專利名稱：：用于治療神經(jīng)組織退化或血液學疾病的[1,10]-菲羅啉衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及某些用于神經(jīng)組織退化或血液學的疾病或癥狀，特別是阿茲海默癥(AD)的治療和/或預(yù)防的[1，10]-菲羅啉衍生物的應(yīng)用。此外，還提供了新型的[1，10]_菲羅啉衍生物、該類化合物的制備工藝以及包含該化合物的藥用組分。
背景技術(shù)：
：AD和帕金森氏癥(PD)是最常見的進行性神經(jīng)組織退化疾病，正影響著世界上數(shù)以百萬計的人。由于大多數(shù)患者都具有共同的臨床和病理學癥狀，這表明可能存在共同的病理學機制。已知氧化應(yīng)激參與了很多疾病，包括動脈粥樣硬化、PD和AD，其在衰老中也起著重要作用?；钚匝醮?R0S)，例如氧自由基超氧化物(02_)或者過氧化氫(H202)是在正常的代謝過程中產(chǎn)生的，并且起著很多有用的功能(Reactiveoxygenspeciesandthecentralnervoussystem,HalliwellB.,J.Neurochem.；1992，59859:1609-1623)。細胞具有多種機制以便控制這些氧化劑的水平，例如，超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽或維生素E。在正常的生理條件下，在R0S和這些抗氧化劑機制之間存在著平衡。過量的產(chǎn)生R0S和抗氧化劑防御效率的損失都能導致細胞的氧化應(yīng)激，從而導致細胞中的病理癥狀并引發(fā)組織損傷。這些情況似乎更顯著地在神經(jīng)元中發(fā)生，這是因為神經(jīng)元具有較高的代謝活動速度，從而可能與一系列的退化過程、疾病和癥狀相關(guān)，例如，AD、PD、肌萎縮性側(cè)索硬化癥(ALS)禾口精神分裂癥(Glutathione,oxidativestressandneurodegeneration,Schulzetal.,Eur.J.Biochem.；2000，267，4904-4911)。同樣，其它疾病或病理癥狀也與氧化應(yīng)激相關(guān)，例如亨廷頓舞蹈癥(OxidativedamageinHuntington'sdisease,SegoviaJ.andPerez-SeverianoF,MethodsMol.Biol；2004；207:321_334)，腦損傷，例如中風和缺血，(OxidativeStressintheContextofAcuteCerebrovascularStroke,ElKossietal.,Stroke；2000；311889-1892),Hj^^f(Oxidativestressasatherapeutictargetindiabetes:revisitingthecontroversy,ffiernspergerNF,DiabetesMetab.；2003;29，579-85)，多發(fā)性硬化(Theroleofoxidativestressinthepathogenesisofmultiplesclerosis:theneedforeffectiveantioxidanttherapy,Gilgun-SherkiY.etal.,J.Neurol.；2004；251(3):261_8)，癲癇(Oxidativeinjuryinepilepsypotentialforantioxidanttherapy？,CostelloD.J.andDelantyN.,Expert.Rev.Neurother.；2004；4(3)541-553),sjjE^^M^(Theoxidativestresshypothesisofatherogenesis,IulianoL.，Lipids；2001；36suppl:S41_44)，弗里德賴希氏共濟失i周(OxidativestressmitochondrialdysfuntionandcellularstressresponseinFriedreich'sataxia,Calabreseetal.,J.Neurol.Sci.；2005)禾口心力衰竭(Oxygen,oxidativestress,hypoxiaandheartfailure,GiordanoF.J.,J.Clinic.Invest.；2005；115(3):500-508)。使抗氧化劑機制提高的治療可以降低上述提到的一些疾病的進展。另一種類型的細胞應(yīng)激是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)應(yīng)激。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是一種由延伸的網(wǎng)絡(luò)所表示的細胞內(nèi)部的細胞器，該網(wǎng)絡(luò)是由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)孔隙和微管形成的，在所有的真核細胞中，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)從核膜延伸到細胞表面上。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)起著許多極其重要的作用粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是蛋白質(zhì)合成和蛋白質(zhì)進行正確折疊的翻譯后變化的場所，是將蛋白質(zhì)運輸?shù)狡湓诩毎麅?nèi)的正確目的地的常見運輸途徑，它也是Ca2+儲存器。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的功能受到干擾時會導致未折疊的蛋白質(zhì)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)的積累，從而導致通常被稱為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的癥狀。這些干擾不僅可以由生化不平衡引起，也可以在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)的Ca2+的動態(tài)平衡被干擾時而引起。一些研究(Glycogensynthasekinase3旦(GSK3旦)mediates6-hydroxydopamine-inducedneuronaldeath,Chenetal.,FASEBJ.2004；18(10):1162_4)表明內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激激活了糖原合成酶激酶33，該酶參與了AD患者發(fā)生的神經(jīng)組織退化過程。兒茶酚胺神經(jīng)毒素6-羥多巴胺(6-0HDA)內(nèi)源性地在患有PD的病人中形成。6-0HDA具有兩種作用方式它易形成自由基，并且它還是線粒體呼吸鏈復(fù)合物I和IV的有力的抑制劑。6-羥多巴胺(6-0HDA)模型被用來生產(chǎn)廣譜的影響神經(jīng)系統(tǒng)的化學物質(zhì)和以人體中的DA退化為特征的行為缺失，特別是PD(例如，GlinkaYetal,"Mechanismof6-hydroxydopamineneurotoxicity",JNeuralTransmSuppl.1997；5055-66；WillisGLetal,"TheimplementationofacuteversuschronicanimalmodelsfortreatmentdiscoveryinParkinson'sdisease"RevNeurosci.2004；15(1):75_87)。神經(jīng)組織退化疾病的一個共同信號是錯誤折疊蛋白的積累和沉積，這些蛋白影響了許多最終可導致神經(jīng)元死亡的信號通道。一些作者(ERstressandneurodegenerativediseases,Lindholmetal.,CellDeathandDifferentiation；2006；13:385_392)認為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與多種神經(jīng)組織退化疾病，例如PD、AD、ALS和傳染性海綿樣腦病(TSEs)有關(guān)。根據(jù)上述描述，一種開發(fā)新型的用于治療神經(jīng)組織退化疾病的藥物化合物的有吸弓I力的途徑可以是設(shè)計抑制氧化應(yīng)激的化合物。淀粉樣蛋白(A0)是一種肽，其是AD患者大腦內(nèi)淀粉樣蛋白斑的主要成分。相似的斑出現(xiàn)在一些路易體癡呆癥的變種中和包含體肌炎(一種肌肉疾病)中。A0還可以在大腦淀粉樣血管病中形成包裹大腦血管的聚集物。在和分泌酶對淀粉樣前體蛋白(AAP)進行連續(xù)切割后，形成了A0。產(chǎn)生A042還是A04Q則取決于發(fā)生切割的位置。APP是一種跨膜糖蛋白。APP中的常染色體顯性突變會引起遺傳性的早發(fā)型阿茲海默癥，就像改變的解蛋白加工的結(jié)果。總的A3水平的增加與家族性和散發(fā)的阿茲海默癥的發(fā)病機理都有關(guān)[TheAmericanJournalofPathology；Lue,L；155(3):853_662(1999)]。根據(jù)已被大多數(shù)研究者所接受的“淀粉樣蛋白假說”，斑塊是形成AD的病理學原因。也在疾病中發(fā)現(xiàn)tau蛋白的細胞內(nèi)沉積，這也可能是有關(guān)的原因。淀粉樣蛋白途徑中形成的寡聚體可能是細胞毒種，而不是成熟的原纖維。因此，開發(fā)A0分泌的抑制劑是目前尋找治療涉及淀粉樣變性的疾病的一種策略，這些疾病例如包括AD、PD、亨廷頓舞蹈癥、TSEs、朊病毒病、克羅伊茨費爾特-雅各布病和牛海綿狀腦病。9另一方面，鐵螯合劑被用于治療某些種類的血液學疾病，例如，地中海貧血、貧血癥、再生障礙性貧血、骨髓增生異常綜合癥、糖尿病、先天性純紅細胞再生障礙性貧血、鐮刀形紅細胞(貧血)病、需要常規(guī)的紅細胞輸入的血液病、鐵誘導的心功能障礙和鐵誘導的心力衰竭等。金屬(例如鐵)能夠氧化還原循環(huán)，在這個過程中金屬能夠接受或提供單個電子。這種作用催化了產(chǎn)生自由基的反應(yīng)，并且能夠產(chǎn)生活性氧。最重要的反應(yīng)可能是Fenton反應(yīng)和Haber-Weiss反應(yīng)，在反應(yīng)中，羥基可由還原鐵和過氧化氫產(chǎn)生。隨后羥基可以導致氨基酸(例如，由苯丙氨酸形成的元酪氨酸和鄰酪氨酸)、碳水化合物的改變，開始脂質(zhì)過氧化作用以及氧化核苷堿基。大多數(shù)產(chǎn)生活性氧的酶都包含這樣一種金屬。在生物系統(tǒng)中以不復(fù)雜的形式存在的這些金屬(不在蛋白質(zhì)和其它保護的金屬絡(luò)合物中)能顯著地增加氧化應(yīng)激的水平。因此，根據(jù)本發(fā)明，希望用于疾病治療的螯合配位體對Fe(II)而不是Fe(III)顯示出偏好。早在20世紀的七十年代和八十年代末期，鐵螯合劑去鐵胺和去鐵酮就已分別被應(yīng)用于人體中。后來，一種新藥-去鐵斯若(deferasiro)也被應(yīng)用于人體中。已經(jīng)證明去鐵胺在重型地中海貧血、鐮刀形紅細胞(貧血)病和其它血液病中是有效的，但它只能皮下給藥[Blood；Neufeld,E.L.,107(9)=3436-3441(2006)]在美國核準用于由輸血引起的慢性鐵超負荷的治療的去鐵斯若(deferasiro)，已經(jīng)顯示出中度至良好的成功[Hematology;Cohen,A.R.