"(V18芳基-(V4烷基"的實(shí)例包括芐基，苯乙基，苯基丙基，萘基甲基，聯(lián)苯基甲基等。 上述"任選取代的C6—18芳基-(V4烷基"的"C6—18芳基-(V4烷基"在可取代的位置可具有一個(gè)或多個(gè)(優(yōu)選1至5，更優(yōu)選1至3)取代基。這些取代基的實(shí)例包括選自下述取代基組V的取代基。當(dāng)取代基數(shù)不小于2時(shí)，各取代基可相同或不同。
上述"任選取代的C6—18芳基_羰基"的"C6—18芳基_羰基"的實(shí)例包括苯基羰基，萘基羰基，蒽基羰基，菲基羰基，苊基羰基，聯(lián)苯基羰基等。 上述"任選取代的C6—18芳基_羰基"的"(V18芳基_羰基"在可取代的位置可具有一個(gè)或多個(gè)(優(yōu)選1至5，更優(yōu)選1至3)取代基。這些取代基的實(shí)例包括選自下述取代基組V的取代基。當(dāng)取代基數(shù)不小于2時(shí)，各取代基可相同或不同。 上述"任選取代的C6—18芳基-cv4烷基-羰基"的"C6—18芳基-C卜4烷基-羰基"的實(shí)例包括節(jié)基羰基，苯乙基羰基，苯基丙基羰基，萘基甲基羰基，聯(lián)苯基甲基羰基等。
上述"任選取代的C6—18芳基-(V4烷基_羰基"的"C6—18芳基-C卜4烷基_羰基"在可取代的位置可具有一個(gè)或多個(gè)(優(yōu)選1至5，更優(yōu)選1至3)取代基。這些取代基的實(shí)例包括選自下述取代基組V的取代基。當(dāng)取代基數(shù)不小于2時(shí)，各取代基可相同或不同。
上述"任選取代的雜環(huán)基"的"雜環(huán)基"的實(shí)例包括芳族雜環(huán)基和非芳族雜環(huán)基。
在此，"芳族雜環(huán)基"的實(shí)例包括4-至7-元(優(yōu)選5-或6-元)單環(huán)芳族雜環(huán)基(其除了碳原子外，還包含1至4個(gè)選自氧原子、硫原子和氮原子的雜原子作為成環(huán)原子)和稠合的芳族雜環(huán)基。稠合的芳族雜環(huán)基的實(shí)例包括衍生自相應(yīng)于該4-至7-元單環(huán)芳族雜環(huán)基的環(huán)與選自下列的1或2個(gè)環(huán)進(jìn)行稠合而得到的環(huán)的基團(tuán)，上述1或2個(gè)環(huán)選自包含1或2個(gè)氮原子的5-或6-元芳族雜環(huán)、包含一個(gè)硫原子的5-元芳族雜環(huán)、和苯環(huán)等。
芳族雜環(huán)基的優(yōu)選實(shí)例包括
單環(huán)芳族雜環(huán)基，如 呋喃基(例如，2-呋喃基，3-呋喃基)，噻吩基(例如，2-噻吩基，3-噻吩基)，吡啶基(例如，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基)，嘧啶基(例如，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，6-嘧啶基)，噠嗪基(例如，3-噠嗪基，4-噠嗪基)，吡嗪基(例如，2-吡嗪基)，吡咯基(例如，1-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基)，咪唑基(例如，1-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基)，吡唑基(例如，1-吡唑基，3-吡唑基，4-吡唑基)，噻唑基(例如，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基)，異噻唑基(例如，3-異噻唑基，4-異噻唑基，5-異噻唑基)，噁唑基(例如，2-噁唑基，4-噁唑基，5-噁唑基)，異噁唑基(例如，3-異噁唑基，4-異噁唑基，5-異噁唑基)，噁二唑基(例如，1， 2， 4-噁二唑-5-基，1， 3， 4-噁二唑-2-基)，噻二唑基(例如，1 ， 3， 4-噻二唑-2-基)，三唑基(例如，1 ， 2， 4-三唑-1-基，1 ， 2， 4-三唑_3_基，1 ，2， 3-三唑-1-基，1 ， 2， 3-三唑-2-基，1 ， 2， 3-三唑+基)，四唑基(例如，四唑+基，四
59唑-5-基)，三嗪基(例如，l，2，4-三嗪-l-基，l，2，4-三嗪-3-基)等;
稠合的芳族雜環(huán)基，如 喹啉基(例如，2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基，6-喹啉基)，異喹啉基(例如， 3_異喹啉基)，喹唑啉基(例如，2_喹唑啉基，4_喹唑啉基)，喹喔啉基(例如，2_喹喔啉 基，6-喹喔啉基)，苯并呋喃基(例如，2-苯并呋喃基，3-苯并呋喃基)，苯并噻吩基(例 如，2-苯并噻吩基，3-苯并噻吩基)，苯并噁唑基(例如，2-苯并噁唑基)，苯并異噁唑基 (例如，7-苯并異噁唑基)，苯并噻唑基(例如，2-苯并噻唑基)，苯并咪唑基(例如，苯并 咪唑-1-基，苯并咪唑-2-基，苯并咪唑-5-基)，苯并三唑基(例如，1H-1，2，3-苯并三 唑-5-基)，噴哚基(例如，噴哚-1-基，噴哚-2-基，噴哚-3-基，噴哚-5-基)，噴唑基(例 如，lH-噴唑-3-基)，吡咯并吡嗪基(例如，lH-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基，lH-吡咯并[2， 3-b]吡嗪-6-基)，吡咯并嘧啶基(例如，1H-吡咯并[2， 3-d]嘧啶-2-基，1H-吡咯并[2， 3-d]嘧啶-6-基)，咪唑并吡啶基(例如，1H-咪唑并[4， 5-b]吡啶-2-基，1H-咪唑并[4， 5-c]吡啶-2-基，2H-咪唑并[1， 2-a]吡啶_3_基)，咪唑并吡嗪基(例如，1H-咪唑并[4， 5-b]吡嗪-2-基)，吡唑并吡啶基(例如，1H-吡唑并[4， 3-c]吡啶-3-基)，吡唑并噻吩基 (例如，2H-吡唑并[3，4-b]噻吩-2-基)，吡唑并三嗪基(例如，吡唑并[5，l-c] [1，2，4]三 嗪-3-基)等；
等。"非芳族雜環(huán)基"的實(shí)例包括4-至7-元(優(yōu)選5-或6-元)單環(huán)非芳族雜環(huán)基 (其除了碳原子，還包含1至4個(gè)選自氧原子、硫原子和氮原子的雜原子作為成環(huán)原子)和 稠合的非芳族雜環(huán)基。稠合的非芳族雜環(huán)基的實(shí)例包括衍生自相應(yīng)于該4-至7-元單環(huán) 非芳族雜環(huán)基的環(huán)與選自下列的1或2個(gè)環(huán)進(jìn)行稠合而得到的環(huán)的基團(tuán)，上述1或2個(gè)環(huán) 選自包含1或2個(gè)氮原子的5-或6-元雜環(huán)、包含一個(gè)硫原子的5-元雜環(huán)、和苯環(huán)等。
非芳族雜環(huán)基的優(yōu)選實(shí)例包括
單環(huán)非芳族雜環(huán)基如 氧雜環(huán)丁烷基(例如，2-氧雜環(huán)丁烷基，3-氧雜環(huán)丁烷基)，吡咯烷基(例如，
1- 吡咯烷基，2_吡咯烷基)，哌啶基(例如，哌啶子基，2_哌啶基，3_哌啶基，4_哌啶基)， 嗎啉基(例如，嗎啉代)，硫代嗎啉基(例如，硫代嗎啉代)，哌嗪基(例如，1-哌嗪基，
2- 哌嗪基，3-哌嗪基)，六亞甲基亞氨基(例如，六亞甲基亞胺-l-基)，噁唑烷基(例如， 噁唑烷_2-基)，噻唑烷基(例如，噻唑烷-2-基)，咪唑烷基(例如，咪唑烷-2-基，咪唑 烷-3-基)，噁唑啉基(例如，噁唑啉-2-基)，噻唑啉基(例如，噻唑啉-2-基)，咪唑啉基 (例如，咪唑啉-2-基，咪唑啉-3-基)，二氧雜環(huán)戊烯基(例如，1 ， 3- 二氧雜環(huán)戊烯-4-基)， 二氧雜環(huán)戊烷基(例如，l，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基)，二氫噁二唑基(例如，4，5-二氫-l， 2， 4-噁二唑-3-基)，2-硫代-1， 3-噁唑烷-5-基，吡喃基(例如，4-吡喃基)，四氫吡喃基 (例如，2-四氫吡喃基，3-四氫吡喃基，4-四氫吡喃基)，噻喃基(例如，4-噻喃基)，四氫噻 喃基(例如，2-四氫噻喃基，3-四氫噻喃基，4-四氫噻喃基)，l-氧化四氫噻喃基(例如， 1-氧化四氫噻喃-4-基)，1， 1- 二氧化四氫噻喃基(例如，1， 1- 二氧化四氫噻喃-4-基)， 四氫呋喃基(例如，四氫呋喃_3-基，四氫呋喃-2-基)，吡唑烷基(例如，吡唑烷-1-基， 吡唑烷-3-基)，吡唑啉基(例如，妣唑啉-1-基)，四氫嘧啶基(例如，四氫嘧啶-1-基)， 二氫三唑基(例如，2，3-二氫-lH-l，2，3-三唑-l-基)，四氫三唑基(例如，2，3，4，5-四氫-lH-l，2，3-三唑-l-基)等;
稠合的非芳族雜環(huán)基如 二氫噴哚基(例如，2，3-二氫-lH-噴哚-l-基)，二氫異吲哚基(例如，l，3-二 氫-2H-異吲哚-2-基)，二氫苯并呋喃基(例如，2， 3- 二氫-1-苯并呋喃-5-基)，二氫苯 并二氧雜環(huán)己二烯基(例如，2， 3- 二氫-1 ， 4-苯并二氧雜環(huán)己二烯基)，二氫苯并二氧雜革 基(dihydrobenzodiox印inyl)(例如，3，4-二氫_2H_1， 5_苯并二氧雜革基)，四氫苯并呋 喃基(例如，4， 5， 6， 7-四氫-1-苯并呋喃-3-基)，色烯基(例如，4H-色烯-2-基，2H-色 烯-3-基)，二氫喹啉基(例如，1， 2- 二氫喹啉-4-基)，四氫喹啉基(例如，1， 2， 3， 4-四氫 喹啉-4-基)，二氫異喹啉基(例如，l，2-二氫異喹啉-4-基)，四氫異喹啉基(例如，1，2， 3，4-四氫異喹啉-4-基)，二氫酞嗪基(例如，l，4-二氫酞嗪-4-基)等；
等。 上述"任選取代的雜環(huán)基"的"雜環(huán)基"在可取代的位置可具有一個(gè)或多個(gè)(優(yōu)選 1至5，更優(yōu)選1至3)取代基。這些取代基的實(shí)例包括選自下述取代基組V的取代基。當(dāng) 取代基數(shù)不小于2時(shí)，各取代基可相同或不同。 上述"任選取代的雜環(huán)基-(V4烷基"的實(shí)例包括其中(V4烷基(例如，甲氧基，乙 氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基)被上述"任選取代的雜環(huán) 基"取代的基團(tuán)。 上述"任選取代的雜環(huán)基_羰基"的實(shí)例包括其中上述"任選取代的雜環(huán)基"結(jié)合
至羰基的基團(tuán)。 上述"任選取代的雜環(huán)基-(V4烷基_羰基"的實(shí)例包括其中上述"任選取代的雜 環(huán)基-c卜4烷基"結(jié)合了羰基而形成的基團(tuán)。 對(duì)于R"'表示的"通過碳原子、氮原子或氧原子結(jié)合的任選取代的基團(tuán)"中，"通過 氮原子結(jié)合的任選取代的基團(tuán)"的實(shí)例包括
(i)氨基， (ii)被上述"通過碳原子結(jié)合的任選取代的基團(tuán)"單-取代的氨基，禾口 (iii)被上述"通過碳原子結(jié)合的任選取代的基團(tuán)"和C卜6烷基(例如，甲基，乙基，
丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，丙基等)二 -取代的氨基。 對(duì)于R"'表示的"通過碳原子、氮原子或氧原子結(jié)合的任選取代的基團(tuán)"中，"通過
氧原子結(jié)合的任選取代的基團(tuán)"的實(shí)例包括任選被上述"通過碳原子結(jié)合的任選取代的基
團(tuán)"取代的羥基。 作為R"'，優(yōu)選氫原子、鹵素原子或氰基，特別優(yōu)選氫原子或鹵素原子(特別是氯原 子)。 f為氫原子，或通過碳原子或硫原子結(jié)合的任選取代的基團(tuán)。 對(duì)于f"表示的"通過碳原子或硫原子結(jié)合的任選取代的基團(tuán)"中，"通過碳原子結(jié) 合的任選取代的基團(tuán)"的實(shí)例包括與R"'表示的"通過碳原子結(jié)合的任選取代的基團(tuán)"相同 的那些。 對(duì)于f"表示的"通過碳原子或硫原子結(jié)合的任選取代的基團(tuán)"中，"通過硫原子結(jié) 合的任選取代的基團(tuán)"的實(shí)例包括任選被上述"通過碳原子結(jié)合的任選取代的基團(tuán)"取代的 巰基，其中該硫原子任選被氧化。
61






二-(v



作為R2，優(yōu)選氫原子或任選取代的烷基。在這些之中，優(yōu)選
(1
(2 (a: (b (c (d
烷基氨基的取代基取代的C卜4烷基)，
(e (f:
(g: (h (i
原子取代)，






(j (k (1 (m: (n (o (P
氫原子，或
任選被1至3個(gè)選自以下的取代基取代的_
C3—6環(huán)烷基，
-0- (CH2)n-0H， -NR5"-(CH2)n-0H，
-NR5"-C0-(任選被1至4個(gè)選自羥基，鹵素原子，氰基，Q
烷氧基，氨基和
-NR5" -CO- (CH2) n-SOfCV4烷基，
-NR5" -CO-(任選被1或2個(gè)C卜4烷基取代的5-或6-元雜環(huán))，
-NR5" -CO- (CH2) n-(任選被C卜4烷基取代的6-元雜環(huán))，
-NR5" -CO-(任選被選自羥基和氰基的取代基取代的C3—6環(huán)烷基)，
-NR5"-CO-(任選被4烷基取代的C6—1Q芳基，該(v4烷基任選被1至3個(gè)
-NR5" -CO-NR5'" -C3—6環(huán)烷基，
-nr5"-S02-cv4烷基，
(任選被1或2個(gè)選自羥基和氨基的取代基取代的5-或6-元雜環(huán))-羰基，
鹵素原子，禾口
任選被1至3個(gè)選自C卜4烷基和氧代的取代基取代的3-至6-元環(huán)氨基， 其中n為1至4的整數(shù)，R5"和R5'"各自為氫原子或C卜4烷基，_(CH2)n-為任選被
(v4烷基取代， 且特別地，R2優(yōu)選甲基或被羥基取代的乙基。
R3"為氫原子或任選取代的脂族烴基。 R"，表示的"任選取代的脂族烴基"的"脂族烴基"的實(shí)例包括與作為R1"的"通過 碳原子結(jié)合的任選取代的基團(tuán)"而舉例的"任選取代的(v8烷基"，"任選取代的C2—8烯基"， "任選取代的C2—8炔基"和"任選取代的C3—8環(huán)烷基"相同的那些。
作為R"，，優(yōu)選氫原子。
環(huán)A"為任選取代的苯環(huán)。 環(huán)A"表示的"任選取代的苯環(huán)"的"苯環(huán)"，任選被1至5個(gè)選自以下(以下有時(shí) 簡稱為取代基組V)的取代基取代 (1)任選被1至3個(gè)選自以下(以下有時(shí)簡稱為取代基組V)的取代基 取代的(v^環(huán)烷基(例如，環(huán)丙基，環(huán)己基) (a)鹵素




(b) 羥基
(c) 羧基
(d) 磺基
(e) 氰基
(f)疊氮基；
(g)石肖基； [O966] (h)亞硝基； (i)任選卣化的C卜4烷基(例如，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基， 叔丁基)； (j)任選鹵化的C2—4烯基(例如，乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，2-甲基-1-丙烯 基，1- 丁烯基，2- 丁烯基，3- 丁烯基)； (k)任選鹵化的(V4炔基(例如，乙炔基，l-丙炔基，2-丙炔基，l-丁炔基，2-丁炔 基，3-丁炔基)； (1)C3—7環(huán)烷基(例如，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基)；