，42-47(2006)]。還可以采用去鐵酮和去鐵胺進行聯(lián)合治療。然而，這些藥物的使用會產(chǎn)生副作用；去鐵酮經(jīng)常會引起消化系統(tǒng)癥狀、腐蝕性關(guān)節(jié)炎、嗜中性白血球減少癥，在一些病例中還有粒性白血球缺乏癥；去鐵酮治療需要每周一次的全血球計數(shù)和輸液輔助用品，所以需要密切的監(jiān)控；使用去鐵胺則出現(xiàn)消化系統(tǒng)癥狀和關(guān)節(jié)痛，而去鐵斯若(deferasiro)則費用昂貴。因此，仍需要用于血液疾病的額外的治療的鐵螯合劑，其生產(chǎn)和使用時具有較低的成本并具有減少的副作用。眾所周知，菲羅啉衍生物顯示良好的鐵離子螯合特性。一些菲羅啉衍生物已出現(xiàn)在專利PL76345中。找到一種新型的菲羅啉衍生物，其顯示出螯合鐵金屬的改進特性以便提供增強的治療上述提到的血液疾病的能力，這是十分受推崇的。發(fā)明概述本發(fā)明的作者已經(jīng)找到一族新的化合物，S卩[1，10]_菲羅啉衍生物，其由如下詳述的式(I)所定義，這些化合物具有防止氧化應(yīng)激，特別是過氧化氫導致的細胞死亡和6-羥多巴胺導致的細胞死亡，抗A0毒性的神經(jīng)保護作用，以及抑制A0分泌等特性。令人意外的是，發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物能夠越過血腦屏障，因此它們可用于神經(jīng)組織退化疾病或癥狀的治療或預(yù)防。此外，這些化合物還具有作為特定的鐵(II)螯合劑的特征，因此其也可被用于血液疾病的治療。因此，根據(jù)第一個方面，本發(fā)明針對式(I)中的化合物或者它們的任何鹽或溶劑化物或立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體在制備用于治療或預(yù)防神經(jīng)組織退化或血液學的疾病或者癥狀的藥劑中的應(yīng)用<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>(I)其中，R1選自-S-R3、-0-R4和鹵素；R7選自-CH=N-0R8或-CH0；R3和R4可相互獨立地選自由CfQ烷基、C6_C15芳基和雜芳基組成的組中，可選擇性地被Q-C；烷基、C6-C15芳基、鹵素(優(yōu)選被1到6個鹵素原子取代，更優(yōu)選被1到3個鹵素原子)、_(C=0)NR5R6、-(C=0)OR5、C「C6烷氧基和/或-NR5R6取代，R5和R6可相互獨立地選自氫和CrQ烷基；R8選自氫和CfQ烷基。因此，本發(fā)明的一個方面是如上定義的用于治療或預(yù)防神經(jīng)組織退化或血液學的疾病或者癥狀的式(I)中的化合物。式(I)中的化合物可以用于淀粉樣蛋白需要被控制的生物測定法中。因此，在另一個方面，本發(fā)明涉及如上所定義的式(I)的化合物或者它們的任何鹽或溶劑化物的應(yīng)用，其作為試劑用于生物測定法中，優(yōu)選地作為反應(yīng)物用于藥物代謝動力學測定、血腦屏障穿越測定、螯合作用測定，以及在防止過氧化氫誘導的細胞死亡和6-0HDA誘導的細胞死亡、抗A0毒性的神經(jīng)保護作用、以及抑制A0分泌的有關(guān)測定中作為反應(yīng)物使用。本發(fā)明的再一個方面涉及一種治療或防止疾病或癥狀的方法，所述方法包括將治療有效劑量的至少一種如上所定義的式(I)中的化合物、它的鹽、溶劑化物、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體或其藥物組合物給藥至需要治療的患者。根據(jù)再一個方面，本發(fā)明針對式(I)中的化合物或者它們的任何鹽或溶劑化物或立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>(I)其中，R1選自-S-R3、-0-R4和鹵素；R7選自-CH=N-0R8或-CH0；R3和R4可相互獨立地選自由CfQ烷基、C6_C15芳基和雜芳基組成的組中，可選擇性地被Ci-Q烷基、C6-C15芳基、鹵素、-(C=0)NR5R6、-(C=(^(^、(^-(；烷氧基和/或-殿5!6取代，R5和R6可相互獨立地選自氫和CrQ烷基；R8選自氫和(^-(6烷基；其中當R1是C1時，則R7不是-CH0。本發(fā)明的另一個方面涉及一種藥物組合物，其包括至少一種如上所定義的式(I)中的化合物、它的鹽、溶劑化物、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體，以及至少一種藥學上可接受的載體。根據(jù)另一個方面，本發(fā)明針對一種作為藥物使用的如上所定義的式(I)中的化合物、它的鹽、溶劑化物、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體。根據(jù)再一個方面，本發(fā)明針對一種用于合成式(I)中的化合物、它的鹽、溶劑化物、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體的工藝。圖1為化合物4、7、8和10在Fe(III)存在和不存在時的吸收光譜。PBS10mM,pH7.4。配位體和Fe(III)的濃度，200iiM。圖2為Fe(II)-化合物4絡(luò)合物的吸收光譜。Fe(II)和化合物4的濃度，200yM；PBS10mM,pH8。圖3為Fe(II)-化合物7絡(luò)合物的吸收光譜。Fe(II)和化合物7的濃度，400uM；PBS10mM,pH8。圖4為Fe(II)-化合物8絡(luò)合物的吸收光譜。Fe(II)和化合物8的濃度，200yM；PBS10mM,pH7.4。圖5為Fe(II)-化合物10絡(luò)合物的吸收光譜。Fe(II)和化合物10的的濃度，lOOuM;PBS10mM,pH7.4。圖6描繪了Cu(II)與每種quelating配位體(化合物4、化合物7、化合物8)的混合物的吸收光譜。Cu(II)和所有化合物的濃度，200uM；PBSlOmM,pH7.4。圖7為Cu(II)-化合物10絡(luò)合物的吸收光譜。濃度，200iiM;PBS10mM,pH7.4。圖8示出了Zn(II)-化合物4絡(luò)合物的吸收光譜。濃度，200iiM;PBS10mM，pH7.4。圖9示出了Zn(II)-化合物7絡(luò)合物的吸收光譜。濃度，180iiM;PBS10mM，pH7.4。圖10示出了Zn(II)-化合物8絡(luò)合物的吸收光譜。濃度，100yM;PBS10mM，pH7.4。圖11示出了Zn(II)-化合物10絡(luò)合物的吸收光譜。濃度，20iiM;PBS10mM，pH7.4。具體實施例方式在上述式(I)中的化合物的定義中，下列術(shù)語具有指定的含義"CrC6烷基”指的是由碳和氫原子組成的線性或支鏈的碳氫鏈自由基，不包括不飽和類，具有1-6個碳原子，優(yōu)選1-3個，并且其與其余的分子通過單鍵相連接，例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基和正戊基等。"CrC6烷氧基”指的是式_0Ra的自由基，其中Ra是如上所定義的“C「C6烷基”，例如，甲氧基、乙氧基和丙氧基等。鹵素指的是溴、氯、碘或氟?！胺蓟敝傅氖呛?-15個，優(yōu)選6-10個碳原子的芳香族碳氫自由基，例如，苯基或萘基?！半s芳基”指的是一種穩(wěn)定的3-至15-元環(huán)系統(tǒng)，其中至少有一個環(huán)是芳香族的，并且其由碳原子和1-5個、優(yōu)選1-3個的選自由氮、氧和硫組成的組中的雜原子所組成，優(yōu)選具有一個或多個雜原子的4-8元環(huán)，更優(yōu)選具有一個或多個、優(yōu)選1-3個雜原子的5-元或6-元環(huán)系統(tǒng)。根據(jù)本發(fā)明的目的，雜芳基可以是單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)的環(huán)系統(tǒng)，可以包括稠環(huán)系統(tǒng)；雜芳基上的氮、碳或硫原子可以選擇性地氧化；氮原子可以選擇性地季銨化；這種雜芳基的例子包括噻唑、噻二唑、苯并咪唑、苯并噻唑、呋喃、異噻唑或咪唑，但不局限于此。式(I)中的化合物的應(yīng)用根據(jù)一個實施例，本發(fā)明針對式(I)中的化合物的應(yīng)用，其中，R1選自-S-R3、-0-R4和鹵素；R7選自-CH=N-0R8或-CH0；R3和R4可相互獨立地選自CfCe烷基，可選擇性地被CfC；烷氧基和/或_NR5R6取代，R5和R6可相互獨立地選自氫和CrQ烷基；R8選自氫和(^-(6烷基；在本發(fā)明的范圍內(nèi)，表述“神經(jīng)組織退化疾病或癥狀”指的是其中發(fā)生神經(jīng)組織退化的任何疾病或癥狀。該疾病和癥狀包括以下的任何疾病或癥狀，但不局限于此阿茲海默癥、帕金森氏癥、肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)、亨廷頓舞蹈癥、腦損傷，例如中風和缺血、多發(fā)性硬化、癲癇、弗里德賴希氏共濟失調(diào)、海綿狀腦病、淀粉樣變性病、血管性癡呆癥、tauophaties、進行性核上性麻痹、額顳葉小葉退化、亞急性硬化性全腦炎帕金森氏綜合征、腦炎后帕金森氏綜合征、拳擊家腦炎、關(guān)島帕金森癡呆綜合征、皮克氏病、皮質(zhì)基底核退化癥、額顳葉型癡呆癥、艾滋病癡呆綜合征、多發(fā)性硬化、情緒障礙，例如抑郁癥、精神分裂癥和雙相型障礙、腦卒中后功能恢復(fù)促進、腦損傷，特別是外傷性腦損傷。在本發(fā)明的一個優(yōu)選的方面中，神經(jīng)組織退化疾病或癥狀是阿茲海默癥。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，表述“血液疾病或癥狀”意指其中發(fā)生血液和造血組織的疾病的任何疾病或癥狀。在一個優(yōu)選的實施例中，血液疾病或癥狀選自地中海貧血、貧血癥、再生障礙性貧血、先天性純紅細胞再生障礙性貧血、鐮狀細胞(貧血)病、需要常規(guī)的紅細胞輸入的血液病、骨髓增生異常綜合癥、鐵誘導的心功能障礙、鐵誘導的心力衰竭、以及糖尿病，更優(yōu)選地中海貧血、貧血癥、再生障礙性貧血、骨髓增生異常綜合癥和糖尿病。在一個特別的方面中，本發(fā)明所應(yīng)用的式(I)中的化合物選自以下化合物4-甲氧基_[1，10]菲羅啉-2-甲醛肟4-氯-[1，10]菲羅啉-2-甲醛肟4-氯-[1，10]菲羅啉-2-甲醛4-甲巰基_[1，10]菲羅啉-2-甲醛肟4-丙巰基_[1，10]菲羅啉-2-甲醛肟4-乙氧基_[1，10]菲羅啉-2-甲醛肟4-異丙巰基_[1，10]菲羅啉-2-甲醛肟4-(2-甲氧基_乙氧基)_[1，10]菲羅啉-2-甲醛肟4_(2_氨基-乙氧基)_[1，10]菲羅啉-2-甲醛肟4_(2_二乙氨基-乙氧基)_[1，10]菲羅啉-2-甲醛肟4-(2-甲氧基_乙?guī)€基)_[1，10]菲羅啉-2-甲醛肟2-[2_(異亞硝基-甲基)_[1，10]菲羅啉-4-基巰基]-N，N_二甲基-乙酰胺4-(2，2，2-三氟-乙?guī)€基)_[1，10]菲羅啉_2_甲醛肟[2-(異亞硝基-甲基)_[1，10]菲羅啉-4-基巰基]-乙酸甲酯4_(噻唑-2-基巰基)_[1，10]菲羅啉-2-甲醛肟[2_(異亞硝基-甲基)_[1，10]菲羅啉-4-基巰基]-乙酸4-(5-甲基-噻唑-2-基巰基)_[1，10]菲羅啉-2-甲醛肟4-(5_甲基-[1，3，4]噻二唑_2_基巰基)-[1，10]菲羅啉_2_甲醛肟4-([1，3，4]噻二唑-2-基巰基)_[1，10]菲羅啉_2_甲醛肟4-甲巰基-[1，10]菲羅啉-2-甲醛4-丙巰基-[1，10]菲羅啉-2-甲醛4-丙巰基_[1，10]菲羅啉-2-甲醛肟4-乙氧基_[1，10]菲羅啉-2-甲醛4-異丙巰基-[1，10]菲羅啉-2-甲醛4-(2-甲氧基_乙氧基)_[1，10]菲羅啉-2-甲醛4_(2_二乙氨基-乙氧基)_[1，10]菲羅啉-2-甲醛或者它的鹽、溶劑化物或它們的立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體。本發(fā)明中應(yīng)用的化合物可以與至少一種其它藥物一起應(yīng)用來提供聯(lián)合治療。該至少一種其它藥物可以構(gòu)成相同組合物中的一部分，也可以作為單獨的組分在相同的時間或不同的時間進行給藥。根據(jù)再一個方面，本發(fā)明針對一種治療或防止神經(jīng)組織退化或血液的疾病或癥狀的方法，所述方法包括將治療有效劑量的至少一種如上所定義的式(I)中的化合物、它的鹽、溶劑化物，立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體或其藥物組合物給藥至需要這種治療的患者。在本說明書的上下文中的術(shù)語“治療”或“待治療”意指將根據(jù)本發(fā)明的一種化合物或劑型進行給藥，以防止、改善或消除疾病或者伴隨上述疾病的一種或多種癥狀?！爸委煛边€包括防止、改善或消除疾病的生理后遺癥。在本說明的上下文中的術(shù)語“改善”應(yīng)理解為任何接受治療的患者的情況的改進-可以是主觀地(患者身上的或者患者的感覺)，也可以是客觀地(測量的參數(shù))。式(I)中的化合物本發(fā)明的一個實施例針對式(I)中的化合物或者它們的任何鹽或溶劑化物或立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體，其中R1選自-S-R3、-0-R4和鹵素；R7選自-CH=N-0R8或-CH0；R3和R4可相互獨立地選擇CfCe烷基、，可選擇性地被CfCe烷氧基和/或_NR5R6取代，R5和R6可相互獨立地選自氫和CrQ烷基；R8選自氫和(^-(6烷基；其中當R1是C1或0CH3時，則R7不是-CH0或-CH=N-0H。優(yōu)選的化合物中R7是-CH=N-0R8，其中R8選自氫和(「(；烷基。更優(yōu)選地，R8是So其它優(yōu)選的化合物中，R1是-S-R3，其中R3是CrC6烷基，可選擇性地被CrC6烷基和/或-NR5R6取代，R5和R6可相互獨立地選自氫和Ci-Ce烷基。更優(yōu)選的化合物中R3選自甲基、乙基、丙基和異丙基。在另一個優(yōu)選的是實例中，R1是-0-R4，其中，R4是Ci-Ce烷基，可選擇性地被Ci-Ce烷基和/或-NR5R6取代，R5和R6可相互獨立地選自氫和Ci-Ce烷基。優(yōu)選地，R4選自甲基和乙基。甚至更優(yōu)選地，R4是被-NR5R6取代的乙基或甲氧基，R5和R6可相互獨立地選自氫和Ci-C；烷基。在這個優(yōu)選的是實施例中，胺類-NR5R6是伯胺或叔胺，更優(yōu)選地為二乙胺。在另一個優(yōu)選的實施例中，肟基-CH=NOR8的雙鍵顯示如下所示的E-構(gòu)象R1根據(jù)另一個實施例，R1是氯。根據(jù)另一個實施例，R1是-S-雜芳基，其中雜芳基可選擇性地被Ci-C；烷基、優(yōu)選crc3烷基、c6-c15芳基、鹵素、-(c=o)nr5r6、-(c=o)or5、c「c6烷氧基和/或-nr5r6取代。根據(jù)另一個實施例，R3是被-(c=0)NR5R6或-(c=0)0R5取代的CrC3烷基。根據(jù)一個優(yōu)選的實施例，式(I)中的化合物選自以下化合物4-甲氧基-[1，10]菲羅啉-2-甲醛肟4-甲巰基_[1，10]菲羅啉-2-甲醛肟4-丙巰基-[1，10]菲羅啉-2-甲醛肟4-乙氧基-[1，10]菲羅啉-2-甲醛肟4-異丙巰基-[1，10]菲羅啉-2-甲醛肟4-(2-甲氧基_乙氧基)_[1，10]菲羅啉-2-甲醛肟4_(2_氨基-乙氧基)_[1，10]菲羅啉-2-甲醛肟4_(2_二乙氨基-乙氧基)_[1，10]菲羅啉-2-甲醛肟4_(2_甲氧基-乙?guī)€基)_[1，10]菲羅啉-2-甲醛肟2-[2_(異亞硝基-甲基)_[1，10]菲羅啉-4-基巰基]-N，N_二甲基-乙酰胺4-(2，2，2-三氟-乙?guī)€基)_[1，10]菲羅啉_2_甲醛肟2-[2-(異亞硝基-甲基)_[1，10]菲羅啉-4-基巰基]-乙酸甲酯4_(噻唑-2-基巰基)_[1，10]菲羅啉-2-甲醛肟[2-(異亞硝基-甲基)_[1，10]菲羅啉-4-基巰基]-乙酸4-(5-甲基-噻唑-2-基巰基)_[1，10]菲羅啉-2-甲醛肟4-(5_甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基巰基)_[1，10]菲羅啉_2_甲醛肟4-([1，3，4]噻二唑-2-基巰基)_[1，10]菲羅啉_2_甲醛肟4-甲巰基-[1，10]菲羅啉-2-甲醛4-丙巰基-[1，10]菲羅啉-2-甲醛4-丙巰基-[1，10]菲羅啉-2-甲醛肟4-乙氧基-[1，10]菲羅啉-2-甲醛4-異丙巰基-[1，10]菲羅啉-2-甲醛4-(2-甲氧基_乙氧基)_[1，10]菲羅啉-2-甲醛4_(2_二乙氨基-乙氧基)_[1，10]菲羅啉-2-甲醛或者它的鹽、溶劑化物或它們的立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體。式(I)中的化合物可以是鹽的形式，優(yōu)選藥學上可接受的鹽，或者是溶劑化物的形式。術(shù)語“藥學上可接受的鹽”指的是任何在給藥至接受者時能夠提供(直接地或間接地)這里所描述的化合物的鹽。然而，應(yīng)當理解的是，那些非藥學上可接受的鹽也落在本發(fā)明的范圍內(nèi)，因為這些鹽可以被用于制備藥學上可接受的鹽。優(yōu)選地，“藥學上可接受的”指的是當給藥至人體時，分子實體和組合物是生理上可耐受的，并且通常不會產(chǎn)生過敏或類似的不良反應(yīng)，例如嘈雜、頭暈等。優(yōu)選地，如在此使用的那樣，術(shù)語“藥學上可接受的”意指被聯(lián)邦政府或者州政府核準，或者被美國藥典或其它普遍認可的藥典所收錄的可用于動物，更特別地可用于人體上。根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語“溶劑化物”可以理解為意味著具有另一個分子(最可能地是極性溶劑)通過非共價鍵連接到上面的根據(jù)本發(fā)明的活性化合物的任何形式。溶劑化物的例子包括水合物和醇化物，例如，甲醇化物。優(yōu)選地，溶劑化物是藥學上可接受的溶劑化物。鹽和溶劑化物可以通過現(xiàn)有技術(shù)中的已知方法進行制備。例如，這里所提供的化合物中的藥學上可接受的鹽可以通過常見的化學方法從含有基本部分的母體化合物合成得到。通常，這樣的鹽例如是通過將這些化合物的游離堿形式與理論配比的水或有機溶劑或二者的混合物中的合適的酸或堿進行反應(yīng)。通常，非水介質(zhì)像乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇、乙腈是優(yōu)選的。酸加成鹽的例子包括無機酸加成鹽，例如，鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽，以及有機酸加成鹽，例如，醋酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽和對甲苯磺酸鹽。一種優(yōu)選的藥學上可接受的形式是晶體形式，包括藥物組合物中存在的這種形式。對鹽和溶劑化物而言，其它離子和溶劑基團必須也是無毒性的。本發(fā)明的化合物可以呈現(xiàn)不同的多晶型物，本發(fā)明的意圖是包括所有類似形式。本發(fā)明的化合物也意指包括這樣的化合物，其不同之處只在于存在一個或多個不同的同位素富集原子。例如，具有現(xiàn)在的結(jié)構(gòu)的化合物，除了一個氫原子被一個氘原子或氚原子所替換，或者一個碳原子被一個13C-或者14c-富集碳原子所替換，或者一個氮原子被15N-富集氮原子所替換，這些都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。如上述式(I)所代表的本發(fā)明的化合物可以包括取決于手性中心存在的對映異構(gòu)體和取決于多重鍵存在的同分異構(gòu)體(例如，Z、E)。單個的同分異構(gòu)體、對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體及其混合物都落入本發(fā)明的范圍內(nèi)。藥物組合物根據(jù)另一個方面，本發(fā)明針對一種藥物組合物，其包括至少一種如上所定義的式(I)中的化合物、它的鹽、溶劑化物、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體，以及至少一種藥學上可接受的載體。術(shù)語“載體”指的是稀釋劑、輔助劑、賦形劑、或者通過其可以將活性成分進行給藥的媒介物。這樣的藥用載體可以是無菌液體，例如水和油，包括石油類、動物類、蔬菜類或合成類，例如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等。水或水溶液、鹽溶液以及葡萄糖水溶液和甘油溶液優(yōu)選地作為載體，特別是用于注射液。合適的藥用載體在E.W.馬丁1995年所著的“雷明頓的制藥科學”中有描述。優(yōu)選地，本發(fā)明的載體被聯(lián)邦政府或者州政府核準，或者被美國藥典或其它普遍認可的藥典所收錄，可用于動物，更特別地可用于人體上。制造本發(fā)明的藥用組合物的給藥的藥物形式所必需的載體和助劑取決于選擇的給藥的藥物形式，其包括在其它因素中。所述的藥用組合物的給藥的藥物形式將根據(jù)本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的常見方法進行制造。關(guān)于不同的活性組分的給藥方法、可采用的輔助劑和生產(chǎn)它們的工藝的綜述可以在“TratadodeFarmaciaGalenica",C.FauliiTrillo,Luzdn5，S.A.deEdiciones,1993中找到。藥用組合物的例子包括用于口服、局部或非腸道給藥的任何固體(片劑、藥丸、膠囊、粒狀物等)或液體(溶液、懸浮液或乳狀液)組合物。在一個優(yōu)選實施例中，藥用組合物是口服的形式。用于口服給藥的合適的劑量形式可以是片劑和膠囊，并且可以包含本領(lǐng)域已知的常見輔助劑，比如粘合劑，例如糖漿、阿拉伯樹膠、明膠、山梨醇、黃芪膠或聚乙烯吡咯烷酮；填充劑，例如乳糖、蔗糖、玉米淀粉、磷酸鈣、山梨醇或甘氨酸；壓片潤滑劑，例如硬脂酸鎂；崩解劑，例如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羥基乙酸淀粉鈉或微晶纖維素；或者藥學上可接受的濕潤劑，例如十二烷基硫酸鈉。固體口服組合物可以通過常見的方法如混合、填充或壓片來制備。重復(fù)的混合操作可以用于使活性劑在這些使用了大量的填充劑的組分中均勻分布。這些操作都是現(xiàn)有技術(shù)中常見的。例如，片劑可以通過濕法制粒或干法制粒來制備，并且根據(jù)標準的制藥實踐中眾所周知的方法，可選擇地被包衣，特別是腸溶包衣。藥用組合物也可以適用于非腸道給藥，例如，合適的單位劑量形式的無菌溶液、懸浮液或者凍干制品?？梢允褂贸渥愕馁x形劑，例如膨化劑、緩沖劑或表面活性劑。上述提到的劑型將會使用那些在西班牙和美國的藥典以及類似的參考資料中描述或涉及到的標準方法來制備。本發(fā)明中的化合物或組合物可以通過任何適宜的方式進行給藥，例如，靜脈輸液、口服制劑、腹腔和靜脈注射給藥。