(m)C6—14芳基(例如，苯基，萘基，蒽基，菲基，苊基，聯(lián)苯基)；
(n)C7—16芳烷基(例如，節(jié)基，苯乙基，苯基丙基，萘基甲基，聯(lián)苯基甲基)；
(o)甲酰基； (p)任選鹵化的C卜e烷基-羰基(例如，乙?；?，乙基羰基，丙基羰基，異丙基羰基， 丁基羰基，異丁基羰基，仲丁基羰基，叔丁基羰基)； (q)任選鹵化的C卜e烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，
異丙氧基羰基，丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，戊基氧基羰基，己基氧基羰基)； (r)任選卣化的(V6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基，乙基磺酰基，丙基磺?；?，異
丙基磺?；?，丁基磺?；惗』酋；?，仲丁基磺?；?，叔丁基磺?；?； (s)氨基甲?；?(t)氨基甲?；?，其被任選鹵化的C卜6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基， 異丁基，仲丁基，叔丁基)單_或二 _取代； (u)單-或二-Ce—14芳基_氨基甲?；?例如，苯基氨基甲?；?，萘基氨基甲酰基， 蒽基氨基甲?；?，菲基氨基甲酰基，苊基氨基甲?；?，聯(lián)苯基氨基甲酰基)；
(v)硫代氨基甲?；?，其任選被任選鹵化的Cl-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，異 丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基)單_或二 _取代； (w)脲基，其任選被任選卣化的Cl-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基， 異丁基，仲丁基，叔丁基)單_或二 _取代； (x)單_或二 _C6—14芳基_脲基(例如，苯基脲基，萘基脲基，蒽基脲基，菲基脲基， 苊基脲基，聯(lián)苯基脲基)； (y)氨磺?；淙芜x被任選鹵化的Cl-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁 基，異丁基，仲丁基，叔丁基)單_或二 _取代； (z)任選鹵化的(V6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，叔 丁氧基，戊基氧基，己基氧基)； (aa)任選卣化的C2—6烯基氧基(例如，乙烯基氧基，1_丙烯基氧基，2_丙烯基氧 基，2-甲基-1-丙烯基氧基，1- 丁烯基氧基，2- 丁烯基氧基，3- 丁烯基氧基)；
(bb) C3—1Q環(huán)烷基氧基(例如，環(huán)丙基氧基，環(huán)丁基氧基，環(huán)戊基氧基，環(huán)己基氧基， 環(huán)庚基氧基)； (cc)C7—13芳烷基氧基(例如，節(jié)基氧基，苯乙基氧基，苯基丙基氧基，萘基甲基氧基，聯(lián)苯基甲基氧基)； (dd) C6—14芳基氧基(例如，苯基氧基，萘基氧基，蒽基氧基，菲基氧基，苊基氧基，聯(lián) 苯基氧基)； (ee) d—6烷基_羰基氧基(例如，乙?；趸?，乙基羰基氧基，丙基羰基氧基，異丙 基羰基氧基，丁基羰基氧基，異丁基羰基氧基，仲丁基羰基氧基，叔丁基羰基氧基)；
(ff) C3—1Q環(huán)烷基(例如，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基)-Q—6烷基氧基 (例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，叔丁氧基，戊基氧基，己基氧基)；
(gg)d—6烷基磺?；趸?例如，甲基磺?；趸一酋；趸?，丙基磺酰基 氧基，異丙基磺?；趸?，丁基磺?；趸?，異丁基磺?；趸?，仲丁基磺?；趸?，叔丁基 磺?；趸?；
(hh)巰基； (ii)任選卣化的C卜6烷基硫基(例如，甲基硫基，乙基硫基，丙基硫基，異丙基硫 基，丁基硫基，異丁基硫基，仲丁基硫基，叔丁基硫基)； (jj)C7—13芳烷基硫基(例如，節(jié)基硫基，苯乙基硫基，苯基丙基硫基，萘基甲基硫 基，聯(lián)苯基甲基硫基)； (kk) C6—14芳基硫基(例如，苯基硫基，萘基硫基，蒽基硫基，菲基硫基，苊基硫基，聯(lián) 苯基硫基)； (11) (V6烷基亞硫?；?例如，甲基亞硫?；?，乙基亞硫酰基，丙基亞硫酰基，異丙 基亞硫酰基，丁基亞硫?；惗』鶃喠蝓；俣』鶃喠蝓；?，叔丁基亞硫酰基)；
(mm)氧代； (nn)(V3亞烷基二氧基(例如，亞甲基二氧基，亞乙基二氧基，亞丙基二氧基)；和
(00)任選被Cl-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔 丁基)取代的羥基亞氨基； (2)任選被l至3個(gè)選自取代基組A的取代基取代的Ce—14芳基(例如，苯基，萘 基)； (3)任選被1至3個(gè)選自取代基組A的取代基取代的雜環(huán)基(該雜環(huán)基與作為R"' 的"通過碳原子結(jié)合的任選取代的基團(tuán)"而列舉的"任選取代的雜環(huán)基"的"雜環(huán)基"相同)； [1002] (4)任選被1或2個(gè)選自以下(下文有時(shí)稱為取代基組B)的取代基取代的氨基 [1003] (a) d—6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基)，其 任選被選自鹵素，羥基，C3—7環(huán)烷基(例如，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基)，(V6烷 基磺?；?例如，甲基磺酰基，乙基磺?；?，丙基磺?；惐酋；?，丁基磺?；?，異丁 基磺?；?，仲丁基磺?；?，叔丁基磺?；?和C卜6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異 丙氧基，丁氧基，叔丁氧基，戊基氧基，己基氧基)的取代基取代； (b)任選鹵化的C2—4烯基(例如，乙烯基，1-丙烯基，2_丙烯基，2_甲基-1-丙烯 基，1- 丁烯基，2- 丁烯基，3- 丁烯基)； (c)任選鹵化的(V4炔基(例如，乙炔基，l-丙炔基，2-丙炔基，l-丁炔基，2-丁炔 基，3-丁炔基)； (d)C3—7環(huán)烷基(例如，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基)； [化07] (e)C6—14芳基(例如，苯基，萘基，蒽基，菲基，苊基，聯(lián)苯基)；
64[1008] (f)C7—16芳烷基(例如，節(jié)基，苯乙基，苯基丙基，萘基甲基，聯(lián)苯基甲基)； [化0g] (g)4-至7-元(優(yōu)選5-或6-元)雜環(huán)基(例如，非芳族雜環(huán)基，如嗎啉基等)， 其除了碳原子外，還包含1至4個(gè)選自氧原子、硫原子和氮原子的雜原子作為成環(huán)原子； [1010] (h)甲酉先基； (i)(V6烷基_羰基(例如，甲基羰基，乙基羰基，丙基羰基，異丙基羰基，丁基羰 基，異丁基羰基，仲丁基羰基，叔丁基羰基)，其任選被選自鹵素，羥基，C3—7環(huán)烷基(例如，環(huán) 丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基)，(Ve烷基磺?；?例如，甲基磺?；?，乙基磺?；?丙基磺?；?，異丙基磺酰基，丁基磺?；惗』酋；?，仲丁基磺?；宥』酋；?和 6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，叔丁氧基，戊基氧基，己基氧 基)的取代基取代； (j) d—6烷氧基_羰基(例如，甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，異丙氧基羰 基，丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，戊基氧基羰基，己基氧基羰基)；(k)C6—14芳基_羰基(例如，苯甲酰基); (1)C7—13芳烷基_羰基(例如，芐基羰基，苯乙基羰基)； (m) C3—7環(huán)烷基-羰基(例如，環(huán)丙基羰基，環(huán)丁基羰基，環(huán)戊基羰基，環(huán)己基羰基， 環(huán)庚基羰基)； (o)(Ve烷基-氨基甲酰基(例如，甲基氨基甲?；?，乙基氨基甲酰基)； (p) C6—14芳基_氨基甲?；?例如，苯基氨基甲?；?，1-萘基氨基甲酰基，2-萘基
氨基甲?；?； (q)C7—13芳烷基_氨基甲酰基(例如，芐基氨基甲酰基)； (r)d—6烷基磺?；?例如，甲基磺?；?，乙基磺酰基，異丙基磺?；?； (s)C6—14芳基磺?；?例如，苯磺?；?，甲苯磺?；?，l-萘磺?；?-萘磺?；?；和 (t)C7—13芳烷基磺?；?例如，節(jié)基磺?；?； (5)脒基； (6)任選甲酰化的或鹵化的(Ve烷基-羰基(例如，甲基羰基，乙基羰基，丙基羰 基，異丙基羰基，丁基羰基，異丁基羰基，仲丁基羰基，叔丁基羰基)； (7)任選鹵化的C卜e烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，
異丙氧基羰基，丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，戊基氧基羰基，己基氧基羰基)； (8)任選卣化的(V6烷基磺?；?例如，甲基磺?；?； (9)任選被1或2個(gè)選自取代基組B的取代基取代的氨基甲?；?； (10)任選被任選鹵化的Cl-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，
仲丁基，叔丁基)單_或二 _取代的硫代氨基甲?；?； [1028] (11)任選被1或2個(gè)選自取代基組B的取代基取代的脲基； [1029] (12)任選被1或2個(gè)選自取代基組B的取代基取代的氨磺酰基； [1030] (13)羧基； (14)羥基； (15) (V6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，叔丁氧基，戊 基氧基，己基氧基)，其任選被1至3個(gè)選自卣素，羧基，C卜6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基， 丙氧基，異丙氧基，丁氧基，叔丁氧基，戊基氧基，己基氧基)和C卜e烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，異丙氧基羰基，丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，戊基氧基 羰基，己基氧基羰基)的取代基取代； (16)任選卣化的C2—6烯基氧基(例如，乙烯基氧基)； (17)C3—10環(huán)烷基氧基(例如，環(huán)己基氧基)； (18)C7—13芳烷基氧基(例如，芐基氧基)； (19)C6—14芳基氧基(例如，苯基氧基，萘基氧基)； (20)(V6烷基-羰基氧基(例如，乙?；趸?，叔丁基羰基氧基)； (21)巰基; (22)任選卣化的(V6烷基硫基(例如，甲基硫基，乙基硫基)； (23) C7—13芳烷基硫基(例如，節(jié)基硫基)； (24)C6—14芳基硫基(例如，苯基硫基，萘基硫基)； (25)磺基； (26)氰基； (27)疊氮基； (28)硝基； (29)亞硝基； (30)鹵素原子； (31) (V6烷基亞硫?；?例如，甲基亞硫?；?； [1049] (32)氧代; (33)C3—1Q環(huán)烷基-C卜6烷基氧基(例如，環(huán)丙基甲基氧基)； [1051] (34)(V3亞烷基二氧基(例如，亞甲基二氧基，亞乙基二氧基)； [1052] (35)任選被Cl-6烷基取代的羥基亞氨基； (36)任選被1至3個(gè)選自上述(1)_(35)的取代基取代的1Q烷基(例如，甲基， 乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基)； (37)任選被1至3個(gè)選自上述(1)_(35)的取代基取代的C2—1Q烯基(例如，乙烯 基，l-丙烯基)，和 (38)任選被1至3個(gè)選自上述(1)_(35)的取代基取代的C7—13芳烷基(例如，節(jié)基)。 當(dāng)取代基數(shù)不小于2時(shí)，各取代基可相同或不同。 作為環(huán)A"，優(yōu)選任選被1或2個(gè)選自(1)鹵素原子和(2)C卜4烷基的取代基取代的 苯環(huán)。具體地，優(yōu)選任選被1或2個(gè)選自鹵素原子和甲基的取代基取代的苯環(huán)。特別地，優(yōu)
選任選被一個(gè)選自鹵素原子和甲基的取代基取代的苯環(huán)。 [1058] 環(huán)B"為 (i)任選取代的稠合的環(huán)，或 (ii)具有任選取代的氨基甲?；倪拎きh(huán)(所述吡啶環(huán)任選進(jìn)一步被取代)。 [1061] 環(huán)B"表示的"任選取代的稠合的環(huán)"為，例如，"任選取代的稠合的碳環(huán)"或"任選 取代的稠合的雜環(huán)"。"任選取代的稠合的碳環(huán)"的"稠合的碳環(huán)"為，例如，兩種或更多種相同或不同的 選自苯，C3—8環(huán)烷烴(例如，環(huán)丙烷，環(huán)丁烷，環(huán)戊烷，環(huán)己烷，環(huán)庚烷，環(huán)辛烷)，C3—8環(huán)烯烴(例如，環(huán)丙烯，環(huán)丁烯，環(huán)戊烯，環(huán)己烯，環(huán)庚烯，環(huán)辛烯)，c;—8環(huán)二烯烴(例如，環(huán)丁二烯，
環(huán)戊二烯，環(huán)己二烯，環(huán)庚二烯，環(huán)辛二烯)，C7—8環(huán)三烯烴(例如，環(huán)庚三烯，環(huán)辛三烯)和 環(huán)辛四烯的環(huán)進(jìn)行稠合而成的環(huán)。具體地，可提及萘，二氫萘，四氫萘，六氫萘，十氫萘，并環(huán) 戊二烯，茚，茚滿，奧，庚間三烯并庚間三烯等。 [1063]"任選取代的稠合的雜環(huán)"的"稠合的雜環(huán)"為，例如， 稠合的芳族雜環(huán)，如喹啉，異喹啉，喹唑啉，喹喔啉，苯并呋喃，苯并噻吩，苯并噁 唑，苯并異噁唑，苯并噻唑，苯并咪唑，苯并三唑，吲哚，吲唑，吡咯并吡啶，吡咯并嘧啶，吡咯 并妣嗪，咪唑并妣啶，咪唑并妣嗪，咪唑并噠嗪，妣唑并妣啶，妣唑并噻吩，妣唑并三嗪，三唑 并吡啶等；或 稠合的非芳族雜環(huán)，如二氫吲哚，二氫異吲哚，二氫苯并呋喃，二氫苯并噻吩，二氫 苯并二氧雜環(huán)己二烯，二氫苯并二氧雜革,四氫苯并呋喃，四氫苯并噻吩，色烯，二氫喹啉，
四氫喹啉，二氫異喹啉，四氫異喹啉，二氫酞嗪，苯并噁唑啉，苯并異噁唑啉，苯并噻唑啉，苯 并咪唑啉，苯并三唑啉，噴唑啉，二氫妣咯并妣啶等。 環(huán)B"表示的"任選取代的稠合的環(huán)"的"稠合的環(huán)"，在可取代的位置任選具有一
個(gè)或多個(gè)(優(yōu)選1至5，更優(yōu)選1至3)取代基。取代基的實(shí)例包括選自取代基組V的取代
基和(V4亞烷基(例如，亞乙基，亞丙基，三亞甲基，四亞甲基)。該C2—4亞烷基可結(jié)合至環(huán)
B"的單一碳原子形成螺環(huán)。當(dāng)取代基數(shù)為2或更多時(shí)，各取代基可相同或不同。 環(huán)B"表示的"具有任選取代的氨基甲?；倪拎きh(huán)"的"任選取代的氨基甲?；?
為，例如，氨基甲?；淙芜x被與R1"中所列舉的"通過碳原子結(jié)合的任選取代的基團(tuán)"的
相同的基團(tuán)所單-或二-取代。 環(huán)B"的"具有任選取代的氨基甲?；倪拎きh(huán)"任選進(jìn)一步被取代，且該任選進(jìn) 一步存在的取代基為，例如，選自取代基組V的取代基。 [1069] 作為環(huán)B"，優(yōu)選 (1)任選被選自以下的取代基取代的稠合的環(huán) [1071] (a)鹵素原子， [1072] (b)氰基， (c)任選被鹵素原子或C3—6環(huán)烷基取代的(V6烷基， (e)C2—4亞烷基， (f)羥基， (g)氨基甲?；?， (h)(Ve烷基-氨基甲?；?，禾口 (i)(Ve烷氧基-羰基，或 (2)具有任選被(V6烷基取代的氨基甲?；倪拎きh(huán)(所述吡啶環(huán)任選進(jìn)一步被 (V6烷基取代)。 [1081] 特別地，優(yōu)選 (1)任選具有1或2個(gè)選自(a)任選被鹵素原子取代的Cl-6烷基，(b)羥基和(c) 氧代的取代基的稠合的碳環(huán)(例如，茚滿，萘)； (2)任選具有1至4個(gè)選自(a)鹵素原子，(b)氰基，(c)任選被鹵素原子或C3—6環(huán)
67烷基取代的C卜6烷基，(d)氧代，(e)C2—4亞烷基，(f)氨基甲酰基，(g)(Ve烷基-氨基甲?；?和(h)C卜e烷氧基-羰基的取代基的稠合的雜環(huán)(例如，喹啉，異喹啉，喹唑啉，喹喔啉，苯并 噁唑啉，苯并異噁唑啉，苯并噻唑啉，苯并咪唑啉，苯并三唑啉，噴哚，噴唑，妣咯并妣啶，二 氫吡咯并吡啶，苯并噁唑，苯并咪唑，苯并噻唑，苯并異噁唑，苯并異噻唑，吡咯并嘧啶，咪唑 并噠嗪，噴唑啉，妣咯并妣嗪，咪唑并妣啶，咪唑并妣嗪，妣唑并妣啶，妣唑并噻吩，妣唑并三 嗪，二氫吲哚，二氫異吲哚，二氫喹啉，四氫喹啉，二氫異喹啉，四氫異喹啉，二氫酞嗪，二氫 苯并噁唑，苯并噻吩，苯并呋喃，二氫苯并噻吩，二氫苯并呋喃等)；或 (3)具有任選被(V8烷基取代的氨基甲?；倪拎きh(huán)(所述吡啶環(huán)任選進(jìn)一步被 Cl-6烷基取代)。 [1085] 尤其是，優(yōu)選 (1)任選具有一個(gè)(V4烷基的吲哚； [1087] (2)任選具有一個(gè)(V4烷基的吡咯并嘧啶； [化88] (3)咪唑并吡啶； (4)任選具有1或2個(gè)選自以下的取代基的二氫噴哚 (a)任選被C3—6環(huán)烷基取代的(V4烷基，(b)鹵素原子，(c) C2—4亞烷基和(d)氧代； [1091] (5)任選具有1至4個(gè)選自以下的取代基的二氫異噴哚 [1092] (a)(V4烷基，(b)鹵素原子和(c)氧代; (6)任選具有1或2個(gè)選自C卜4烷基和氧代的取代基的二氫苯并噁唑； [化94] (7)吡咯并吡啶； (8)任選具有1或2個(gè)選自以下的取代基的茚滿 (a)任選被1至3個(gè)鹵素原子取代的Cl-6烷基，(b)羥基和(c)氧代； [1097] (9)苯并噻吩； (10)任選具有一個(gè)選自鹵素原子和C卜4烷基的取代基的吲唑； [1099] (11) 二氫苯并呋喃； (12)任選具有一個(gè)選自以下的取代基的喹啉 (a)鹵素原子和(b)任選被1至3個(gè)鹵素原子取代的Cl-6烷基； (13)苯并噁唑; (14)任選具有一個(gè)選自以下的取代基的苯并呋喃(a)氰基和(b)氨基甲?；?； (15)任選具有一個(gè)(V4烷基的苯并異噁唑； (16)任選具有一個(gè)選自以下的取代基的妣唑并妣啶 (a)(Ve烷氧基-羰基和(b)(Ve烷基-氨基甲?；?； (17)任選具有1或2個(gè)C卜4烷基的苯并咪唑； (18)三唑并吡啶； [川0] (19)萘；或 (20)被Cl-8烷基-氨基甲?；〈胰芜x進(jìn)一步被Cl-6烷基取代的吡啶。 [1112] R"'和R2"任選彼此結(jié)合形成任選取代的環(huán)結(jié)構(gòu)。"環(huán)結(jié)構(gòu)"的實(shí)例包括飽和或不 飽和的(優(yōu)選飽和的)4-至8-元(優(yōu)選5-至7-元)雜環(huán)。 通過R"'和f"彼此結(jié)合形成的"任選取代的環(huán)結(jié)構(gòu)"的"環(huán)結(jié)構(gòu)"的實(shí)例包括
68<formula>formula see original document page 69</formula>其中各符號(hào)如上定義，
R2"和R3"任選彼此結(jié)合形成任選取代的環(huán)結(jié)構(gòu)。"環(huán)結(jié)構(gòu)"的實(shí)例包括飽和或不
泡和的(優(yōu)選飽和的)4-至8-元(優(yōu)選5-至7-元)雜環(huán)。 通過R2"和R3"彼此結(jié)合形成的"任選取代的環(huán)結(jié)構(gòu)"的"環(huán)結(jié)構(gòu)"的實(shí)例包括 [川9] 其中各符號(hào)如上定義， [1121] 等。 通過R"'和R2"，或R"和If"分別結(jié)合形成的"任選取代的環(huán)結(jié)構(gòu)"的"環(huán)結(jié)構(gòu)"在 任何可取代的位置任選具有1至5 (優(yōu)選1至3，更優(yōu)選1或2)個(gè)相同或不同的取代基。取 代基的實(shí)例包括選自取代基組V的取代基。當(dāng)取代基數(shù)不小于2時(shí)，各取代基可相同或不 同。 If"與相鄰苯環(huán)(環(huán)A")上的碳原子結(jié)合形成的"任選取代的環(huán)結(jié)構(gòu)"的"環(huán)結(jié)構(gòu)" 的實(shí)例，包括飽和或不飽和的(優(yōu)選飽和的)4-至8-元(優(yōu)選5-或6-元)含氮雜環(huán)。 [1124] 具體地， 該《
N 其中各符號(hào)如上定義，為，例如， [1127] 該"環(huán)結(jié)構(gòu)"在任何可取代的位置任選具有1至5(優(yōu)選1至3，更優(yōu)選1或2)個(gè)
69相同或不同的取代基。取代基的實(shí)例包括選自取代基組V的取代基。當(dāng)取代基數(shù)不小于2時(shí)，各取代基可相同或不同。1129] 化合物(I")的優(yōu)選化合物如下。[化合物A]化合物(I")，其中R1"為氫原子、鹵素原子或氰基；R2"為氫原子或任選取代的烷基；R3"為氫原子；
環(huán)A"為任選被1或2個(gè)選自(1)鹵素原子和(2)C卜4烷基的取代基取代的苯環(huán)；
1130]1131]1132]1133]1134]1135]和1136]1137]1138]1139]1140]1141]1142]1143]1144]1145]1146]1147]
環(huán)B"為
(1) 任選被選自以下的取代基取代的稠合的環(huán)
(a) 鹵素原子，
(b) 氰基，
(c) 任選被鹵素原子或C3—6環(huán)烷基取代的(V6烷基，
(d) 氧代，
(e) C2—4亞烷基，
(f) 羥基，
(g) 氨基甲?；?，
(h) (V6烷基-氨基甲?；?，禾口6烷氧基-羰基，或
(2) 具有任選被(Ve烷基取代的氨基甲?；倪拎きh(huán)(所述吡啶環(huán)任選進(jìn)一步被Cl-6烷基取代)。
"48][化合物B]
化合物(I")其中R1"為氫原子、鹵素原子或氰基；尺2"為
(1) 氫原子，或
(2) 任選被1至3個(gè)選自以下的取代基取代的C卜6烷基
(a) C3—6環(huán)烷基，
(b) -O- (CH2)n-0H，
(c) -NR5"-(CH2)n-0H，
(d) -NR5" -CO-(任選被1至4個(gè)選自羥基，鹵素原子，氰基，(V4烷氧基，氨基和烷基氨基的取代基取代的C卜4烷基)，
1149]1150]1151]1152]1153]1154]1155]1156]1157]
二-Q1158]1159]1160]1161]1162]
(e) -NR5" -CO- (CH2) n-SC^-CV4烷基，
(f) -NR5" -CO-(任選被1或2個(gè)C卜4烷基取代的5-或6-元雜環(huán))，
(g) -NR5" -CO- (CH2) n-(任選被C卜4烷基取代的6-元雜環(huán))，
(h) -NR5" -CO-(任選被選自羥基和氰基的取代基取代的C3—6環(huán)烷基)，
(i) -NR5"-C0-(任選被4烷基取代的C6—1Q芳基，該(V4烷基任選被1至3個(gè)鹵素
70原子取代)， (j)-NR5"-C0-NR5"， _C3—6環(huán)烷基， (k) -NR5" -SOfCV4烷基，[1165] 4烷基-羰基， (m)(任選被1或2個(gè)選自羥基和氨基的取代基取代的5-或6-元雜環(huán))_羰基， (n)羥基， (o)鹵素原子，禾口 (p)任選被1至3個(gè)選自C卜4烷基和氧代的取代基取代的3-至6_元環(huán)氨基， 其中n為1至4的整數(shù)，R5"和R5'"各自為氫原子或C卜4烷基，-(CH2)n_任選被4
烷基取代)； R3"為氫原子； 環(huán)A"為任選被1或2個(gè)選自(1)鹵素原子和(2)C卜4烷基的取代基取代的苯環(huán)；和 環(huán)B"為 (1)任選具有1或2個(gè)選自(a)任選被鹵素原子取代的C卜6烷基，(b)羥基和(c)氧代的取代基的稠合的碳環(huán)； (2)任選具有1至4個(gè)選自(a)鹵素原子，(b)氰基，(c)任選被鹵素原子或C3—6環(huán)烷基取代的C卜6烷基，(d)氧代，(e)C2—4亞烷基，(f)氨基甲?；?，(g)(Ve烷基-氨基甲?；?h)C卜6烷氧基-羰基的取代基的稠合的雜環(huán)；或 (3)具有任選被(V8烷基取代的氨基甲?；倪拎きh(huán)(所述吡啶環(huán)任選進(jìn)一步被
Cl-6烷基取代)。[化合物C] 化合物(I")，其中 R"'為氫原子、鹵素原子或氰基； 尺2"為 (l)氫原子，或 (2)任選被1至3個(gè)選自以下的取代基取代的C卜6烷基[1183] (a)C3—6環(huán)烷基，[1184] (b)-0-(CH2)n-0H，[1185] (c)-NR5-(CH2)n-0H， (d) -NR5" -CO-(任選被1至4個(gè)選自羥基，鹵素原子，氰基，(V4烷氧基，氨基和二 -c卜4烷基氨基的取代基取代的C卜4烷基)，[1188][1189][1190][1191]
(e) -NR5
(f) -NR5
(g) -NR5
(h) -NR5
(i) -NR5
原子取代)，[1192] (j)-NR5
-CO- (CH2) n-SOfCV4烷基，
-CO-(任選被1或2個(gè)C卜4烷基取代的5-或6-元雜環(huán))，
-CO- (CH2) n-(任選被C卜4烷基取代的6-元雜環(huán))，
-co-(任選被選自羥基和氰基的取代基取代的C3—6環(huán)烷基)，
-CO-(任選被4烷基取代的C6—1Q芳基，該(V4烷基任選被1至3個(gè)鹵素
-C0-NR5"' -C3—6環(huán)烷基，