優(yōu)選口服給藥，因為對患者而言方便，并且許多待治療的疾病具有長期性特點。通常，本發(fā)明中的化合物的有效給藥量取決于所選化合物的相對效能、需治療的疾病的嚴重程度以及患者的體重。但是，活性化合物典型地需要一天給藥一次或多次，例如每天1次、2次、3次或4次，典型的總的每日劑量范圍為0.01-1000mg/kg/天。根據(jù)另一個方面，本發(fā)明針對的是如上所定義的式(I)中的一種化合物、它的鹽或溶劑化物或它們的立體異構(gòu)體或同分異構(gòu)體作為藥物的應(yīng)用。式(I)中的化合物的合成工藝本發(fā)明中的化合物可以通過現(xiàn)有技術(shù)中已知的反應(yīng)的組合來制備。在一個特別的實施例中，式(I)中的化合物可以通過以下工藝進行制備，包括a)通過氧化劑氧化式(II)中的化合物的甲基以形成式⑴中的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>其中R1選自-S-R3、-O-R4和鹵素；R3和R4可相互獨立地選由C1-C6烷基、C6-C15芳基和雜芳基組成的組中，可選擇性地被C1-C6烷基、C6-C15芳基、鹵素、-(C=0)NR5R6,"(C=0)OR5、C「C6烷氧基和/或-NR5R6取代；R5和R6可相互獨立地選自氫和C1-C6烷基；和，可選擇地，b)將式⑴中的醛基-CHO轉(zhuǎn)化為肟基-CH=N-OR8,在羥胺或O-(C1-C6)烷基羥胺存在時，R8可選自氫和C1-C6烷基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>根據(jù)一個優(yōu)選實施例，步驟a)中的氧化作用是在本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的氧化劑存在下進行的。選擇最合適的試劑對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言是常規(guī)試驗。然而，根據(jù)一個優(yōu)選的實施例，可以在SeO2存在時進行氧化反應(yīng)。步驟a)中使用的溶劑可以是二氧雜環(huán)乙烷，但不局限于此。根據(jù)另一個優(yōu)選的實施例，步驟b)可以在醇(例如乙醇)和鈉鹽水溶液(例如氫氧化鈉)的混合物中進行。在另一個方面中，本發(fā)明涉及一種制備式(I)中的化合物的工藝，其包括a)將(III)的化合物與式-OR3或-OR4所對應(yīng)的醇鹽或硫醇鹽的鈉鹽進行反應(yīng)以形成式(II)中的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>X是一種鹵素；R1選自-S-R3、-0-R4和鹵素；R3和R4可相互獨立地選由Ci-Q烷基、C6_C15芳基和芳雜基組成的組中，可選擇性地被CfQ烷基、c6-c15芳基和鹵素、-(c=o)nr5r6、-(c=o)or5,c1-c6烷氧基和/或-nr5r6取代；當式(II)中的R1是一種鹵素時，該步驟省略；b)通過氧化劑氧化式(II)中的化合物的甲基以形成式(I)中的化合物；其中，R1與步驟a)中所限定的一致；和，可選擇地c)將式⑴中的化合物的醛基-CH0轉(zhuǎn)化為肟基-CH=N-0R8，在羥胺或0-((^-(6)烷基羥胺存在時，R8可選自氫和Q-C；烷基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>其中，R1與步驟a)中所限定的一致。；在步驟a)中所限定的對應(yīng)的醇鹽或硫醇鹽是由對應(yīng)的醇和硫醇與合適的有機鈉鹽反應(yīng)得到的。在一個優(yōu)選的實施例中，所述鈉鹽是乙醇鈉、2-丙硫醇鈉或1-丙硫醇鈉。在該工藝的另一個優(yōu)選的實施例中，在醇或四氫呋喃作為溶劑的情況下進行步驟a)。式(III)的起始化合物可以通過本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的方法進行制備。例如，首先，根據(jù)在Proc.R.Soc.N.S.ff.1938，71,462-474中所描述的工藝，在鹽酸作為催化劑的情況下，通過將化合物8-氨基喹啉與乙酰乙酸乙酯反應(yīng)以形成2-甲基-[1，10]菲羅啉-4-醇。然后，根據(jù)在J.Med.Chem.，2003，46，4463-4476中所描述的工藝，將在第一反應(yīng)中得到的菲羅啉，例如在P0C13存在的情況下進行商化反應(yīng)，以形成式(III)中的化合物。下面，將通過實例對本發(fā)明進一步進行闡述。它們無論如何都不應(yīng)被理解為對權(quán)利要求所限定的
發(fā)明內(nèi)容的限制。^M在本發(fā)明的實例中，式(I)中的以下化合物被涉及到<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>化合物的合成根據(jù)本發(fā)明的式(I)中的化合物依據(jù)以下詳述的常見制備策略進行制備。接下來，將對具有表1中描述的結(jié)構(gòu)的化合物4-10的具體合成進行描述。從一個共同的中間體開始合成化合物4-10，該中間體的制備方法如下所述中間體4-氯-2-甲基-「1,101菲羅啉的合成1.2-甲基-[1，10]菲羅啉-4-醇的制備采用的合成工藝來自Hazlewood,S.J.；Hughes,G.K.；LionsF.，J.Proc.R.Soc.N.S.ff.1938，71，462-474。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>在lOOmL圓底燒瓶中，將8-氨基喹啉(15.00g，104.Ommol)和乙酰乙酸乙酯(13.50g,104.Ommol)在存在催化劑用量的INHC1(10滴)時于100°C下攪拌24小時。待反應(yīng)的混合物的溫度達到室溫時加入甲苯(20mL)，甲苯之后會在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中去除。采用甲苯稀釋和去除溶劑的相同工藝至少要重復(fù)三次。得到的深色油性粗烯胺溶解在二苯醚(20mL)中并被轉(zhuǎn)移到與250mL圓底燒瓶相連接的滴液漏斗中，該圓底燒瓶中含有二甲醚(lOOmL)。上述燒瓶被加熱進行回流，在回流15分鐘之后緩慢加入烯胺溶液，并再繼續(xù)保持回流20分鐘。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，將形成的結(jié)晶材料過濾，用乙醚洗滌后進行干燥。得到淺棕色的固體(10.20g,47%)。2.4-氯-2-甲基-[1，10]菲羅啉的制備采用的合成工藝來自HarrisonR.J.；CuestaJ.；Chessari,G.；ReadM.A.；Basra,S.K.；Reszka,A.P.；Morrell,J.；Gowan,S.M.；Incles,C.M.；Tanious,F.A.；Wilson,ff.D.；Kelland,L.R.；Neidle,S.，J.Med.Chem.2003，46，4463-4476。向其中含有2-甲基-[1，10]菲羅啉-4-醇(10.20g,48.5mmol)的500mL的圓底燒瓶中緩慢加入三氯氧化磷(200mL)，該圓底燒瓶上裝有回流冷凝器，將混合物回流3小時。待反應(yīng)燒瓶冷卻至室溫，將溶劑在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中去除。得到的固體用二氯甲烷(200mL)和飽和的NaHC03(200mL)進行處理，并轉(zhuǎn)移至分液漏斗中。水層用二氯甲烷(200mL)進一步提取，而合并的有機層則用濃鹽水(200mL)洗滌、干燥(Na2S04)、過濾和濃縮。得到的殘留物用乙醚(100mL)處理、過濾并干燥，得到淺棕色的固體(9.00g)。從母液得到的第二批材料為0.06g的淺黃色的固體，從而總產(chǎn)量為9.60g(87%產(chǎn)率)。實施例14-甲巰某-「1，10]菲羅啉-2-甲醛肟(化合物4)的制各1.2-甲基-4-甲巰基-[1，10]菲羅啉的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>將固體甲硫醇鈉(3.30g，47.7mmol)加入到lOOmL的圓底燒瓶中，該燒瓶中含有4-氯-2-甲基-[1，10]菲羅啉(之前得到的中間體)(2.10g,9.4mmol)的甲醇(50mL)溶液。反應(yīng)混合物回流18個小時，然后冷卻至室溫。將溶劑在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中去除，將殘留物用二氯甲烷(lOOmL)和飽和的NaHC03(100mL)進行處理，并轉(zhuǎn)移至分液漏斗中。有機層用濃鹽水(lOOmL)洗滌、干燥(Na2S04)、過濾并真空濃縮。得到的固體殘留物用乙醚處理、過濾并干燥，得到1.90g淺棕色的固體(84%)。2.4-甲巰基-[1，10]菲羅啉-2-甲醛的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>將溶解在二氧雜環(huán)乙烷(100mL)和水(4mL)的混合溶劑中的Se02(2.18g，19.6mmol)溶液在250mL的雙頸圓底燒瓶中加熱回流。將熱的2-甲基4-甲巰基-[1，10]菲羅啉(1.89g，7.90mmOl)的二氧雜環(huán)乙烷(100mL)溶液在回流1小時時通過滴液漏斗加入，之后反應(yīng)混合物再回流45分鐘。將反應(yīng)混合物趁熱進行過濾并將殘留物再用更多的熱的二氧雜環(huán)乙烷(20mL)漂洗并過濾。濾液真空濃縮，得到的殘留物溶解在熱水中，與脫色炭一起攪拌并過濾。待濾液冷卻至室溫，用飽和的NaHC03堿化直至有白色固體析出。將該白色固體過濾，用冷水洗滌并真空干燥。得到白色固體(0.8(^，41%產(chǎn)率)。3.4-甲巰基-[1，10]菲羅啉-2-甲醛肟的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>化合物4向含有4-甲巰基-[1，10]菲羅啉-2-甲醛(228.Omg，1.lmmol)的乙醇(3.2mL)溶液的25mL圓底燒瓶中加入鹽酸羥胺(707.Omg,10.2mmol)的水(5.OmL)溶液后，再加入10%NaOH直至沉淀形成。反應(yīng)混合物被加熱至90°C后保持大約30分鐘，冷卻至室溫，白色沉淀被過濾，用冷水洗滌并干燥。得到白色固體(240.Omg,100%)。匪R(DMS0-d6，400MHz)11.95(s,1H)；9.12(dd,1H,J=1.6,4.2Hz)；8.50(dd,1H,J=1.6,8.1Hz)；8.33(s,1H)；8.06(ABsystem,2H,SAB=9.1Hz)；7.92(s,1H)；7.78(dd,1H,J=4.2，8.1Hz)；2.72(s，3H)13C匪R(DMS0-d6，100MHz)151.2；150.3；149.1；148.5；145.1；144.2；136.2；128.4；127.1；125.3；123.5；121.1，121.0；112.5；13.4實施例24-丙巰某-「1，10]菲羅啉-2-甲_虧(化合物5)的合成1.2-甲基-4-丙巰基_[1，10]菲羅啉的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>將固體1-丙硫醇鈉(2.35g，24.0mmol)加入含有4_氯_2_甲基-[1，10]菲羅啉(1.10g,4.8mmol)的甲醇(50mL)溶液的100M1圓底燒瓶中。反應(yīng)混合物回流18個小時，然后冷卻至室溫。