71[1193] (k) -NR5" -SOfCV4烷基， 4烷基_羰基， (m)(任選被1或2個(gè)選自羥基和氨基的取代基取代的5-或6-元雜環(huán))_羰基， (n)羥基， (o)鹵素原子，禾口 (p)任選被1至3個(gè)選自C卜4烷基和氧代的取代基取代的3-至6_元環(huán)氨基， 其中n為l至4的整數(shù)，1 5和1 5'各自為氫原子或(V4烷基，-(CH》n-任選被(V4烷基取代； R3"為氫原子； 環(huán)A"為任選被1或2個(gè)選自(1)鹵素原子和(2)C卜4烷基的取代基取代的苯環(huán)；和 環(huán)B"為 (1)任選具有一個(gè)(V4烷基的吲哚； (2)任選具有一個(gè)(V4烷基的吡咯并嘧啶； (3)咪唑并妣啶； (4)任選具有1或2個(gè)選自以下的取代基的二氫噴哚 (a)任選被C3—6環(huán)烷基取代的(V4烷基，(b)鹵素原子，(c) C2—4亞烷基和(d)氧代； (5)任選具有1至4個(gè)選自以下的取代基的二氫異吲哚 (a)(V4烷基，(b)鹵素原子和(c)氧代; (6)任選具有1或2個(gè)選自C卜4烷基和氧代的取代基的二氫苯并噁唑； (7)吡咯并吡啶； (8)任選具有1或2個(gè)選自以下的取代基的茚滿 (a)任選被1至3個(gè)鹵素原子取代的Cl-6烷基，(b)羥基和(c)氧代； (9)苯并噻吩； (10)任選具有一個(gè)選自鹵素原子和C卜4烷基的取代基的吲唑； (11) 二氫苯并呋喃; (12)任選具有一個(gè)選自以下的取代基的喹啉(a)鹵素原子和(b)任選被1至3個(gè)鹵素原子取代的Cl-6烷基； (13)苯并噁唑; (14)任選具有一個(gè)選自以下的取代基的苯并呋喃(a)氰基和(b)氨基甲?；?； (15)任選具有一個(gè)(V4烷基的苯并異噁唑； (16)任選具有一個(gè)選自以下的取代基的吡唑并吡啶(a)(Ve烷氧基-羰基和(b)(V6烷基-氨基甲?；?； (17)任選具有1或2個(gè)C卜4烷基的苯并咪唑； (18)三唑并妣啶； (19)萘；或 (20)被Cl-8烷基-氨基甲?；〈胰芜x進(jìn)一步被Cl-6烷基取代的吡啶。 作為化合物(I")的鹽，可提及例如，金屬鹽，銨鹽，與有機(jī)堿的鹽，與無機(jī)酸的鹽，與有機(jī)酸的鹽，與堿性或酸性氨基酸的鹽等。[1227] 作為金屬鹽的優(yōu)選實(shí)例，可提及例如，堿金屬鹽，如鈉鹽，鉀鹽等；堿土金屬鹽，如 牽丐鹽，鎂鹽，鋇鹽等；鋁鹽等。 作為與有機(jī)堿的鹽的優(yōu)選實(shí)例，可提及例如，與三甲基胺，三乙胺，吡啶，甲基吡 啶，2，6-二甲基吡啶，乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，氨丁三醇[三(羥基甲基)甲基胺]，叔 丁基胺，環(huán)己基胺，二環(huán)己基胺，N， N' _ 二芐基乙二胺等的鹽。 作為與無機(jī)酸的鹽的優(yōu)選實(shí)例，可提及例如，與鹽酸，氫溴酸，硝酸，硫酸，磷酸等 的鹽。 作為與有機(jī)酸的鹽的優(yōu)選實(shí)例，可提及例如，與甲酸，乙酸，三氟乙酸，苯二甲酸， 富馬酸，草酸，酒石酸，馬來酸，檸檬酸，琥珀酸，蘋果酸，甲磺酸，苯磺酸，對(duì)甲苯磺酸等的
^! . o 作為與堿性氨基酸的鹽的優(yōu)選實(shí)例，可提及例如，與精氨酸，賴氨酸，鳥氨酸等的
^! . o 作為與酸性氨基酸的鹽的優(yōu)選實(shí)例，可提及例如，與天冬氨酸，谷氨酸等的鹽。 [1233] 在這些之中，優(yōu)選藥物可接受的鹽。例如，當(dāng)化合物包含酸性官能團(tuán)，可提及無機(jī) 鹽，如堿金屬鹽(例如，鈉鹽，鉀鹽等)，堿土金屬鹽(例如，鈣鹽，鎂鹽，鋇鹽等)等，銨鹽等， 且當(dāng)化合物包含堿性官能團(tuán)，可提及例如，與無機(jī)酸如鹽酸，氫溴酸，硝酸，硫酸，磷酸等的 鹽，或與有機(jī)酸如乙酸，苯二甲酸，富馬酸，草酸，酒石酸，馬來酸，檸檬酸，琥珀酸，甲磺酸， 苯磺酸，對(duì)甲苯磺酸等的鹽。 在上述化合物(I)-(I")中，用于預(yù)防或治療抗HER2抑制劑(曲妥單抗等)的
癌癥的最優(yōu)選的HER2抑制劑為N-(2-[4-((3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨
基)-5H-吡咯并[3， 2-d]嘧啶-5-基]乙基} -3-羥基-3-甲基丁酰胺(化合物A)。 化合物(I)和其鹽可根據(jù)W02005/118588描述的方法制備。 化合物(I')和其鹽可根據(jù)W02007/064045描述的方法制備。 化合物(I")和其鹽可根據(jù)W02007/073879描述的方法制備。 當(dāng)化合物(I)-(I")具有異構(gòu)體，如旋光異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、位置異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異
構(gòu)體等時(shí)，任何異構(gòu)體和混合物都包括在化合物(I)-(I")中。例如，當(dāng)化合物(I)-(I")
具有旋光異構(gòu)體時(shí)，從外消旋化合物分離的旋光異構(gòu)體也包含在化合物(I)-(I")中。這些
異構(gòu)體可通過本身已知的合成方法或分離方法(濃縮、溶劑萃取、柱色譜法、重結(jié)晶等)作
為單獨(dú)產(chǎn)物獲得。 化合物(I)-(I")可為晶體，且單晶和晶體混合物都包括在化合物(I)-(I")中。 晶體可根據(jù)本身已知的結(jié)晶方法通過結(jié)晶而制備。 化合物(I)-(I")可為溶劑合物(例如，水合物等)或非溶劑合物，其都包括在化 合物(I)-(I")中。 用同位素(例如，力，"C,S,I等)標(biāo)記的化合物也包括在化合物(I)-(I")中。 [1242] 化合物(I)-(I")的前藥或其鹽(下文稱為化合物(I)-(I"))是指在生理?xiàng)l件下 在活體內(nèi)由于酶、胃酸等反應(yīng)而轉(zhuǎn)化為化合物(I)-(I")的化合物，B卩，根據(jù)酶通過氧化、還 原、水解等轉(zhuǎn)化為化合物(I)-(I")的化合物；由于胃酸通過水解等轉(zhuǎn)化為化合物(I)-(I") 的化合物，等?；衔?I)-(I")的前藥可為通過將化合物(I)-(I")中的氨基進(jìn)行酰化、 烷基化或磷酸化得到的化合物(例如，通過將化合物(I)-(I")中的氨基進(jìn)行二十烷基化，丙氨?；旎被驶?，(5_甲基-2-氧代-l，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲氧基羰基化， 四氫呋喃基化，吡咯烷基甲基化，新戊?；趸谆褪宥』玫降幕衔?，等)；通 過將化合物(I)-(I")中的羥基進(jìn)行?；榛?，磷酸化或硼酸化得到的化合物(例如，通 過將化合物(I)-(I")中的羥基進(jìn)行乙?；貦磅；?，丙?；?，新戊?；牾；?馬?；?，丙氨?；?，二甲基氨基甲基羰基化得到的化合物，等)；通過將化合物(I)-(I")中 的羧基進(jìn)行酯化或酰胺化得到的化合物(例如，通過將化合物(I)-(I")中的羧基進(jìn)行乙基 酯化，苯基酯化，羧基甲基酯化，二甲基氨基甲基酯化，新戊?；趸谆セ?，乙氧基羰基 氧基乙基酯化，酞基酯化，(5-甲基-2-氧代-l，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基酯化，環(huán)己 基氧基羰基乙基酯化和甲基酰胺化得到的化合物，等)等。任意這些化合物可通過本身已 知的方法從化合物(I)-(I")制備。 化合物(I)-(I")的前藥也可為在生理?xiàng)l件下轉(zhuǎn)化為化合物(I)-(I")的化合物， 如描述于廣川書店(1990)出版的醫(yī)藥品的開發(fā)(Development ofPharmaceuticals)，巻7， Design of Molecures， p. 163-198的那些。 本發(fā)明的"包含(1)HER2抑制劑和(2)選自絲切蛋白抑制劑、PAK1抑制劑、LMK 抑制劑、Rho抑制劑、R0CK1抑制劑和R0CK2抑制劑中的一種以上的藥物的組合藥物"是指 兩種或更多種藥物的并用藥物或組合藥物。 本發(fā)明的"包含(1)HER2抑制劑和(2)選自絲切蛋白抑制劑、PAK1抑制劑、LMK 抑制劑、Rho抑制劑、R0CK1抑制劑和R0CK2抑制劑中的一種以上的藥物的組合藥物"包括 將(1)HER2抑制劑和(2) —種以上選自絲切蛋白抑制劑、PAKl抑制齊U、LMK抑制齊[J、Rho抑 制劑、R0CK1抑制劑和R0CK2抑制劑的藥物形成單一制劑的情形，和分別將(1)HER2抑制劑 和(2) —種以上選自絲切蛋白抑制劑、PAK1抑制劑、LMK抑制劑、Rho抑制劑、R0CK1抑制 劑和R0CK2抑制劑的藥物的單獨(dú)制劑的情形。這些都簡稱為本發(fā)明的組合藥物。 [1246] 本發(fā)明的組合藥物可根據(jù)類似于本發(fā)明的上述預(yù)防或治療癌癥的藥物的方法配 制成制劑，其通過直接使用(1)HER2抑制劑和(2) —種以上選自絲切蛋白抑制劑、PAK1抑 制劑、LMK抑制劑、Rho抑制劑、R0CK1抑制劑和R0CK2抑制劑的藥物或通過將它們與藥物 可接受的載體混合等，分開配制或同時(shí)配制。本發(fā)明的組合藥物的日劑量根據(jù)給藥對(duì)象的 癥狀嚴(yán)重性、年齡、性另U、體重和敏感性差異、給藥時(shí)間和間隔、藥物組合物的性質(zhì)、劑型和 種類、有效成分的種類等而改變，且沒有特別限制。(1)HER2抑制劑和(2) —種以上選自絲 切蛋白抑制劑、PAK1抑制劑、LMK抑制劑、Rho抑制劑、R0CK1抑制劑和R0CK2抑制劑的藥 物的每一種的劑量是沒有具體限制的，只要沒有副作用的問題。對(duì)于口服給藥，劑量通常為 約0. 005-100mg，優(yōu)選約0. 05-50mg，更優(yōu)選約0. 2-30mg，每lkg哺乳動(dòng)物，其通常一天分成 l至3次給藥。 對(duì)于給藥本發(fā)明的組合藥物，(1)HER2抑制劑和(2) —種以上選自絲切蛋白抑制 劑、PAK1抑制劑、LMK抑制劑、Rho抑制劑、R0CK1抑制劑和R0CK2抑制劑的藥物可同時(shí)給 藥，或可先給藥(1)HER2抑制劑，然后可給藥(2) —種以上選自絲切蛋白抑制劑、PAK1抑制 劑、LMK抑制劑、Rho抑制劑、R0CK1抑制劑和R0CK2抑制劑的藥物，或可先給藥(1) 一種以 上選自絲切蛋白抑制劑、PAK1抑制劑、LMK抑制劑、Rho抑制劑、R0CK1抑制劑和R0CK2抑 制劑的藥物，然后可給藥(2)HER2抑制劑。當(dāng)以相繼方式給藥時(shí)，該時(shí)間差根據(jù)待給藥的活 性成分、劑型和給藥方法而改變。例如，當(dāng)先給藥HER2抑制劑時(shí)，可使用以下方法，包括在
74給藥HER2抑制劑后，在1分鐘-3天內(nèi)，優(yōu)選10分鐘-1天內(nèi)，更優(yōu)選15分鐘-1小時(shí)內(nèi)給 藥一種以上選自絲切蛋白抑制劑、PAK1抑制劑、LMK抑制劑、Rho抑制劑、R0CK1抑制劑和 R0CK2抑制劑的藥物。當(dāng)先給藥一種以上選自絲切蛋白抑制劑、PAK1抑制劑、LMK抑制劑、 Rho抑制劑、R0CK1抑制劑和R0CK2抑制劑的藥物時(shí)，可使用以下方法，包括在給藥一種以上 選自絲切蛋白抑制劑、PAK1抑制劑、LMK抑制劑、Rho抑制劑、R0CK1抑制劑和R0CK2抑制 劑的藥物后，在1分鐘-1天內(nèi)，優(yōu)選10分鐘-6小時(shí)內(nèi)，更優(yōu)選15分鐘-1小時(shí)內(nèi)給藥HER2 抑制劑。 在同時(shí)包含(1)HER2抑制劑和(2) —種以上選自絲切蛋白抑制劑、PAK1抑制劑、 LMK抑制劑、Rho抑制劑、R0CK1抑制劑和R0CK2抑制劑的藥物的本發(fā)明的組合藥物中，HER2 抑制劑和一種以上選自絲切蛋白抑制劑、PAK1抑制劑、LMK抑制劑、Rho抑制劑、R0CK1抑制 劑和R0CK2抑制劑的藥物的各自含量根據(jù)制劑的形式而改變。其通常為約0. 01-90wt(重 量)％，優(yōu)選約0. l-50wt^，更優(yōu)選約0. 5-20wt^，相對(duì)于整個(gè)制劑。 載體在組合藥物中的含量通常為約0-99. 8wt^，優(yōu)選約10_99. 8wt^，更優(yōu)選約 10-90wt % ，相對(duì)于整個(gè)制劑。 在分別單獨(dú)包含(1)HER2抑制劑和(2) —種以上選自絲切蛋白抑制劑、PAK1抑制 劑、LMK抑制劑、Rho抑制劑、R0CK1抑制劑和R0CK2抑制劑的藥物的本發(fā)明的組合藥物中， 含HER2抑制劑的藥物組合物可以與本發(fā)明的預(yù)防或治療癌癥的藥物相同的方式制備和使 用。 本發(fā)明還提供檢測表達(dá)HER2的癌癥對(duì)HER2抑制劑的敏感性的方法，該方法包括 測量樣品中選自絲切蛋白、PAKl、LMK、Rho、ROCKl和R0CK2的一種以上的表達(dá)或活化狀態(tài)， 所述樣品是從具有表達(dá)HER2的癌癥的動(dòng)物收集的樣品。該樣品為，例如，癌組織。作為對(duì) 照，可使用來自已知對(duì)HER2抑制劑高敏感性的動(dòng)物的樣品。