將溶劑在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中去除，將殘留物用二氯甲烷(100mL)和飽和的NaHC03(100mL)進行處理，轉(zhuǎn)移至分液漏斗中。有機層用濃鹽水(100mL)洗滌、干燥(Na2S04)、過濾并真空濃縮。得到的固體殘留物用乙醚處理、過濾并干燥，得到0.98g深橙色的固體(76%)。2.4-丙巰基-[1，10]菲羅啉-2-甲醛的合成將溶解在二氧雜環(huán)乙烷(50mL)和水(2mL)的混合溶劑中的Se02(0.98g，8.8mmol)溶液在250mL的雙頸圓底燒瓶中加熱回流。將熱的2-甲基4-丙硫基-[1，10]菲羅啉(0.95g,3.5mmol)的二氧雜環(huán)乙烷(50mL)溶液在回流30分鐘時通過滴液漏斗加入，之后反應(yīng)混合物再回流1小時。將反應(yīng)混合物趁熱進行過濾，并將殘留物再用更多的熱的二氧雜環(huán)乙烷(20mL)漂洗。濾液合并并真空蒸發(fā)，得到的殘留物用二氯甲烷(100mL)和10%的1(20)3水溶液(100mL)進行處理。水層用二氯甲烷(3X100mL)多次提取，而合并的有機層則用濃鹽水洗滌、干燥(Na2S04)、過濾和濃縮。得到的粗產(chǎn)品用快速色譜法進行純化(中性A1203，MeOH/DCM，150-115)，得到棕色固體的純產(chǎn)品(0.27g，27%)。3.4-丙巰基-[1，10]菲羅啉-2-甲醛肟的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>化合物5得到化合物5所采用的最后步驟與合成化合物4中所描述的方法相同。匪R(DMS0-d6，400MHz)11.96(s,1H)；9.11(dd,1H,J=1.6,4.0Hz)；8.49(dd,1H,J=1.6,8.0Hz)；8.33(s,1H)；8.10(d,1H,J=9.2Hz)；8.03(d,1H,J=9.2Hz)；7.96(s,1H)；7.78(dd,1H,J=4.0,8.0Hz)；3.23(t,2H,J=7.2Hz)；1.79(m,2H)；1.08(t,3H,J=7.2Hz)13C匪R(DMS0-d6，100MHz)151.09；150.29；149.14；147.45；145.17；144.54；136.20；128.42；127.09；125.59；123.50；121.25；113.31；32.19；21.00；13.28實施例34-乙氧某-「1，10]菲羅啉-2-甲醛肟(化合物6)的制各1.2-甲基-4-乙氧基_[1，10]菲羅啉的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>將固體乙醇鈉(2.97g,48.Ommol)加入含有4_氯_2_甲基-[1，10]菲羅啉(1.10g，4.8mmol)的甲醇(50mL)溶液的100mL圓底燒瓶中。反應(yīng)混合物回流18個小時。將溶劑在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中去除，將殘留物用二氯甲烷(100mL)和飽和的NaHC03(100mL)進行處理，并轉(zhuǎn)移至分液漏斗中。有機層用濃鹽水(100mL)洗滌、干燥(Na2S04)、過濾并真空濃縮。固體殘留物用乙醚處理、過濾并干燥，得到0.89g棕色固體(78%)。2.4-乙氧基-[1，10]菲羅啉-2-甲醛的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>將溶解在二氧雜環(huán)乙烷(50mL)和水(2mL)的混合溶劑中的Se02(l.01g，9.lmmol)溶液在250mL的雙頸圓底燒瓶中加熱回流。將熱的2-甲基4-乙氧基-[1，10]菲羅啉(0.87g，3.6mmol)的二氧雜環(huán)乙烷(50mL)溶液在回流30分鐘時通過滴液漏斗加入，之后反應(yīng)混合物再回流1小時。將反應(yīng)混合物趁熱進行過濾，并將殘留物再用更多的熱的二氧雜環(huán)乙烷(20mL)漂洗。濾液合并并真空蒸發(fā)，殘留物用二氯甲烷(100mL)和10%K2C03水溶液(100mL)進行處理。水層用二氯甲烷(3X100mL)多次提取，而合并的有機層則用濃鹽水洗滌、干燥(Na2S04)、過濾和濃縮。得到的粗產(chǎn)品用快速色譜法進行純化(Si02，MeOH/DCM,130-115)以得到為淡棕色固體的純產(chǎn)品(0.15g，16%)。3.4-乙氧基-[1，10]菲羅啉-2-甲醛肟的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>化合物6得到化合物6所采用的最后步驟與合成化合物4中所描述的方法相同。匪R(DMS0-d6，400MHz)11.85(s,1H)；9.10(dd,1H,J=1.6,4.0Hz)；8.48(dd,1H,J=1.6,8.0Hz)；8.32(s,1H)；8.17(d,1H,J=9.2Hz)；7.96(d,1H,J=9.2Hz)；7.76(dd,1H,J=4.0，8.0Hz)；7.57(s,1H)；4.39(q,2H,J=6.8Hz)；1.52(t,3H,J=6.8Hz)13C匪R(DMS0-d6，100MHz)160.85；153.28；149.96；149.61；146.06；144.96；136.15；128.61；126.05；123.27；120.27；119.57；99.11；64.34；14.22<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>將固體2-丙硫醇鈉(2.35g,24.Ommol)加入含有4_氯_2_甲基-[1，10]菲羅啉(1.10g，4.8mmol)的甲醇(50mL)溶液的lOOMly圓底燒瓶中。反應(yīng)混合物回流18個小時。將溶劑在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中去除，將殘留物用二氯甲烷(100mL)和飽和的NaHC03(100mL)進行處理，并轉(zhuǎn)移至分液漏斗中。有機層用濃鹽水(100mL)洗滌、干燥(Na2S04)、過濾并真空濃縮。得到的殘留物用快速色譜法進行純化(Si02，MeOH/DCM，180)，以得到為黃色固體的純產(chǎn)品(1.03g,80%)。2.4-異丙巰基-[1，10]菲羅啉-2-甲醛的合成28<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>將溶解在二氧雜環(huán)乙烷(50mL)和水(2mL)的混合溶劑中的SeO2(1.06g，9.6mmol)溶液在250mL的雙頸圓底燒瓶中加熱回流。將熱的2-甲基_4_異丙巰基-[1，10]菲羅啉(1.03g,3.8mmol)的二氧雜環(huán)乙烷(50mL)溶液在回流30分鐘時通過滴液漏斗加入，之后反應(yīng)混合物再回流1小時。將反應(yīng)混合物趁熱進行過濾，并將殘留物再用更多的熱的二氧雜環(huán)乙烷(20mL)漂洗。濾液合并并真空蒸發(fā)，得到的殘留物用二氯甲烷(IOOmL)和10%K2CO3水溶液(IOOmL)進行處理。水層用二氯甲烷(3XIOOmL)多次提取，而合并的有機層則用濃鹽水洗滌、干燥(Na2SO4)、過濾和濃縮。粗產(chǎn)品用快速色譜法進行純化(中性Al2O3，MeOH/DCM,150-115)，以得到為淡黃色固體的純產(chǎn)品(0.44g，41%)。3.4-異丙巰基-[1，10]菲羅啉_2_甲醛肟的合成得到化合物7所采用的最后步驟與合成化合物4中所描述的方法相同。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>1H匪R(DMS0_d6，400MHz)11.98(s,1H)；9.12(dd,1H,J=1.6,4.OHz)；8.51(dd,1H,J=1.6,8.OHz)；8.35(s，1H)；8.12(d,1H,J=9.2Hz)；8.04(d,1H,J=9.2Hz)；8.03(s,1H)；7.79(dd,1H,J=4.0,8.0Hz,1H)；3.89(m,1H)；1.46(d，6H，J=6.4Hz)13C匪R(DMS0-d6，100MHz)151.12；150.28；149.13；146.52；145.18；144.81；136.19；128.43；127.11；125.97；123.52；121.44；114.84；35.40；22.27實施例5:4-(2_甲氧某-乙氧某)_「1，101菲羅啉_2_甲醛肟(化合物8)的制各1.4-(2-甲氧基-乙氧基)-2甲基-[1，10]菲羅啉的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>向氫化鈉(60%在礦物油中，1.75g，43.7mmol)的四氫呋喃(THF)(30mL)懸浮液中緩慢加入2-甲氧乙醇(3.30g，43.7mmol)的無水四氫呋喃(20mL)溶液。混合物在室溫下攪拌20分鐘后，加入4-氯-2-甲基-[1，10]菲羅啉(2.00g，8.8mmol)的無水四氫呋喃(20mL)溶液。反應(yīng)混合物回流18個小時，然后將溶劑在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中去除。將殘留物用二氯甲烷(IOOmL)和飽和的NaHCO3(IOOmL)進行處理，并轉(zhuǎn)移至分液漏斗中。有機層用濃鹽水(IOOmL)洗滌、干燥(Na2SO4)、過濾并真空濃縮。殘留物用正己烷洗滌，用快速色譜法進行純化(SiO2,MeOH/DCM,130)，以得到為淺黃色固體的純產(chǎn)品(1.17g,50%)。2.4-(2-甲氧基_乙氧基)_2甲基-[1，10]菲羅啉_2_甲醛的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>將溶解在二氧雜環(huán)乙烷(50mL)和水(2mL)的混合溶劑中的SeO2(1.19g，10.8mmol)溶液在250mL的雙頸圓底燒瓶中加熱回流。將熱的4-(2-甲氧基-乙氧基)_2甲基-[1，10]菲羅啉(1.16g，4.3mmol)的二氧雜環(huán)乙烷(50mL)溶液在回流10分鐘時通過滴液漏斗加入，之后反應(yīng)混合物再回流30分鐘。溶劑真空蒸發(fā)，殘留物用二氯甲烷(200mL)和飽和的NaHCO3(200mL)進行處理。水層用二氯甲烷(3XIOOmL)多次提取，而合并的有機層則用濃鹽水洗滌、干燥(Na2SO4)、過濾和蒸發(fā)。得到的粗產(chǎn)品用快速色譜法進行純化(SiO2,MeOH/DCM,140-120)，以得到為灰白色固體的純產(chǎn)品(0.65g，53%)。3.4-(2-甲氧基-乙氧基)-[1，10]菲羅啉_2_甲醛肟的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>化合物8得到化合物8所采用的最后步驟與合成化合物4中所描述的方法相同。1H匪R(DMS0_d6，400MHz)11.94(s,1H)；9.06(dd,1H,J=1.6,4.OHz)；8.46(dd,1H,J=1.2,8.OHz)；8.35(s，1H)；8.13(d,1H,J=8.8Hz)；7.95(d,1H,J=8.8Hz)；7.75(dd,1H,J=4.4，8.OHz)；7.57(s，1H)；4.43(t,2H,J=4.4Hz)；3.83(t,2H,J=4.4Hz)；3.36(s,3H)13C匪R(DMS0-d6，100MHz)161.3；153.5；150.3；150.0；146.1；145.0；136.6；128.9；126.4；123.7；120.5；119.9；99.7；70.2；68.4；58.6實施例6:4-(2_氨某-乙氧,某)_「1，101菲羅啉_2_甲醛肟(化合物9)的制各1.