絲切蛋白、PAK1、 LMK、 Rho、 R0CK1和R0CK2的表達(dá)和活化狀態(tài)可通過類似于上述本發(fā)明的篩選方法的方法而測量。通 過比較測試動(dòng)物和對(duì)照動(dòng)物的測量值，當(dāng)選自絲切蛋白、PAKl、LMK、Rho、ROCKl和R0CK2的 一種以上的表達(dá)或活化狀態(tài)在測試動(dòng)物中顯示比對(duì)照動(dòng)物顯著性增加時(shí)，可判斷該測試動(dòng) 物很可能顯示對(duì)HER2抑制劑有降低的敏感性。 本發(fā)明還提供治療癌癥的方法，其包括組合使用HER2抑制劑和一種以上選自絲 切蛋白抑制劑、PAK1抑制劑、LMK抑制劑、Rho抑制劑、R0CK1抑制劑和R0CK2抑制劑的藥 物，用于通過上述檢測方法判斷為對(duì)HER2抑制劑很可能顯示降低的敏感性的動(dòng)物。組合使 用HER2抑制劑和一種以上選自絲切蛋白抑制劑、PAK1抑制劑、LMK抑制劑、Rho抑制劑、 R0CK1抑制劑和R0CK2抑制劑的藥物的詳情如上所述。 包含化合物(I)-(I")(特別是化合物A)的HER2抑制劑(下文有時(shí)稱為"本發(fā)明 的HER2抑制劑")或其鹽或其前藥，因?yàn)橐种艸ER2激酶和/或EGFR激酶，所以可用作抑制 對(duì)曲妥單抗有耐藥性的癌癥增殖的治療劑，所述癌癥表達(dá)有HER2和/或EGFR激酶。本發(fā) 明的HER2抑制劑與一種以上選自絲切蛋白抑制劑、PAK1抑制劑、LMK抑制劑、Rho抑制劑、 R0CK1抑制劑和R0CK2抑制劑的藥物組合使用時(shí)，可用于預(yù)防或治療對(duì)曲妥單抗有耐藥性 的癌癥，不僅如此，當(dāng)它單獨(dú)使用時(shí)也可用于預(yù)防或治療對(duì)曲妥單抗有耐藥性的癌癥。 [1254] 特別是，在本發(fā)明的HER2抑制劑中，通過單獨(dú)使用N- {2_ [4- ({3_氯_4_ [3-(三氟 甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-妣咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}_3-羥基-3-甲基丁酰胺(化合物A)可非常有效地預(yù)防或治療對(duì)曲妥單抗有耐藥性的癌癥(參見下述實(shí)施 例7)。 拉帕替尼也可預(yù)防或治療對(duì)曲妥單抗有耐藥性的癌癥，如同上述本發(fā)明的HER2 抑制劑的情況一樣，其不僅在與一種以上選自絲切蛋白抑制劑、PAK1抑制劑、LMK抑制劑、 Rho抑制劑、R0CK1抑制劑和R0CK2抑制劑的藥物組合使用時(shí)有效，而且當(dāng)其單獨(dú)使用時(shí)也 有效(參見下述實(shí)施例8)。 本發(fā)明的HER2抑制劑和拉帕替尼可用作藥物，因?yàn)樗鼈冿@示低毒性(例如，急性 毒性、慢性毒性、遺傳毒性、生殖毒性、心臟毒性、藥物相互作用、致癌性等)，高水溶性，和優(yōu) 異的穩(wěn)定性、體內(nèi)動(dòng)力學(xué)(吸收性、分布、代謝、排泄等)和功效表達(dá)。 本發(fā)明的HER2抑制劑或拉帕替尼可預(yù)防或治療的癌癥可為HER2陽性癌癥，包括 各種癌癥(特別是，乳腺癌(例如，浸潤性乳管癌，乳管原位癌，炎性乳腺癌等)，前列腺癌 (例如，激素依賴性前列腺癌，非激素依賴性前列腺癌等)，胰腺癌(例如，胰管癌等)，胃癌 (例如，乳頭腺癌，粘液腺癌，腺鱗狀上皮癌等)，肺癌(例如，非小細(xì)胞肺癌，小細(xì)胞肺癌， 惡性間皮瘤等)，結(jié)腸癌(例如，胃腸道間質(zhì)瘤等)，直腸癌(例如，胃腸道間質(zhì)瘤等)，結(jié)腸 直腸癌(例如，家族性結(jié)腸直腸癌，遺傳性非息肉病結(jié)腸直腸癌，胃腸道間質(zhì)瘤等)，小腸癌 (例如，非Hodgkin淋巴瘤，胃腸道間質(zhì)瘤，等)，食道癌，十二指腸癌，舌癌癥，咽癌(例如， 鼻咽癌，口咽癌，喉咽癌等)，唾液腺癌，腦腫瘤(例如，松果體星形細(xì)胞瘤，毛細(xì)胞性星形細(xì) 胞瘤，彌漫性星形細(xì)胞瘤，間變性星形細(xì)胞瘤等)，神經(jīng)鞘瘤，肝癌(例如，原發(fā)性肝癌，肝外 膽管癌等)，腎癌(例如，腎細(xì)胞癌，腎盂和輸尿管的移行上皮癌等)，膽道癌，子宮內(nèi)膜癌， 子宮頸癌，卵巢癌(例如，卵巢上皮癌，性腺外生殖細(xì)胞瘤，卵巢生殖細(xì)胞瘤，卵巢低惡性腫 瘤等)，膀胱癌，尿道癌，皮膚癌(例如，眼球黑素瘤，Merkel細(xì)胞癌等)，血管瘤，惡性淋巴 瘤，惡性黑素瘤，甲狀腺癌(例如，甲狀腺髓樣癌等)，甲狀旁腺癌，鼻腔癌，鼻旁竇癌，骨腫 瘤(例如，骨肉瘤，Ewing' s腫瘤，子宮肉瘤，軟組織肉瘤等)，血管纖維瘤，成視網(wǎng)膜細(xì)胞 瘤，陰莖癌，睪丸腫瘤，兒童實(shí)體癌(solid cancer)(例如，Wilms'腫瘤，兒童腎腫瘤，等)， Kaposi' s肉瘤，AIDS相關(guān)的Kaposi' s肉瘤，上頜腫瘤，纖維性組織細(xì)胞瘤，平滑肌肉瘤， 橫紋肌肉瘤，白血病(例如，急性髓細(xì)胞性白血病，急性成淋巴細(xì)胞性白血病等)等)，等。 本發(fā)明的HER2抑制劑或拉帕替尼特別用于預(yù)防或治療乳腺癌，前列腺癌，胃癌，肺癌，結(jié)腸 癌，直腸癌，結(jié)腸直腸癌，食道癌，咽癌，卵巢癌，膀胱癌等。 即使不與一種以上選自絲切蛋白抑制劑、PAK1抑制劑、LMK抑制劑、Rho抑制劑、 R0CK1抑制劑和R0CK2抑制劑的藥物組合給藥(g卩，作為單一藥物/單獨(dú)給藥)，本發(fā)明的 HER2抑制劑或拉帕替尼也可預(yù)防或治療這些癌癥。 本發(fā)明的HER2抑制劑或拉帕替尼可直接原樣作為藥物使用或作為含本身已知的 藥物可接受的載體等的藥物組合物用于哺乳動(dòng)物(例如，人，馬，牛，狗，貓，大鼠，小鼠，兔， 豬，猴等)。用于給藥的藥物組合物可包含本發(fā)明的HER2抑制劑或拉帕替尼和藥理可接受 的載體、稀釋劑或賦形劑。 本發(fā)明的HER2抑制劑或拉帕替尼可作為單一藥物或作為根據(jù)常規(guī)方法(例如，描 述于J即anese Pharmacopoeia等的方法)與藥理可接受的載體混合的藥物組合物口服或 腸胃外(例如，局部的、直腸的、靜脈內(nèi)給藥等)安全給藥，如片劑(包括糖衣片劑、膜包衣 片劑)、散劑、顆粒劑、膠囊劑、液體制劑、乳劑、懸浮劑、注射劑、栓劑、緩釋制劑、貼劑等。
76[1261] 作為用于哺乳動(dòng)物(如人)的藥物，本發(fā)明的HER2抑制劑或拉帕替尼通?？梢裕?例如，片劑、膠囊(包括軟膠囊和微囊)、粉末、顆粒等的形式口服給藥，或以注射劑、栓劑、 丸劑等的形式腸胃道外給藥。"腸胃道外給藥途徑"的實(shí)例包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下、組織內(nèi)、 鼻內(nèi)、皮內(nèi)、滴注、大腦內(nèi)、直腸內(nèi)、陰道內(nèi)、腹腔內(nèi)和瘤內(nèi)給藥，以及給藥于腫瘤附近等，或 直接給藥于損傷處。 作為用于腸胃道外給藥的組合物的實(shí)例，使用注射劑、栓劑等；該注射劑可包括以 下劑型如靜脈注射齊U、皮下注射齊U、皮內(nèi)注射齊U、肌內(nèi)注射劑和滴注注射劑。這種注射劑可 根據(jù)通常已知的方法制備。該注射劑可通過例如，將上述本發(fā)明的HER2抑制劑或拉帕替尼 溶于、懸浮于或乳化于通常用于注射劑的無菌水性或油性溶液中而制備。作為注射用水溶 液的實(shí)例，可使用生理鹽水、含葡萄糖或其它助劑的等滲溶液等，其可與合適的增溶劑，例 如，醇(例如，乙醇)，多元醇(例如，丙二醇，聚乙二醇)，非離子表面活性劑[例如，聚山梨 酯80，HC0-50(氫化蓖麻油的聚氧乙烯(50mol)加合物)]等組合使用。作為油性溶液的實(shí) 例，可使用芝麻油、大豆油等，其可與增溶劑如芐基苯甲酸酯、芐醇組合使用。該制備的可注 射的制劑優(yōu)選填充進(jìn)合適的安瓿中。用于直腸給藥的栓劑也可通過將上述本發(fā)明的HER2 抑制劑或拉帕替尼在普通栓劑基質(zhì)混合而制備。 作為用于口服給藥的組合物，可提及固體或液體劑型，尤其是片劑(包括糖衣片 劑和和膜衣片劑)、丸劑、顆粒、粉末、膠囊(包括軟膠囊)、糖漿、乳劑、懸浮液等。這種組合 通過通常已知的方法制備，且可包含藥物生產(chǎn)領(lǐng)域通常使用的載體、稀釋劑或填充劑。作為 用于片劑的載體或填充劑，使用例如，乳糖、淀粉、蔗糖和硬脂酸鎂。 上述用于腸胃外或口服給藥的藥物組合物方便地制備成適合于活性成分的給藥 量的給藥單位劑型。作為該給藥單位劑型的實(shí)例，可提及片劑、丸劑、膠囊、注射劑(安瓿) 和栓劑。 盡管本發(fā)明的HER2抑制劑或拉帕替尼的含量根據(jù)制劑的形式而改變，其通常為 整個(gè)制劑的約0. 01-100wt^，優(yōu)選約0. l-50wt^，更優(yōu)選約0. 5-20wt%。 [1266] 本發(fā)明的HER2抑制劑或拉帕替尼可以原樣口服或腸胃道外給藥，或通過按常規(guī) 方法與合適的藥物可接受的載體混合以固體制劑如散劑、細(xì)顆粒劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑 等或液體制劑如注射劑等的形式給藥，所述載體如賦形劑(例如，淀粉，乳糖，蔗糖，碳酸 鈣，磷酸鈣等)，粘合劑(例如，淀粉，阿拉伯膠，羧基甲基纖維素，羥基丙基纖維素，結(jié)晶纖 維素，海藻酸，明膠，聚乙烯吡咯烷酮等)，潤滑劑(例如，硬脂酸，硬脂酸鎂，硬脂酸鈣，滑石 等)，崩解劑(例如，羧基甲基纖維素鈣，滑石等)，稀釋劑(例如，注射用水，鹽水等)，根據(jù) 需要的添加劑(穩(wěn)定劑，防腐劑，著色劑，香料，增溶劑，乳化劑，緩沖劑，等滲劑等)。 [1267] 載體在制劑中的含量通常為整個(gè)制劑的約0-99.9wt^，優(yōu)選約10-99. 9wt^，更 優(yōu)選約10_90wt%。 本發(fā)明的HER2抑制劑或拉帕替尼的劑量根據(jù)其種類，給藥對(duì)象的癥狀水平、年 齡、性別、體重和敏感性差異，給藥周期，給藥途徑，給藥間隔，藥物組合物的性質(zhì)、劑型和種 類等而改變。實(shí)例示于以下。 本發(fā)明的HER2抑制劑(即，化合物(I)-(I"))的劑量根據(jù)給藥途徑、癥狀等而改 變，例如，對(duì)于作為抗癌劑向患有乳腺癌或前列腺癌的患者(體重40-80kg) 口服給藥，劑量 為例如，O. 5-300mg/kg體重/天，優(yōu)選0. 5-100mg/kg體重/天，更優(yōu)選l-50mg/kg體重/天，還優(yōu)選l-25mg/kg體重/天，其可一天給藥一次或分為2-3次給藥。 [1270] 特別是當(dāng)化合物A作為本發(fā)明的HER2抑制劑使用時(shí)，其劑量根據(jù)給藥途徑、癥狀 等而改變，例如，對(duì)于作為抗癌劑向患有乳腺癌或前列腺癌的患者(體重40-80kg) 口服給 藥，劑量為例如，O. 5-300mg/kg體重/天，優(yōu)選l-250mg/kg體重/天，更優(yōu)選10-200mg/kg 體重/天，其可一天給藥一次或分為2-3次給藥。 拉帕替尼的劑量根據(jù)給藥途徑、癥狀等而改變，例如，對(duì)于作為抗癌劑口服給藥于 患有乳腺癌或前列腺癌的患者(體重40-80kg)，其劑量為，例如，1000-1500mg/天，優(yōu)選 1200-1300mg/天，通常為1250mg/天，其可一天給藥一次或分為2_3次給藥。通常，該量每 天給藥一次。 在其它腸胃道外給藥和口服給藥的情況下，可給藥基于上述劑量。當(dāng)癥狀特別嚴(yán) 重時(shí)，該劑量根據(jù)癥狀而增加。 對(duì)于給藥緩釋制劑，本發(fā)明的HER2抑制劑或拉帕替尼的劑量根據(jù)其種類和含量、 劑型、持續(xù)藥物釋放的持續(xù)時(shí)間、作為給藥受試者和給藥對(duì)象的動(dòng)物而改變。例如，在腸胃 道外給藥的情況下，只要在一周內(nèi)有約O. 1至約100mg本發(fā)明的HER2抑制劑或拉帕替尼從 給藥的制劑中釋放即可。 