[2-(-2_甲基-[1，10]菲羅啉_4_基氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>向氫化鈉(60%在礦物油中，0.87g，21.8mmol)的四氫呋喃(THF)(15mL)懸浮液中緩慢加入N-Boc-2-羥乙胺(1.75g，21.8mm0l)的無水四氫呋喃(5mL)溶液?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?0分鐘后，緩慢加入4-氯-2-甲基-[1，10]菲羅啉(1.00g，4.4mmOl)的無水四氫呋喃(20mL)溶液。反應(yīng)混合物回流18個小時，將溶劑在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中去除。殘留物用二氯甲烷(IOOmL)和飽和的NaHCO3(IOOmL)進行處理，并轉(zhuǎn)移至分液漏斗中。有機層用濃鹽水(IOOmL)洗滌、干燥(Na2SO4)、過濾并真空濃縮。殘留物用正己烷洗滌，使用快速色譜法進行純化(SiO2,MeOH/DCM,140)，以得到灰白色固體的純產(chǎn)品(0.72g,46%)。2.[2-(-2_甲酰-[1，10]菲羅啉_4_基氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>lP^f^N^二氧雜環(huán)乙烷，ΔjpY^N^CHO將溶解在二氧雜環(huán)乙烷(25mL)和水(2mL)的混合溶劑中的SeO2(0.56g，5.Immo1)溶液在IOOmL的雙頸圓底燒瓶中加熱回流。將熱的[2-(-2_甲基-[1，10]菲羅啉_4_基氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(0.72g,2.Ommol)的二氧雜環(huán)乙烷(20mL)溶液在回流15分鐘時通過滴液漏斗加入，之后反應(yīng)混合物再回流45分鐘。溶劑真空蒸發(fā)，殘留物用二氯甲烷(IOOmL)和飽和的NaHCO3(IOOmL)進行處理。水層用二氯甲烷(3XIOOmL)多次提取，而合并的有機層則用濃鹽水洗滌、干燥(Na2SO4)、過濾和濃縮。得到黃色固體的粗產(chǎn)品(0.52g，69%)，其純度已足夠在下一個合成步驟中使用，因而無需額外的純化。3.4-(2_氨基-乙氧基)_[1，10]菲羅啉_2_甲醛肟的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>化合物9將溶解在三氟乙酸(5mL)和二氯甲烷(IOmL)的混合溶劑中的[2-(_2_甲酰-[1，10]菲羅啉-4-基氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(0.52g,1.4mmol)溶液在室溫下攪拌1小時。去除溶劑，將殘留物干燥并重新溶解在乙醇(5mL)中。加入鹽酸羥胺(0.88g，12.7mmol)的水(7mL)溶液后，再加入10%NaOH直至白色沉淀形成?；旌衔锉患訜峄亓?小時后，冷卻至室溫，過濾出白色沉淀，用冷水洗滌并干燥。分離得到灰白色固體的標題中的化合物(37.0mg,9%)。匪R(DMS0-d6，400MHz)12.13(s,1H)；9.09(dd,1H,J=1.2Hz,J=4.0Hz)；8.50(dd,1H,J=1.2Hz,J=8.0Hz)；8.40(m,2H)；7.97(d,1H,J=8.8Hz)；7.81(dd,1H,J=4.0Hz,J=8.0Hz)；7.26(s,1H)；3.73(d,2H,J=9.2Hz)；3.52(d,2H,J=9.2Hz)13C匪R(DMS0-d6，100MHz)152.72,150.00,146.82,136.29,128.51,124.69,124.00,120.02,116.91,104.21,96.79,58.68,45.62實施例7:4-(2_二乙氡某-乙氧某)_「1，10]菲羅啉_2_甲醛肟(化合物10)的制備1.二乙基-[2-(-2_甲基-[1，10]菲羅啉-4-基氧基)_乙基]胺的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>向氫化鈉(60%在礦油中，5.25g，131.lmmol)的無水四氫呋喃(THF)(90mL)懸浮液中緩慢加入N，N-二甲基-2-羥乙胺(15.30g，131.lmmol)的無水四氫呋喃(60mL)溶液?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?0分鐘后，緩慢加入4-氯-2-甲基-[1，10]菲羅啉(6.00g,26.2mmol)的無水四氫呋喃(90mL)溶液。反應(yīng)混合物回流18個小時，然后待其冷卻至室溫后用1NHC1急冷并蒸發(fā)。殘留物重新溶解在INNa0H(150mL)中并用二氯甲烷(3X200mL)提取。合并的有機層干燥(Na2S04)、過濾并真空濃縮。殘留物用正己烷洗滌，用快速色譜法進行純化(Si02,MeOH/DCM,140)，以得到橙色固體的純產(chǎn)品(5.lg,63%)。2.4-(2-二乙氨基-乙氧基)_[1，10]菲羅啉_2_甲醛的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>將溶解在二氧雜環(huán)乙烷(38mL)和水(3mL)的混合溶劑中的Se02(0.83g，7.5mmol)溶液在100mL的雙頸圓底燒瓶中加熱回流。將熱的二乙基_[2-(-2-甲基-[1，10]菲羅啉-4-基氧基)_乙基]胺(0.93g，3.Ommol)的二氧雜環(huán)乙烷(20mL)溶液在15分鐘后通過滴液漏斗加入，之后反應(yīng)混合物回流45分鐘。溶劑真空蒸發(fā)，殘留物用二氯甲烷(100mL)和飽和的NaHC03(100mL)進行處理。水層用二氯甲烷(3X100mL)提取，而合并的有機層則用濃鹽水洗滌、干燥(Na2S04)、過濾和濃縮。得到的粗產(chǎn)品用快速色譜法進行純化(Si02，MeOH/DCM,140)，以得到為棕色固體的純產(chǎn)品(0.19g，19%)。3.4-(2_二乙氨基-乙氧基)_[1，10]菲羅啉-2-甲醛肟的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>化合物10得到化合物10所采用的最后步驟與合成化合物4中所描述的方法相同。匪R(DMS0-d6，400MHz)11.85(s,1H)；9.09(dd,1H,J=2.0,4.4Hz)；8.46(dd,1H,J=1.0,8.0Hz)；8.31(s,1H)；8.13(d,1H,J=8.8Hz)；7.96(d,1H,J=8.8Hz)；7.92(s,1H)；7.75(dd,1H,J=4.4，8.0Hz)；4.36(t,2H,J=5.6Hz)；2.96(t,2H,J=5.6Hz)；2.60(q,4H,7.2Hz)；1.01(t，6H，d=7.2Hz)13C匪R(DMS0-d6，100MHz)161.0；153.3；150.0；149.6；146.1；145.0；136.2；128.6；126.1；123.3；120.3；119.5；99.3；67.5；50.8；47.1；12.0牛物學實施例8毒件在SH-SY5Y人成神經(jīng)細胞瘤細胞中，通過定量乳酸脫氫酶(LDH)的活性釋放，測定試驗的化合物對細胞生存力的潛在作用。SH-SY5Y人成神經(jīng)細胞瘤細胞以104個細胞/孔接種在96孔培養(yǎng)板中。然后去除培養(yǎng)基，采用不同濃度的化合物在24小時內(nèi)對細胞進行培養(yǎng)。在新鮮的培養(yǎng)基中，從1PM開始至最大濃度為ImM，以逐漸增加的濃度對化合物進行檢測，以找到化合物具有毒性時的最低濃度。24小時后，去除培養(yǎng)基，加入50PL的Krebs-Hepes將粘附在孔底部的細胞溶解；在5分鐘內(nèi)，在室溫下加入TritonX-1001%。為了定量LDH的釋放，采用Roche細胞毒性試劑盒(Cat.No.11644793001)。參考波長為620nm時，測定通過其在492nm處的吸光度來測定LDH的活性。在表1中，每種化合物檢測毒性時的最大濃度示出在第2欄中。在第3欄中，示出了在這一最大濃度值時化合物是否具有毒性。結(jié)果表明所有化合物，除了化合物3，在該濃度均是無毒的，因為在大多數(shù)的情況下，甚至是1000倍的濃度時，在該濃度均能發(fā)現(xiàn)活性，。因此，上述化合物可以被認為是無毒的。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>實施例9防Ih過氧化氫誘導的細胞死亡本實驗的目的是測定當人成神經(jīng)細胞瘤細胞受到過氧化氫誘導的氧化應(yīng)激時，式(I)的化合物的神經(jīng)保護效果。過氧化氫誘導的氧化應(yīng)激對細胞是十分有害的，它的積累會引起細胞靶點例如DNA、蛋白質(zhì)和脂類的氧化，從而導致誘變和細胞死亡。SH-SY5Y人成神經(jīng)細胞瘤細胞以104個細胞/孔的密度接種到96孔培養(yǎng)板中。在24小時內(nèi)，在用H202100iiM處理細胞1小時前，先將其暴露到不同濃度的化合物中。5mMN-乙酰半胱氨酸(NAC)(—種已知的氧化劑)被用作陽性對照，在用H202100yM處理前預(yù)培養(yǎng)1小時。在24小時后，去除培養(yǎng)基，在5分鐘內(nèi)，在室溫下加入50iiL的含有TritonX-1001%的Krebs-H印es，將粘附在孔底部的細胞溶解。為了定量LDH的釋放，采用Roche細胞毒性試劑盒(Cat.No.11644793001)。測定的化合物1-20的防止H202的最小濃度在表2中示出。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>防ih6-0HDA誘導的細胞死亡本實驗的目的是測定式(I)中的化合物對于6-0HDA引起的毒性的保護作用。該毒素可以誘導類似于發(fā)生在帕金森氏癥中的細胞死亡，破壞多巴胺神經(jīng)元。(“MPTPand6-hydroxydopamine-inducedneurodegenerationasmodelsforParkinson'sdiseaseneuroprotectivestrategies"；GrunblattE,etal.；JNeurol.2000Apr；247Suppl2:1195-102)。在進行實驗的2-3天前，將SH-SY5Y人成神經(jīng)細胞瘤細胞以104個細胞/孔的密度接種于96孔培養(yǎng)板中。將細胞置于6-0HDA中進行處理。最后，通過LDH的定量來測定細胞死亡。NAC用作陽性對照。測定在兩種不同的實驗條件下進行實施例10A)先將NAC和式(I)中的化合物預(yù)培養(yǎng)2小時，之后再用75yM的6-0HDA處理16小時。在含有10%胎牛血清的培養(yǎng)基中進行測定。防止6-0HDA誘導的細胞死亡的神經(jīng)保護結(jié)果在表3中示出。示出了式(I)的化合物具有神經(jīng)保護作用時的最小濃度。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>實施例11B)先將NAC和式(I)中的化合物預(yù)培養(yǎng)1小時，之后再用50μM的6-0HDA處理24小時。在不含有任何胎牛血清的培養(yǎng)基中進行測定。防止6-0HDA誘導的細胞死亡的神經(jīng)保護結(jié)果在表4中示出。示出了式(I)的化合物具有神經(jīng)保護作用時的最小濃度。