只要混合本發(fā)明的HER2抑制劑或拉帕替尼時(shí)沒有引起不優(yōu)選的相互作用，藥物 組合物可包含本發(fā)明的HER2抑制劑或拉帕替尼與其它活性成分，例如，以下激素治療劑、 抗癌劑(例如、化學(xué)治療劑、免疫治療劑、或抑制細(xì)胞生長因子和細(xì)胞生長因子受體的作用 的藥物等)等。 將(1)給藥有效量的本發(fā)明的HER2抑制劑或拉帕替尼和(2) 1至3個(gè)選自(i)給 藥有效量的其它抗癌劑，(ii)給藥有效量的激素治療劑和(iii)非藥物治療的進(jìn)行組合， 可更有效預(yù)防和/或治療癌癥。作為非藥物治療，例如，可列舉外科手術(shù)，放射治療，基因治 療，熱療，冷凍療法，激光燒灼等，且兩種或更多種這些療法可組合。 例如，本發(fā)明的HER2抑制劑或拉帕替尼可與其它激素治療劑、抗癌劑(例如，化學(xué) 治療劑，免疫治療劑，或抑制細(xì)胞生長因子或細(xì)胞生長因子受體的作用的藥物)(此后，這 些稱為并用藥物)一并使用。 本發(fā)明的HER2抑制劑或拉帕替尼作為單一藥物，顯示對(duì)對(duì)曲妥單抗有耐藥性的 癌癥具有優(yōu)異的抗癌作用。這種作用可通過將其與一種以上上述并用藥物組合使用而增強(qiáng) (多藥物共給藥)。"激素治療劑"的實(shí)例包括磷雌酚，己烯雌酚，氯烯雌醚，醋酸甲羥孕酮，乙酸甲地 孕酮，乙酸氯地孕酮，乙酸環(huán)丙孕酮，達(dá)那唑，地諾孕素，asoprisnil，烯丙雌醇，孕三烯酮， 諾美孕酮，太得恩，美帕曲星，雷洛昔芬，奧美昔芬，左美洛昔芬，抗雌激素類(例如，檸檬酸 他莫昔芬，檸檬酸托瑞米芬，等)，ER負(fù)調(diào)節(jié)物(例如，氟維司群，等)，人絕經(jīng)期促性腺激素， 促卵泡激素，丸制劑(tJ製剤)，美雄烷，testrolactone，氨魯米特，LH-RH激動(dòng)劑(例如， 乙酸戈舍瑞林，布舍瑞林，亮丙瑞林，等)，屈洛昔芬，環(huán)硫雄醇，炔雌醇磺酸酯，芳香酶抑制 劑(例如，法倔唑鹽酸鹽，阿那曲唑，來曲唑(retrozole)，依西美坦，伏氯唑，福美坦，等)， 抗雄激素(例如，氟他胺，bicartamide，尼魯米特，等)，5a-還原酶抑制劑(例如，非那雄 胺，度他雄胺，愛普列特，等)，腎上腺皮質(zhì)(adrenocortico)激素藥物(例如，地塞米松，潑 尼松龍，倍他米松，曲安西龍，等)，雄激素合成抑制劑(例如，阿比特龍，等)，類維生素A和
78延緩類維生素A代謝的藥物(例如，利阿唑，等)，等，且優(yōu)選LH-RH激動(dòng)劑(例如，乙酸戈舍 瑞林，布舍瑞林，亮丙瑞林等)。 作為所述"化學(xué)治療劑"的實(shí)例，可提及烷化劑、抗代謝物、抗癌抗生素，來自植物 的抗癌劑，等。"烷化劑"的實(shí)例包括氮芥，氮芥-N-氧化物鹽酸鹽，chlorambutyl，環(huán)磷酰胺，異 環(huán)磷酰胺，塞替派，卡波醌，英丙舒凡甲苯磺酸鹽，白消安，尼莫司汀鹽酸鹽，二溴甘露醇， 美法侖，達(dá)卡巴嗪，雷莫司汀，雌氮芥磷酸鈉，曲他胺，卡莫司汀，洛莫司汀，鏈佐星，哌泊溴 烷，依托格魯，卡鉑，順鉑，米鉑，奈達(dá)鉑，奧沙利鉑，六甲蜜胺，氨莫司汀，二溴螺銨鹽酸鹽 (dibrospidiumhydrochloride)，福莫司汀，潑尼莫司汀，嘌嘧替派，鹽酸苯達(dá)莫司汀，替莫 唑胺，曲奧舒凡，氯乙環(huán)磷酰胺，凈司他丁斯酯，阿多來新，半胱胺亞硝脲，比折來新，等。 [1281]"抗代謝物"的實(shí)例包括巰基嘌呤，6-巰基嘌呤核苷，硫代肌苷，甲氨蝶呤，依諾 他濱，阿糖胞苷，阿糖胞苷烷磷酯(cytarabine ocfosfate)，安西他濱鹽酸鹽，5-FU藥物 (例如，氟尿嘧啶，替加氟，UFT，去氧氟尿苷，卡莫氟，加洛他濱(gallocitabine)，乙嘧替 氟(emmitefur)，等)，氨蝶呤鈉，亞葉酸f丐，tabloid,甘氨硫嘌呤，亞葉酸f丐，左亞葉酸牽丐， 克拉屈濱，乙嘧替氟，氟達(dá)拉濱，吉西他濱，羥基脲，噴司他丁，吡曲克辛，碘苷，米托胍腙， thiazophrine，氨莫司汀，等。"抗癌抗生素"的實(shí)例包括放線菌素-D，放線菌素-C，絲裂霉素-C，色霉素-A3， 鹽酸博來霉素，硫酸博來霉素，硫酸培洛霉素，鹽酸柔紅霉素，多柔比星鹽酸鹽，鹽酸阿柔比 星，鹽酸吡柔比星，鹽酸表柔比星，新制癌菌素，光神霉素，肉瘤霉素，嗜癌霉素，米托坦，鹽 酸佐柔比星，鹽酸米托蒽醌，鹽酸伊達(dá)比星，等。"來自植物的抗癌劑"的實(shí)例包括依托泊苷，磷酸依托泊苷，硫酸長春堿，硫酸長春 新堿，硫酸長春地辛，替尼泊苷，紫杉醇，多西紫杉醇，長春瑞濱，等。 所述"免疫治療劑(BRM)"的實(shí)例包括溶鏈菌素，云星，西佐喃，蘑菇多糖，烏苯美 司，干擾素，白介素，巨噬細(xì)胞集落剌激因子，粒細(xì)胞集落剌激因子，紅細(xì)胞生成素，淋巴毒 素，BCG疫苗，棒狀桿菌，左旋咪唑，多糖K，丙考達(dá)唑，等。 作為在所述"抑制細(xì)胞生長因子或細(xì)胞生長因子受體的作用的藥物"中的"細(xì)胞生 長因子"，可提及促進(jìn)細(xì)胞增殖的任何物質(zhì)，其通常為分子量不大于20， 000的肽，該肽能通 過結(jié)合至受體以低濃度顯示它們的活性，包括(l)EGF(表皮生長因子)或具有與其基本相 同活性的物質(zhì)[例如，EGF， heregulin(HER2配體)，等]，(2)胰島素或具有與其基本相同 活性的物質(zhì)[例如，胰島素，IGF(胰島素樣生長因子)-l，IGF-2，等]，(3)FGF(成纖維細(xì)胞 生長因子)或具有與其基本相同活性的物質(zhì)[例如，酸性FGF，堿性FGF， KGF(角質(zhì)形成細(xì) 胞生長因子)，F(xiàn)GF-10，等]，(4)其它細(xì)胞生長因子[例如，CSF(集落剌激因子)，EPO(紅 細(xì)胞生成素)，IL-2(白介素-2)， NGF(神經(jīng)生長因子)，PDGF(血小板衍生的生長因子)， TGF13 (轉(zhuǎn)化生長因子13) ， HGF(肝細(xì)胞生長因子)，VEGF(血管內(nèi)皮生長因子)，等]，等。 [1286] 所述"細(xì)胞生長因子受體"的實(shí)例包括任何能結(jié)合至上述細(xì)胞生長因子的受體，包
括EGF受體，heregulin受體(HER2)，胰島素受體，IGF受體，F(xiàn)GF受體-1或FGF受體-2，等。 所述"抑制細(xì)胞生長因子的作用的藥物"的實(shí)例包括曲妥單抗(赫賽汀(商標(biāo))； HER2抗體)，甲磺酸伊馬替尼，ZD1839或西妥昔單抗，對(duì)抗VEGF的抗體(例如，貝伐單抗)，
79對(duì)抗VEGF受體的抗體，吉非替尼(gefitinib)，埃羅替尼(erlotinib)等。 [1288] 除了上述藥物，可使用L-門冬酰胺酶，醋葡醛內(nèi)酯，鹽酸丙卡巴肼，原卟啉-鈷絡(luò) 合物鹽，汞血卟啉_鈉，拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑(例如，伊立替康，拓?fù)涮婵?，?，拓?fù)洚悩?gòu)酶 II抑制劑(例如，索布佐生，等)，分化誘導(dǎo)劑(例如，類維生素A，維生素D，等)，血管發(fā)生 抑制劑(例如，沙利度胺，SU11248，等)，ci-阻滯劑(例如，坦洛新鹽酸鹽，萘哌地爾，烏 拉地爾，阿夫唑嗪，特拉唑嗪，哌唑嗪，西羅多辛(silodosin)，等)絲氨酸/蘇氨酸激酶抑 制劑，內(nèi)皮縮血管肽受體拮抗劑(例如，阿曲生坦，等)，蛋白酶體抑制劑(例如，硼替佐米 (bortezomib)，等)，Hsp 90抑制劑(例如，17-AAG，等)，螺內(nèi)酯，米諾地爾，11 a -羥孕酮， 骨吸收抑制/轉(zhuǎn)移抑制劑(例如，唑來膦酸，阿侖磷酸，帕米磷酸，依替膦酸，伊班膦酸，氯膦 酸)等。 盡管本發(fā)明的HER2抑制劑或拉帕替尼可與曲妥單抗并用，但其最優(yōu)選代替曲妥 單抗使用，以對(duì)抗通過檢測HER2表達(dá)癌癥的敏感性的方法鑒別為對(duì)曲妥單抗有耐藥性的 癌癥。 本發(fā)明在以下參考實(shí)施例更詳細(xì)的闡述，但其僅為示例性的而并不限制本發(fā)明的 范圍。
實(shí)施例 實(shí)施例1 使用對(duì)曲妥單抗具有高敏感性的BT474細(xì)胞(American Type CultureCollection， HTB-20， J Natl Cancer Inst 61 :967-978 (1978))，以及對(duì)曲妥單 抗低敏感性的BT-474細(xì)胞，該對(duì)曲妥單抗低敏感性的BT-474細(xì)胞是通過將所述對(duì)曲妥 單抗高敏感性的BT474細(xì)胞在含5ii g/mL曲妥單抗的RPMI完全培養(yǎng)基中培養(yǎng)3個(gè)月 或更長而獲得的。通過以下RNAi方法敲減LMK1基因。將與LMK1基因?qū)?yīng)的三種 Sthealth RNAi (L頂Kl Stealth Select 3 RNAi， Invitrogen公司，HSS140837 :HSS140836 : HSS141043)和LipofectaminRNAiMAX(Invtrogen公司，13778-150)在0pti-MEM(R) I減少 血清的培養(yǎng)基(reduced -serum medium) (Invitrogen公司，31985-070)中混合至分另U為 36. 7nMx3 (總共110nM)和11 y L/mL。在室溫靜置20分鐘后，將i亥Sthealth RNAi與在培養(yǎng) 基中調(diào)節(jié)至22， 000細(xì)胞/mL的各BT-474細(xì)胞懸浮液以1:11液體體積比混合(終濃度； Stealth RNAi共10nM，Lipofectamin RNAiMAX 1 P L/mL， 20， 000細(xì)胞/mL)。作為對(duì)照，使用 Stealth RNAi Negative Control DuplexesComplete Kit (Invitrogen公司，12935-100) 進(jìn)行同樣的操作。與Stealth RNAi混合的各BT-474細(xì)胞以3000細(xì)胞/150iiL/孔接種在 96孔板(Nunc公司)中培養(yǎng)2夜，然后以50 y L/孔添加曲妥單抗(Rosh公司)至各終濃 度。在371:，5% 0)2培養(yǎng)5天后，計(jì)數(shù)活細(xì)胞的數(shù)量。 當(dāng)用對(duì)照siRNA處理時(shí)，通過添加曲妥單抗(3iig/mL)，與不添加曲妥單抗相比， 在高敏感性細(xì)胞株中增殖被抑制約70%，而在低敏感性細(xì)胞株中增殖被抑制約30%。而在 通過用對(duì)應(yīng)LMK1的siRNA敲減LIMK1的情況下，在低敏感性細(xì)胞株中增殖被抑制約80%， 且在高敏感性細(xì)胞株中增殖被完全抑制。其表明抑制LMK1可增強(qiáng)對(duì)曲妥單抗的敏感性。 [1294] 實(shí)施例2 使用X寸曲妥單抗具有高敏感性的BT474細(xì)胞(American Type CultureCollection,HTB-20，J Natl Cancer Inst 61 :967-978 (1978))，以及對(duì)曲妥單抗低敏感性的BT-474細(xì) 胞，該對(duì)曲妥單抗低敏感性的BT-474細(xì)胞是通過將所述對(duì)曲妥單抗高敏感性的BT474細(xì) 胞在含5 g/mL曲妥單抗的RPMI完全培養(yǎng)基中培養(yǎng)3個(gè)月或更長而獲得的。通過以下 RNAi方法敲減PAK1基因。將與PAK 1基因?qū)?yīng)的兩種Sthealth RNAi (PAK1 Validated Stealth RNAi DuoPac， Invitrogen公司，45-1676)禾口 Lipofectamin RNAi恵(Invtrogen公 司，13778-150)在Opti-MEM(R)I減少血清的培養(yǎng)基(Invitrogen公司，31985-070)中混合 至分別為55nM x2(總共110nM)和11 y L/mL。在室溫靜置20分鐘后，將i亥Sthealth RNAi 與在培養(yǎng)基中調(diào)節(jié)至22， 000細(xì)胞/mL的各BT-474細(xì)胞懸浮液以1:11液體體積比混合 (終濃度；Stealth RNAi共10nM， LipofectaminRNAiMAX 1 ii L/mL， 20， 000細(xì)胞/mL)。