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>實施例12抗Αβ毒性的神經(jīng)保護作用為了評估化合物的潛在的神經(jīng)保護作用，培養(yǎng)在96孔板中的SH-SY5Y細胞先用不同濃度的化合物預(yù)培養(yǎng)1小時，然后被置于200μMAβ25_35(Neosystem)中24個小時以誘導大量的氧化應(yīng)激和細胞死亡?；衔锓乐乖摱舅氐哪芰﹄S后通過細胞間的LDH進行評估，采用比色法測定LDH。已被廣泛認可的是Αβ的神經(jīng)毒性活性位于第25-35位氨基酸處。(例如，參見YanknerBAetal.,(1990)Neurotrophicandneurotoxiceffectsofamyloidβprotein:reversalbytachykininneuropeptides；Science250:279-282)。在表5中，示出了測定的化合物具有抗Αβ25_35毒性的神經(jīng)保護作用時的最小濃度。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>實施例13抑制Aβ(1-40)的分泌為了測定Aβ的分泌量，采用了基于ELISA的方法。該試驗的主要部分是通過選擇性的單克隆的抗Αβ的抗體，在兩個不同的抗原決定簇之間形成一個“夾心式復(fù)合物”，進行抗原的檢測。該測定是通過色度測量的，這是由于二級抗體與過氧化物酶的結(jié)合，該過氧化物酶可催化底物或色原體，TMB轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N有色的產(chǎn)物，其與樣品中的多肽數(shù)量是成正比的。Αβ的產(chǎn)生已經(jīng)通過ELISA進行了分析，采用比色商業(yè)試劑盒人β-淀粉樣蛋白1-40免疫試齊U盒(Biosource)。定量來自細胞上清液的Αβ(1-40)。一種APP轉(zhuǎn)染的細胞系被用于該試驗CH07W(穩(wěn)定地被人ΑΡΡ751wtcDNA轉(zhuǎn)染)。這些細胞在培養(yǎng)基中生長，該培養(yǎng)基由添加了2%的胎牛血清、1%青霉素-鏈霉素，1%L-谷氨酰胺和200μg/mLG418的DMEM組成。細胞以5000個細胞/孔的密度被接種于96孔培養(yǎng)微板中，接種24小時后，用具有不同濃度的不同的化合物進行處理。在所有Αβ分泌的研究中，0M99-2(H-5108，Bachem)，一種BACE抑制劑，被用作Aβ分泌減少的陽性對照。用濃度為3μM的這種化合物對細胞進行處理，并在24個小時的時候收集培養(yǎng)基。在這個濃度，0Μ99-2對Αβ釋放的抑制率為20%-60%。在表6中，示出了被測定的化合物抑制Αβ分泌時的最小濃度。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>實施例14篩詵藥物代謝動力學研究該研究的目的是評估在口服和靜脈注射給藥后，口服生物利用度以及血漿和腦的藥物代謝動力學參數(shù)，從而確定式(I)中的化合物是否能夠越過血腦屏障(BBB)。為了測量⑴中的化合物在血漿和大腦中的水平，對鼠(C57BL6/J，雄性，8周大)以一次靜脈注射(lmg/kg)和兩次口服給藥(20mg/kg和200mg/kg)的方式將不同的化合物進行給藥。每種化合物都溶解在合適的賦形劑中。在口服給藥的例子中，化合物通過與注射器結(jié)合的經(jīng)口喂食進行給藥。在用靜脈注射給藥的動物中，用連接30G針頭的注射器通過單次注射對實驗對象進行給藥。在每個選擇的提取時間(即，給藥后的30分鐘，1小時、2小時、4小時、6小時、8小時和24小時)，殺死兩只動物(根據(jù)內(nèi)部標準操作程序和以下的動物處理和福利方針)，并從每只動物中得到大腦和血液樣品。通過將血液樣品離心提取血漿。每個樣品時間表示從兩只雄鼠中得到樣品。用于分析血漿和大腦樣品的方法包括，通過蛋白質(zhì)沉淀或固相提取從生物基質(zhì)中分離出分析物，接下來用LC-MS/MS進行分析。這些化合物的定量范圍為2-lOng/mL。采用軟件Winnonlinprofessionalversion5.2進行藥物代謝動力學參數(shù)的計算。MM在以下的表格中，簡寫式具有下述含義AUC=曲線下的面積T172=半衰期Tfflax=藥物給藥后，達到最大血漿濃度時的時間；此時吸收率等于消除率Cfflax=藥物的最大血漿濃度V.Adm.和Vol.Adm.=給藥體積第1組l_20mg/kg靜脈進入表7V.Adm.劑量Cmax血菜化合物編號T1/2(h)TmaxAUC(ml/Kg)(mg/Kg)(ng/ml)化合物42ΓΟΟ78.70(λ220.2536化合物71720104.24471.00319~化合物82ΓΟΟ689.5Τπ0.25243.7化合物1022Γ00136.50δΓΤο0.08~148~表8DoseCmax大腦化合物編號T1/2(h)TmaxAUC%Cmax%AUC(mg/Kg)(ng/g)化合物4ΓΟΟ104.40Οθ(λ2545.80132.66~127.22化合物7L20386.10NCθΓθ8330.50370.54~103.61化合物8ΓΟΟ36.10ΟδθΓ2510.70524439~化合物102T0018/72760θΓθ833.9013.7022.91第2組20mg/kg口服進入表9<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>第3組200mg/kg口服進入表11<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>表12<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>Mrk根據(jù)上述表格(7-12)中示出的結(jié)果，所有測試的式(I)的化合物均能夠越過血腦屏障，因為其均在大腦中被檢測到。在低劑量下，口服生物利用的范圍為7-10%，而在高濃度時其會顯著增加。實施例15iffe^(I)ΦFe(II)的螯合能力在螯合配位體的化合物4、化合物7、化合物8和化合物10存在下進行測定，結(jié)果證明配位體能夠絡(luò)合Fe(II)，因為得到的每個配位體和鐵離子的混合物的光譜與其各自單獨的光譜的總和是不同的。(參見圖2、3、4和5)。實施例16a)iffe^(I)Φ的某㈣化合4勿對Fe(III)的螯合能力測定是在Fe(III)存在的情況下進行的，結(jié)構(gòu)證明所有式(I)中的化合物均不能與該金屬絡(luò)合，因為在有Fe(III)的情況下，沒有配位體的吸收光譜發(fā)生變化；如圖1中所示的化合物4、7、8和10。因為光譜重疊，只觀察到了一條線(參見圖1)。b)iffe^(I)Φ的某㈣化合4勿對Cu(II)的螯合能力在螯合配位體的化合物4、化合物7、化合物8存在下進行測定，結(jié)果證明所有配位體均不能夠與Cu(II)絡(luò)合，因為得到的每個配位體和Cu(II)的混合物的光譜與其各自單獨的光譜的總和是一致的。(參見圖6和7)。c)iffe^(I)Φ^Ι^^ΜΖη(ΙΙ)的螯合能力所有化合物4、7、8和10都能夠一定程度上與Zn(II)絡(luò)合，但是具有相對較低的形成常數(shù)和相對較高的分離等級，從而表明這些絡(luò)合物是不太穩(wěn)定的(參見圖8、9、10和11)。結(jié)果總結(jié)在金屬離子和quelatn形成絡(luò)合物時，形成常數(shù)越高且分離等級越低，則絡(luò)合物越穩(wěn)定。因此，可以觀察到與其它測定的金屬離子相比，式(I)中的化合物對Fe(II)有較高的親和性。表13<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>權(quán)利要求式(I)的一種化合物或者它的任何鹽或溶劑化物或立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體，在制備用于治療或預(yù)防性治療神經(jīng)組織退化或血液學的疾病或者癥狀的藥劑中的應(yīng)用其中，R1選自-S-R3、-O-R4和鹵素；R7選自-CH＝N-OR8或-CHO；R3和R4可相互獨立地選自由C1-C6烷基、C6-C15芳基和雜芳基組成的組中，可選擇性地被C1-C6烷基、C6-C15芳基、鹵素-(C＝O)NR5R6、-(C＝O)OR5、C1-C6烷氧基和/或-NR5R6取代，R5和R6可相互獨立地選自氫和C1-C6烷基；R8選自氫和C1-C6烷基。FPA00001029570300011.tif2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)的一種化合物的應(yīng)用，其特征在于，R1選自-S-R3、-0-R4和鹵素；R7選自-CH=N-0R8或-CH0；R3和R4可相互獨立地選自Ci-Q烷基，其可選擇性地被Ci-Q烷氧基和/或-NR5R6取代，R5和R6可相互獨立地選自氫和Q-C；烷基；R8選自氫和Q-C；烷基；3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用，其特征在于，神經(jīng)組織退化疾病選自以下的組阿茲海默癥、帕金森氏癥、肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)、精神分裂癥、亨廷頓舞蹈癥、腦損傷、例如中風和缺血、多發(fā)性硬化、癲癇、弗里德賴希氏共濟失調(diào)、海綿狀腦病、淀粉樣變性病、血管性癡呆癥、tauophaties、進行性核上性麻痹、皮質(zhì)基底核退化癥、額顳葉小葉退化、亞急性硬化性全腦炎帕金森氏綜合征、腦炎后帕金森氏綜合征、拳擊家腦炎、關(guān)島帕金森癡呆綜合征、皮克氏病、額顳葉型癡呆癥、艾滋病癡呆綜合征、多發(fā)性硬化、情緒障礙，例如抑郁癥、精神分裂癥和雙相型障礙、腦卒中后功能恢復(fù)促進、腦損傷、特別是外傷性腦損傷。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，其特征在于，所述神經(jīng)組織退化疾病是阿茲海默癥。5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的血液疾病選自以下地中海貧血、貧血癥、再生障礙性貧血、先天性純紅細胞再生障礙性貧血、鐮刀形紅細胞貧血病、需要常規(guī)的紅細胞輸入的血液病、骨髓增生異常綜合癥、鐵誘導的心功能障礙、鐵誘導的心力衰竭和糖尿病。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其特征在于，血液疾病選自地中海貧血、貧血癥、再生障礙性貧血、骨髓增生異常綜合癥和糖尿病。