作為 對(duì)照，使用StealthTMRNAiNegative Control Duplexes Complete Kit (Invitrogen公司， 12935-100)進(jìn)行同樣的操作。與Stealth RNAi混合的各BT-474細(xì)胞以3000細(xì)胞/150 y L/ 孔接種在96孔板(Nunc公司)中并培養(yǎng)2夜，然后以50 L/孔添加曲妥單抗(Rosh公司) 至各個(gè)終濃度。在37°C，5% C02培養(yǎng)5天后，計(jì)數(shù)活細(xì)胞的數(shù)量。 當(dāng)用對(duì)照siRNA處理時(shí)，通過添加曲妥單抗(3iig/mL)，與不添加曲妥單抗相比， 在高敏感性細(xì)胞株中增殖被抑制約70%，而在低敏感性細(xì)胞株中增殖被抑制約30%。而在 通過用對(duì)應(yīng)PAK1的siRNA敲減PAKl的情況下，在低敏感性細(xì)胞株中增殖被抑制約50%，且 在高敏感性細(xì)胞株中增殖被完全抑制。其表明抑制PAK1可增強(qiáng)對(duì)曲妥單抗的敏感性。 [1297] 實(shí)施例3 使用X寸曲妥單抗具有高敏感性的BT474細(xì)胞(American Type CultureCollection， HTB-20， J Natl Cancer Inst 61 :967-978 (1978))，以及對(duì)曲妥單抗低敏感性的BT-474 細(xì)胞，該對(duì)曲妥單抗低敏感性的BT-474細(xì)胞是通過將所述對(duì)曲妥單抗高敏感性的BT474 細(xì)胞在含5 g/mL曲妥單抗的RPMI完全培養(yǎng)基中培養(yǎng)3個(gè)月或更長而獲得的。通過以 下RNAi方法敲減絲切蛋白1基因。將對(duì)應(yīng)于絲切蛋白1基因的三種Sthealth RNAi (CFL Stealth Select 3 RNAi， Invitrogen公司，HSS141559 :HSS141560 :HSS141561)和 LipofectaminRNAiMAX (Invtrogen公司，13778-150)在0pti-MEM(R) I減少血清的培養(yǎng)基 (Invitrogen公司，31985-070)中混合至分別為36. 7nM x3(總共110nM)和lliiL/mL。在室 溫靜置20分鐘后，將該Sthealth RNAi與在培養(yǎng)基中調(diào)節(jié)至22， 000細(xì)胞/mL的各BT-474 細(xì)胞懸浮液以1 : 11液體體積比混合(終濃度；Stealth RNAi共10nM， Lipofectamin RNAiMAX 1 ii L/mL， 20， 000細(xì)胞/mL)。作為對(duì)照，使用Stealth RNAi Negative Control Duplexes Complete Kit (Invitrogen公司，12935-100)進(jìn)行相同的操作。與Stealth RNAi 混合的各BT-474細(xì)胞以3000細(xì)胞/150 y L/孔接種在96孔板(Nunc公司)中并培養(yǎng)2夜， 然后以50iiL/孔添加曲妥單抗(Rosh)至各終濃度。在37°〇，5% 0)2培養(yǎng)5天后，計(jì)數(shù)活 細(xì)胞的數(shù)量。 當(dāng)用對(duì)照siRNA處理時(shí)，通過添加曲妥單抗(3iig/mL)，與不添加曲妥單抗相比， 在高敏感性細(xì)胞株中增殖被抑制約70%，而在低敏感性細(xì)胞株中增殖被抑制約30%。而在 通過用對(duì)應(yīng)絲切蛋白1的siRNA敲減絲切蛋白1的情況下，在高敏感性細(xì)胞株中增殖被抑 制約80%，且在低敏感性細(xì)胞株中增殖被抑制約50%。其表明抑制絲切蛋白l可增強(qiáng)對(duì)曲 妥單抗的敏感性。 [1300] 實(shí)施例4[1301] 使用X寸曲妥單抗具有高敏感性的BT474細(xì)胞(American Type CultureCollection， HTB-20， J Natl Cancer Inst 61 :967-978 (1978))，以及對(duì)曲妥單抗低敏感性的BT-474 細(xì)胞，該對(duì)曲妥單抗低敏感性的BT-474細(xì)胞是通過將所述對(duì)曲妥單抗高敏感性的BT474 細(xì)胞在含5yg/mL曲妥單抗的RPMI完全培養(yǎng)基中培養(yǎng)3個(gè)月或更長而獲得的。通 過以下RNAi方法敲減基因。將對(duì)應(yīng)于Rho基因的三種Sthealth RNAi (RHO Stealth Select 3 RNAi， Invitrogen公司，HSS140837 :HSS140836 :HSS141043)和Lipofectamin RNAiMAX(Invtrogen公司，13778-150)在0pti-MEM(R) I減少血清的培養(yǎng)基(Invitrogen公 司，31985-070)中混合至分別為36. 7nM x3 (總共110nM)和11 y L/mL。在室溫靜置20分鐘 后，將該Sthealth RNAi與在培養(yǎng)基中調(diào)節(jié)至22， 000細(xì)胞/mL的各BT-474細(xì)胞懸浮液以 1 : ll液體體積比混合(終濃度；Stealth RNAi共10nM， Lipofectamin RNAiMAX 1 ii L/mL， 20， 000細(xì)胞/mL)。作為對(duì)照，使用StealthTMRNAi Negative Control Duplexes Complete Kit (Invitrogen公司，12935-100)進(jìn)行同樣的操作。與Stealth RNAi混合的各BT-474細(xì) 胞以3000細(xì)胞/150 ii L/孔接種在96孔板(Nunc公司)中并培養(yǎng)2夜，然后以50 y L/孔 添加曲妥單抗(Rosh)至各終濃度。在37°C，5% C02培養(yǎng)5天后，計(jì)數(shù)活細(xì)胞的數(shù)量。 [1302] 當(dāng)用對(duì)照siRNA處理時(shí)，通過添加曲妥單抗(3ii g/mL)，與不添加曲妥單抗相比， 在高敏感性細(xì)胞株中增殖被抑制約40%且在低敏感性細(xì)胞株中增殖被抑制約10%。而在 通過用對(duì)應(yīng)Rho的siRNA敲減Rho的情況下，在低敏感性細(xì)胞株中增殖被抑制約30% ，且在 高敏感性細(xì)胞株中增殖被抑制約70% 。其表明抑制Rho可增強(qiáng)對(duì)HER2抑制劑的敏感性。 [1303] 實(shí)施例5 使用X寸曲妥單抗具有高敏感性的BT474細(xì)胞(American Type CultureCollection, HTB-20， J Natl Cancer Inst 61 :967-978 (1978))，和對(duì)曲妥單抗低敏感性的BT-474細(xì) 胞，所述對(duì)曲妥單抗低敏感性的BT-474細(xì)胞是通過將所述對(duì)曲妥單抗高敏感性的BT474 細(xì)胞在含5ii g/mL曲妥單抗的RPMI完全培養(yǎng)基中培養(yǎng)3個(gè)月或更長而獲得的。通過以下 RNAi方法敲減R0CK1基因。將對(duì)應(yīng)于R0CK1基因的兩種Sthealth RNAi (PAK1 Validated Stealth RNAiDuoPac， Invitrogen公司，45-1676)禾口 Lipofectamin RNAi恵(Invtrogen公 司，13778-150)在Opti-MEM(R)I減少血清的培養(yǎng)基(Invitrogen公司，31985-070)中混合 至分別為55nM x2(總共110nM)和11 y L/mL。在室溫靜置20分鐘后，將i亥Sthealth RNAi 與在培養(yǎng)基中調(diào)節(jié)至22， 000細(xì)胞/mL的各BT-474細(xì)胞懸浮液以1:11液體體積比混合 (終濃度；Stealth RNAi共10nM， LipofectaminRNAiMAX 1 ii L/mL， 20， 000細(xì)胞/mL)。作為 對(duì)照，使用Stealth RNAiNegative Control Duplexes Complete Kit (Invitrogen公司， 12935-100)進(jìn)行同樣的操作。與Stealth RNAi混合的各BT-474細(xì)胞以3000細(xì)胞/150 y L/ 孔接種在96孔板(Nunc公司)中并培養(yǎng)2夜，然后以50 L/孔添加曲妥單抗(Rosh)至各 終濃度。在37°C，5% C02培養(yǎng)5天后，計(jì)數(shù)活細(xì)胞的數(shù)量。 當(dāng)用對(duì)照siRNA處理時(shí)，通過添加曲妥單抗(3ii g/mL)，與不添加曲妥單抗相比， 在高敏感性細(xì)胞株中增殖被抑制約40%且在低敏感性細(xì)胞株中增殖被抑制約10%。而在 通過用對(duì)應(yīng)R0CK1的siRNA敲減R0CK1的情況下，在低敏感性細(xì)胞株中增殖被抑制約30%， 且在高敏感性細(xì)胞株中增殖被抑制約75% 。其表明抑制R0CK1可增強(qiáng)對(duì)HER2抑制劑的敏 感性。 實(shí)施例6
82[1307] 使用X寸曲妥單抗具有高敏感性的BT474細(xì)胞(American Type CultureCollection， HTB-20， J Natl Cancer Inst 61 :967-978 (1978))，以及對(duì)曲妥單抗低敏感性的BT-474 細(xì)胞，所述對(duì)曲妥單抗低敏感性的BT-474細(xì)胞是通過將所述對(duì)曲妥單抗高敏感性的 BT474細(xì)胞在含5ii g/mL曲妥單抗的RPMI完全培養(yǎng)基中培養(yǎng)3個(gè)月或更長而獲得的。通 過以下RNAi方法敲減R0CK2基因。將對(duì)應(yīng)于R0CK2基因的三種Sthealth RNAi (CFL1 Stealth Select 3 RNAi， Invitrogen公司，HSS141559 :HSS141560 :HSS141561)和 LipofectaminRNAiMAX(Invtrogen公司，13778-150)在Opti-MEM(R) I減少血清的培養(yǎng)基 (Invitrogen公司，31985-070)中混合至分別為36. 7nM x3(總共110nM)和lliiL/mL。在室 溫靜置20分鐘后，將該Sthealth RNAi與在培養(yǎng)基中調(diào)節(jié)至22， 000細(xì)胞/mL的各BT-474 細(xì)胞懸浮液以l : 11液體體積比混合(終濃度；Stealth RNAi共10nM， Lipofectamin RNAiMAX 1 ii L/mL， 20， 000細(xì)胞/mL)。作為對(duì)照，使用Stealth RNAi Negative Control Duplexes Complete Kit (Invitrogen公司，12935-100)進(jìn)行同樣的操作。與Stealth RNAi 混合的各BT-474細(xì)胞以3000細(xì)胞/150 y L/孔接種在96孔板(Nunc公司)中并培養(yǎng)2夜， 然后以50iiL/孔添加曲妥單抗(Rosh)至各終濃度。在37°〇，5% 0)2培養(yǎng)5天后，計(jì)數(shù)活 細(xì)胞的數(shù)量。 當(dāng)用對(duì)照siRNA處理時(shí)，通過添加曲妥單抗(3ii g/mL)，與不添加曲妥單抗相比， 在高敏感性細(xì)胞株中增殖被抑制約40%且在低敏感性細(xì)胞株中增殖被抑制約10%。而在 通過用對(duì)應(yīng)R0CK2的siRNA敲減R0CK2的情況下，在低敏感性細(xì)胞株中增殖被抑制約50% ， 且在高敏感性細(xì)胞株中增殖被完全抑制。