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，式(I)中的種化合物選自以下化合物4-甲氧基-[1，10]菲羅啉-2-甲醛肟4_氯-[1，10]菲羅啉-2-甲醛肟4_氯-[1，10]菲羅啉-2-甲醛4-甲巰基_[1，10]菲羅啉-2-甲醛肟4_丙巰基_[1，10]菲羅啉-2-甲醛肟4-乙氧基-[1，10]菲羅啉-2-甲醛肟4_異丙巰基-[1，10]菲羅啉-2-甲醛肟4-(2-甲氧基-乙氧基)_[1，10]菲羅啉-2-甲醛肟4-(2-氨基-乙氧基)-[1，10]菲羅啉-2-甲醛肟4-(2-二乙氨基-乙氧基)_[1，10]菲羅啉-2-甲醛肟4-(2-甲氧基-乙?guī)€基)_[1，10]菲羅啉-2-甲醛肟2_[2-(異亞硝基-甲基)_[1，10]菲羅啉-4-基巰基]-N，N-二甲基-乙酰胺4-(2，2，2-三氟-乙?guī)€基)-[1，10]菲羅啉-2-甲醛肟[2-(異亞硝基-甲基)_[1，10]菲羅啉-4-基巰基]-乙酸甲酯4-(噻唑-2-基巰基)_[1，10]菲羅啉-2-甲醛肟[2-(異亞硝基-甲基)_[1，10]菲羅啉-4-基巰基]-乙酸4-(5-甲基-噻唑-2-基巰基)-[1，10]菲羅啉-2-甲醛肟4-(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基巰基)-[1，10]菲羅啉-2-甲醛肟4-([1，3，4]噻二唑-2-基巰基)-[1，10]菲羅啉-2-甲醛肟4-甲巰基-[1，10]菲羅啉-2-甲醛4-丙巰基_[1，10]菲羅啉-2-甲醛4_丙巰基_[1，10]菲羅啉-2-甲醛肟4-乙氧基-[1，10]菲羅啉-2-甲醛4-異丙巰基-[1，10]菲羅啉-2-甲醛4-(2-甲氧基-乙氧基)_[1，10]菲羅啉-2-甲醛4-(2_二乙氨基-乙氧基)-[1，10]菲羅啉-2-甲醛或者它的鹽、溶劑化物或它的立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體。8.用于治療或防止根據(jù)權(quán)利要求3-6所定義的神經(jīng)組織退化或血液的疾病或癥狀的方法，其包括將治療有效劑量的至少一種根據(jù)權(quán)利要求1-7中所定義的式(I)中的化合物、它的鹽、溶劑化物、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體或其藥物組合物給藥至需要這種治療的患者。9.式(I)中的一種化合物或者它的任何鹽或溶劑化物或立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體，其中，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>R1選自-S-R3、-0-R4和鹵素；R7選自-CH=N-0R8或-CH0；R3和R4可相互獨立地選自由Ci-C；烷基、C6-C15芳基和芳雜基組成的組中，上述組中的基團可選擇性地被CfQ烷基、C6-C15芳基和鹵素、-(C=0)NR5R6、-(C=0)0R5、CrC6烷氧基和/或-NR5R6取代，R5和R6可相互獨立地選自氫和Q-C；烷基；R8選自氫和Q-C；烷基；其中，為當R1是C1時，R7不是-CH0。10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的式(I)中的一種化合物或者它的任何鹽或溶劑化物或立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體，其特征在于，R1選自-S-R3、-0-R4和鹵素；R7選自-CH=N-0R8或-CH0；R3和R4可相互獨立地選自Ci-Q烷基，其可選擇性地被Ci-Q烷氧基和/或-NR5R6取代，R5和R6可相互獨立地選自氫和Q-C；烷基；R8選自氫和Q-C；烷基；其中當R1是C1或0CH3時，R7不是-CH0或-CH=N-0H。11.根據(jù)權(quán)利要求9或10所述的化合物，其特征在于，R7是-CH=N-0R8。12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其特征在于，R7是氫。13.據(jù)權(quán)利要求9-12之一所述的化合物，其特征在于，R1是-S-R3。14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，其特征在于，R3選自甲基、乙基、丙基或異丙基。15.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其特征在于，R1是-0-R4。16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其特征在于，R4選自甲基和乙基。17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其特征在于，R4是被-NR5R6或甲氧基取代的乙基，R5和R6可相互獨立地選自氫和Q-C；烷基。18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的化合物，其特征在于，所述胺類是伯胺或叔胺。19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物，其特征在于，所述叔胺是二乙胺。20.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其特征在于，所述肟基-CH=NOR8的雙鍵是E構(gòu)型。21.根據(jù)權(quán)利要求9、10和20之一所述的化合物，其特征在于，R1是氯。22.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，其特征在于，R1是-S-雜芳基，其中雜芳基可選擇性地被Q-C；烷基、C6-C15芳基、鹵素、-(C=0)NR5R6、-(C=(^(^、(^-(；烷氧基和/或-殿5!6取代。23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的化合物，其特征在于，雜芳基被CfC3烷基取代。24.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其特征在于，R3是被_(C=0)NR5R6或-(C=0)OR5取代的CfC3烷基。25.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其特征在于，式(I)中的種化合物選自4-甲氧基-[1，10]菲羅啉-2-甲醛肟4-甲巰基_[1，10]菲羅啉-2-甲醛肟4_丙巰基_[1，10]菲羅啉-2-甲醛肟4-乙氧基-[1，10]菲羅啉-2-甲醛肟4_異丙巰基-[1，10]菲羅啉-2-甲醛肟4-(2-甲氧基-乙氧基)_[1，10]菲羅啉-2-甲醛肟4-(2-氨基-乙氧基)-[1，10]菲羅啉-2-甲醛肟4-(2-二乙氨基-乙氧基)_[1，10]菲羅啉-2-甲醛肟4-(2-甲氧基-乙?guī)€基)_[1，10]菲羅啉-2-甲醛肟2_[2-(異亞硝基-甲基)_[1，10]菲羅啉-4-基巰基]-N，N-二甲基-乙酰胺4-(2，2，2-三氟-乙?guī)€基)-[1，10]菲羅啉-2-甲醛肟2-[2-(異亞硝基-甲基)_[1，10]菲羅啉-4-基巰基]-乙酸甲酯4-(噻唑-2-基巰基)_[1，10]菲羅啉-2-甲醛肟[2-(異亞硝基-甲基)_[1，10]菲羅啉-4-基巰基]-乙酸4-(5-甲基-噻唑-2-基巰基)-[1，10]菲羅啉-2-甲醛肟4-(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基巰基)-[1，10]菲羅啉-2-甲醛肟4-([1，3，4]噻二唑-2-基巰基)-[1，10]菲羅啉-2-甲醛肟4-甲巰基-[1，10]菲羅啉-2-甲醛4-丙巰基_[1，10]菲羅啉-2-甲醛4_丙巰基_[1，10]菲羅啉-2-甲醛肟4-乙氧基-[1，10]菲羅啉-2-甲醛4-異丙巰基-[1，10]菲羅啉-2-甲醛4-(2-甲氧基-乙氧基)_[1，10]菲羅啉-2-甲醛4-(2_二乙氨基-乙氧基)-[1，10]菲羅啉-2-甲醛或者它的鹽、溶劑化物或它的立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體。26.根據(jù)權(quán)利要求9-25之一所定義的式(I)中的化合物、它的鹽或溶劑化物、或它們的立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體作為藥物的用途。27.一種藥物組合物，包括至少一種如權(quán)利要求9-25之一所定義的式(I)中的化合物、它的鹽、溶劑化物、其立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體，以及至少一種藥學上可接受的載體。28.一種用于制備如權(quán)利要求10-21之一所定義的式(I)中的化合物的工藝，其包括的步驟為a)通過氧化劑氧化式(II)中的化合物的甲基以形成式(I)中的化合物其中R1選自-S-R3、-0-R4和鹵素；R3和R4可相互獨立地選由CfQ烷基、C6-C15芳基和芳雜基組成的組中，上述組中的基團可選擇性地被(^-(6烷基、C6-C15芳基和鹵素、_(C=0)NR5R6、-(C=0)OR5、C「C6烷氧基和/或-NR5R6取代；R5和R6可相互獨立地選自氫和C「C6燒基；和，可選擇地，b)將式⑴中的化合物的醛基-CH0轉(zhuǎn)化為-CH=N-0R8，在羥胺或0-((^-(6)烷基羥胺存在時，R8可選自氫和Ci-Q烷基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的工藝，其特征在于，氧化劑是Se02。30.根據(jù)權(quán)利要求28所述的工藝，其特征在于，可選擇的步驟b)可以在乙醇和氫氧化鈉水溶液的混合物中進行。31.一種用于制備如權(quán)利要求10-21之一所定義的式(I)中的化合物的工藝，其包括的步驟為a)將式(III)的化合物與對應(yīng)的醇鹽或硫醇鹽的鈉鹽進行反應(yīng)以形成式(II)中的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中，X是一種鹵素；R1選自-S-R3、-0-R4和鹵素；R3和R4可相互獨立地選由Q-C；烷基、C6-C15芳基和芳雜基組成的組中，上述組中的基團可選擇性地被(1-(6烷基、(6-(15芳基、鹵素、-(〔=0)殿516、-(〇=0)(5、(1-(6烷氧基和/或41516取代；當式(II)中的R1是一種鹵素時，該步驟可省略；b)通過氧化劑氧化式(II)中的化合物的甲基以形成式(I)中的化合物；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中，R1與步驟a)中所限定的一致；和，可選擇地c)將式(I)中的化合物的醛基-CH0轉(zhuǎn)化為肟基-CH=N-0R8，在羥胺或0-沁-(6)烷基羥胺存在時，R8可選自氫和Ci-Q烷基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的工藝，其特征在于，在步驟a)中使用的鈉鹽是乙醇鈉、2-丙硫醇鈉或1-丙硫醇鈉。33.根據(jù)權(quán)利要求31和32所述的工藝，其特征在于，在醇或四氫呋喃作為溶劑的情況下進行步驟a)。34.如權(quán)利要求9-25之一所定義的式⑴中的化合物、或它的鹽或溶劑化物的用途，其可作為試劑用于生物學測定，優(yōu)選地作為反應(yīng)物用于藥物代謝動力學測定、血腦屏障穿越測定、螯合作用測定，并用于關(guān)于防止過氧化氫誘導的細胞死亡、防止6-0HDA誘導的細胞死亡、抗A0毒性的神經(jīng)保護作用和抑制A0的分泌的實驗中。全文摘要本發(fā)明涉及可用于神經(jīng)組織退化或血液學的疾病或癥狀的治療和/或預(yù)防的一族新的式(I)中的[1，10]-菲羅啉衍生物，以及其作為藥物，特別是用于神經(jīng)組織退化或血液學的疾病或癥狀的藥物的應(yīng)用，以及包含該化合物的藥用組合物。式(I)文檔編號A61P3/10GK101801461SQ200880102953公開日2010年8月11日申請日期2008年6月11日優(yōu)先權(quán)日2007年6月11日發(fā)明者喬治·桑切斯-克薩達,勞拉·魯維·阿列塔,安娜·卡斯特·羅桑,安娜·馬丁內(nèi)斯·展,米格爾·梅迪納·帕迪拉,艾斯特·加西亞·帕洛梅羅,葆拉·尤珊·埃赫亞,默西迪斯·阿隆索·卡斯孔申請人:諾西拉有限公司