其表明抑制R0CK2可增強(qiáng)對(duì)HER2抑制劑的敏感 性。 實(shí)施例7 使用X寸曲妥單抗具有高敏感性的BT474細(xì)胞(American Type CultureCollection, HTB-20，J Natl Cancer Inst 61 :967-978 (1978))，以及對(duì)曲妥單抗低敏感性的BT-474細(xì) 胞，所述對(duì)曲妥單抗低敏感性的BT-474細(xì)胞是通過將所述對(duì)曲妥單抗高敏感性的BT474細(xì) 胞在含5 g/mL曲妥單抗的RPMI完全培養(yǎng)基中培養(yǎng)3個(gè)月或更長而獲得的。各BT-474細(xì) 胞以3000細(xì)胞/150 ii L/孔接種在96孔板(Nunc公司)中并培養(yǎng)2夜，然后以50 y L/孔 添加曲妥單抗(Rosh公司)或化合物A至各終濃度。在37°C ， 5% C02培養(yǎng)5天后，計(jì)數(shù)活 細(xì)胞的數(shù)量。通過添加曲妥單抗(3 g/mL)，與不添加曲妥單抗相比，在高敏感性細(xì)胞株中增殖 被抑制約50%且在低敏感性細(xì)胞株中增殖被抑制約10%。而通過添加化合物A，在低敏感 性細(xì)胞株和高敏感性細(xì)胞株都觀察到同等程度的濃度_依賴性抑制增殖，且通過添加化合 物A(l mol/L)，在低敏感性細(xì)胞株和高敏感性細(xì)胞株都觀察到增殖被完全抑制。 [1312] 實(shí)施例8 使用X寸曲妥單抗具有高敏感性的BT474細(xì)胞(American Type CultureCollection, HTB-20，J Natl Cancer Inst 61 :967-978 (1978))，以及對(duì)曲妥單抗低敏感性的BT-474細(xì) 胞，所述對(duì)曲妥單抗低敏感性的BT-474細(xì)胞是通過將所述對(duì)曲妥單抗高敏感性的BT474細(xì) 胞在含5 g/mL曲妥單抗的RPMI完全培養(yǎng)基中培養(yǎng)3個(gè)月或更長而獲得的。各BT-474細(xì) 胞以3000細(xì)胞/150 ii L/孔接種在96孔板(Nunc公司)中并培養(yǎng)2夜，然后以50 y L/孔 添加曲妥單抗(Rosh公司)或拉帕替尼至各終濃度。在37°C，5% C02培養(yǎng)5天后，計(jì)數(shù)活細(xì)胞的數(shù)量。 通過添加曲妥單抗(3yg/mL)，與不添加曲妥單抗相比，在高敏感性細(xì)胞株中增殖 被抑制約50%且在低敏感性細(xì)胞株中增殖被抑制約10%。而通過添加拉帕替尼，在低敏感 性細(xì)胞株和高敏感性細(xì)胞株都觀察到同等程度的濃度_依賴性抑制增殖，且通過添加拉帕 替尼(1 y mol/L)，在低敏感性細(xì)胞株和高敏感性細(xì)胞株都觀察到增殖被完全抑制。 [1315] 工業(yè)應(yīng)用 本發(fā)明用于預(yù)防或治療癌癥的藥物包含一種以上選自絲切蛋白抑制劑、PAK1抑制 劑、LMK抑制劑、RH0抑制劑、R0CK1抑制劑和R0CK2抑制劑的藥物，其可有效用于預(yù)防或治 療癌癥，不僅單獨(dú)使用有效，而且可與現(xiàn)有HER2抑制劑組合使用。 該申請(qǐng)基于日本提交的專利申請(qǐng)?zhí)?007-161769，其內(nèi)容完全在此引入作為參考。
8權(quán)利要求
癌癥的預(yù)防劑或治療劑，其包含選自絲切蛋白抑制劑、PAK1抑制劑、LIMK抑制劑、RHO抑制劑、ROCK1抑制劑和ROCK2抑制劑中的一種以上的藥物，所述癌癥是對(duì)曲妥單抗有耐藥性的癌癥。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的預(yù)防劑或治療劑，其包含絲切蛋白抑制劑。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1的預(yù)防劑或治療劑，其包含PAK1抑制劑。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1的預(yù)防劑或治療劑，其包含LMK抑制劑。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1的預(yù)防劑或治療劑，其包含RHO抑制劑。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1的預(yù)防劑或治療劑，其包含R0CK1抑制劑。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1的預(yù)防劑或治療劑，其包含R0CK2抑制劑。
8. 組合藥物，其包含(1)HER2抑制劑和(2)選自絲切蛋白抑制劑、PAK1抑制劑、L皿 抑制劑、RH0抑制劑、R0CK1抑制劑和R0CK2抑制劑中的一種以上的藥物。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8的藥物，其中該HER2抑制劑為曲妥單抗或拉帕替尼。
10. 根據(jù)權(quán)利要求8的藥物，其中該HER2抑制劑為下式表示的化合物或其鹽射W為C(R1)或N，A為任選取代的芳基或任選取代的雜芳基，X1為-NR3-Y1-、 -0-、 -S-、 -SO-、 -S02-或-CHR3-其中R3為氫原子或任選取代的脂族烴基，或R3任選與A表示的芳基或雜芳基上的碳原 子或雜原子結(jié)合形成任選取代的環(huán)結(jié)構(gòu)；Y1為單鍵或(V4亞烷基或-0-((V4亞烷基)-，所述 (V4亞烷基或-o-(cv4亞烷基)_是任選取代的，R1為氫原子，或通過碳原子、氮原子或氧原子結(jié)合的任選取代的基團(tuán)；R2為氫原子，或 通過碳原子或硫原子結(jié)合的任選取代的基團(tuán)，或R1和R2，或者R2和R3任選彼此結(jié)合形成任選取代的環(huán)結(jié)構(gòu)，條件是下式表示的化合物除外<formula>formula see original document page 2</formula>
11.根據(jù)權(quán)利要求8的藥物，其中該HER2抑制劑為下式表示的化合物或其鹽射Rh為氫原子，或通過碳原子、氮原子或氧原子結(jié)合的任選取代的基團(tuán)，R2a為通過碳原子或硫原子結(jié)合的任選取代的基團(tuán)，或Rla和R2a，或者R2a和R3a任選彼此結(jié)合形成任選取代的環(huán)結(jié)構(gòu)，R3a為氫原子或任選取代的脂族烴基，或R3a任選與相鄰苯基的碳原子結(jié)合形成任選取 代的環(huán)結(jié)構(gòu)，Ba為任選取代的苯環(huán)， ca為任選取代的(V18芳基。
12.根據(jù)權(quán)利要求8的藥物，其中該HER2抑制劑為下式表示的化合物或其鹽<formula>formula see original document page 3</formula>R1'為氫原子，R2'為C卜6烷基，該(V6烷基被-NR6' _C0-(CH2)n-S02-(任選鹵化的C卜4烷基)所表示的 基團(tuán)取代，其中，n為1至4的整數(shù)，R6'為氫原子或C卜4烷基，且所述_(CH2)n-任選被(V4烷 基取代，R3'為氫原子或(V6烷基，R4'為鹵素原子或(V6烷基，R5'為鹵素原子或(Ve烷基，禾口X'為氫原子或鹵素原子，條件是N-[2-(4-([3-氯-4-(3-氯苯氧基)苯基]氨基卜5H-吡咯并[3，2_d]嘧 啶-5-基)乙基]-2-(甲基磺?；?乙酰胺除外。
13.根據(jù)權(quán)利要求8的藥物，其中該HER2抑制劑為下式表示的化合物或其鹽射R1"為氫原子、鹵素原子，或通過碳原子、氮原子或氧原子結(jié)合的任選取代的基團(tuán)，R2"為氫原子，或通過碳原子或硫原子結(jié)合的任選取代的基團(tuán)，或R"'和R2"，或者1 2"和R3"任選彼此結(jié)合形成任選取代的環(huán)結(jié)構(gòu)；R3"為氫原子或任選取代的脂族烴基，或R3"任選與環(huán)A"的碳原子結(jié)合形成任選取代的環(huán)結(jié)構(gòu)；環(huán)A"為任選取代的苯環(huán)；環(huán)B"為(i) 任選取代的稠合環(huán)，或(ii) 具有任選取代的氨基甲酰基的吡啶環(huán)，其中該吡啶環(huán)任選進(jìn)一步被取代。
14. 根據(jù)權(quán)利要求8的藥物，其中該HER2抑制劑為N-{2-[4-({3-氯-4_[3_(三氟甲 基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-妣咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}_3-羥基-3-甲基丁 酰胺或其鹽。
15. 根據(jù)權(quán)利要求8的藥物，其為表達(dá)HER的癌癥的預(yù)防劑或治療劑。
16. 預(yù)防或治療對(duì)曲妥單抗有耐藥性的癌癥的方法，該方法抑制選自絲切蛋白、PAK1、 LIMK、 RH0、 R0CK1禾P R0CK2中的一種以上。
17. 根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其包括向哺乳動(dòng)物給藥有效量的選自絲切蛋白抑制劑、 PAK1抑制劑、LMK抑制劑、RH0抑制劑、R0CK1抑制劑和R0CK2抑制劑中的一種以上的藥物。
18. 選自絲切蛋白抑制劑、PAK1抑制劑、L皿抑制劑、RH0抑制劑、R0CK1抑制劑和 R0CK2抑制劑中的一種以上的藥物在制備對(duì)曲妥單抗有耐藥性的癌癥的預(yù)防劑或治療劑中 的用途。
19. 檢測表達(dá)HER2的癌癥對(duì)HER2抑制劑的敏感性的方法，包括測定樣品中的選自絲切 蛋白、PAK1、LMK、RH0、R0CK1和R0CK2中的一種以上的表達(dá)或活化狀態(tài)，所述樣品來自具有 表達(dá)HER2的癌癥的動(dòng)物。
20. 治療癌癥的方法，該方法包括向動(dòng)物給藥有效量的(1)HER2抑制劑和有效量的(2) 選自絲切蛋白抑制劑、PAK1抑制劑、LMK抑制劑、RH0抑制劑、R0CK1抑制劑和R0CK2抑制劑中的一種以上的藥物，所述動(dòng)物為通過權(quán)利要求19的方法判斷為具有對(duì)HER2抑制劑低 敏感性的癌癥動(dòng)物。
21. 篩選癌癥的預(yù)防劑或治療劑的方法，該方法包括在存在或不存在測試化合物的情 況下，測量和比較細(xì)胞中的選自絲切蛋白、PAK1、LMK、RH0、R0CK1和R0CK2中的一種以上的 表達(dá)、活化狀態(tài)或活性，所述癌癥為對(duì)曲妥單抗有耐藥性的癌癥。
22. 癌癥的預(yù)防劑或治療劑，該藥物包含N-(2-[4-((3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基] 苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}_3-羥基-3-甲基丁酰胺或其鹽，所 述癌癥為對(duì)曲妥單抗有耐藥性的癌癥。
23. 治療哺乳動(dòng)物中對(duì)曲妥單抗有耐藥性的癌癥的方法，該方法包括向動(dòng)物給藥有效 量的N-(2-[4-((3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2_d]嘧 啶-5-基]乙基}_3-羥基-3-甲基丁酰胺或其鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供用于對(duì)曲妥單抗有耐藥性的癌癥的預(yù)防劑或治療劑，其包含選自絲切蛋白抑制劑、PAK1抑制劑、LIMK抑制劑、RHO抑制劑、ROCK1抑制劑和ROCK2抑制劑中的一種以上的藥物。
文檔編號(hào)A61P35/00GK101778641SQ20088010303
公開日2010年7月14日 申請(qǐng)日期2008年6月19日 優(yōu)先權(quán)日2007年6月19日
發(fā)明者大田義一, 林哲 申請(qǐng)人:武田藥品工業(yè)株式會(huì)社