專利名稱：作為抗菌劑使用的肽化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗革蘭氏陽性細(xì)菌和一些革蘭氏陰性細(xì)菌的新的化合物、其制備方法、包含其的藥物組合物及其作為抗菌劑的用途。
背景技術(shù)：
引起疾病的微生物已經(jīng)對抗生素藥物療法產(chǎn)生了耐藥性，這是一個越來越嚴(yán)重的公共健康問題。引起該問題的部分原因在于某些細(xì)菌及其他傳染性的微生物可顯著地產(chǎn)生對抗生素的耐藥性。另一個引起該問題的原因是在人用藥和獸藥及農(nóng)業(yè)中濫用抗生素。 由耐多種藥物的細(xì)菌引起的流行傳染增加，已成為了全球性的問題，包括耐2，6-二甲氧基苯青霉素的金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、耐萬古霉素的腸球菌,和某些革蘭氏陰性細(xì)菌如綠膿假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、鮑曼不動桿菌(Acinetobacter baumanii)和肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)。這種傳染是極難控制的,并常引起疾病和死亡。典型地，傳統(tǒng)抗生素與一個或多個特異性的靶蛋白或靶受體相互作用，且遺傳抗藥性出現(xiàn)的速率取決于許多因素，如蛋白或者靶受體的數(shù)量。
耐傳統(tǒng)抗生素的菌株的不斷的出現(xiàn)，使得針對靶向為細(xì)菌細(xì)胞膜的新型藥物的開發(fā)力度加大，如抗生物肽(AMP’s)。AMPs是一類新型治療劑，細(xì)菌可能無法產(chǎn)生對這種治療劑的遺傳抗性，因為它們主要作用于細(xì)胞膜的脂質(zhì)成分。在這些化合物中，臨床上已證明抗生素多粘菌素B (PxB)具有新的療效，且開始被認(rèn)為是抗耐多藥細(xì)菌類抗生素的代表。
多粘菌素(特別地多粘菌素B)是1947年發(fā)現(xiàn)的一類抗生素，其具有抗革蘭氏陰性細(xì)菌的顯著活性。多粘菌素B是一種從多粘芽孢桿菌(Bacillus polymyxa)中分離的脂肽抗生素。它的基本結(jié)構(gòu)由聚陽離子肽環(huán)和具有脂肪酸尾部的三肽側(cè)鏈組成。由于抗生素開發(fā)途徑窮盡和由耐多藥的(MDR)革蘭氏陰性細(xì)菌引起的全球性醫(yī)院感染的流行增加，近年來，多粘菌素B再次出現(xiàn)在醫(yī)療實踐中，且其用途持續(xù)增加。多粘菌素B及多粘菌素族的其他成員是治療由耐多藥細(xì)菌引起的傳染的最后的方法，且有時是唯一可用的有效的抗生素。此外，多粘菌素的耐藥性很少見，且基本上是適應(yīng)性的反應(yīng)，因此耐藥性是可逆的。多粘菌素B還能夠通過高-親合力地結(jié)合到脂質(zhì)A部分來抑制細(xì)菌脂多糖(LPS)的生物學(xué)活性，可用于治療LPS誘導(dǎo)的膿毒性休克。令人遺憾地，多粘菌素B沒有抗革蘭氏陽性菌和厭氧菌的活性。此外，因為顯示出了一些腎毒性和神經(jīng)毒性，多粘菌素用途受限。
因此，仍然需要找到新型有效的抗菌劑，該抗菌劑不僅具有抗革蘭氏陰性細(xì)菌的活性，而且還具有抗革蘭氏陽性細(xì)菌的活性。
發(fā)明簡述
發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一些具有抗菌活性的肽化合物在細(xì)菌細(xì)胞膜的脂類組分水平上起作用，且其具有抗革蘭氏陽性細(xì)菌和革蘭氏陰性細(xì)菌的活性。這些化合物基于天然的多粘菌素的結(jié)構(gòu)。然而，不同于多粘菌素，這些化合物不僅具有抗革蘭氏陰性細(xì)菌的活性，而且在微摩爾的范圍內(nèi)，其具有抗革蘭氏陽性細(xì)菌的活性。由于可應(yīng)答由兩種類型的細(xì)菌引起的感染，所以該發(fā)現(xiàn)是有利的。因此，本發(fā)明的一個方面在于提供式(I)的化合物，
權(quán)利要求
1. 一種式(I)的化合物，
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中u是CH2, V是NH，Z是CO，R9是-CH(CH3) (OH)， 連接到R9的碳原子的構(gòu)型是S，且具有式(Ia)的結(jié)構(gòu)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其是壬酰基-ArR-Thr-Dab-環(huán)(4-10) [Dab-Dab-DPhe-Leu-Arg-Dab-Thr]。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中u是S，V是S，w是CH2且具有式(Ib)的結(jié)構(gòu)
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其中R11是肽序列，其選自由Ala-Leu-Arg、 AIa-Leu-Arg-AIa-Leu-Arg、 Gly-Arg-Val-Glu-Val-Leu-Tyr-Arg-Gly-Ser_Trp、 Lys-Val—Leu、Lys-Val-Leu-Lys-Val—Leu、Leu-Met-Trp-Trp-Met-Leu、0rn-0rn-0rn、Gln—A rg-Gly-Arg-Ala-Glu-Glu-Val-Tyr-Tyr-Ser-Gly-Thr、Glu ( γ -亞精胺)-Arg-Gly-Arg-Ala -Glu-Glu-Val-Tyr-Tyr-Ser-Gly-Thr,和 Glu (Arg-Gly-Arg-Ala-Glu-Glu-Val-Tyr-Tyr-Se r-Gly-Thr)- γ -亞精胺所組成的組。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其是選自下列壬酉先基-Arg-Thr-Dab-環(huán)(S_S) rCys-Dab-DPhe-Leu-Arg-Pab-Cysl -Ala-Leu-Arg ；壬酉先基-Arg-Thr-Dab-環(huán)(S-S) Γ Cys-Dab-DPhe-Leu-Arg-Dab-CysI -AI a-Leu-Ar g-A I a -Leu-Arg ；壬酉先基-Arg-Thr-Dab-環(huán)(S-S) ΓCys-Dab-DPhe-Leu-Arg-Dab-CysI -Gly-Arg-Val-Glu -Val-Leu-Tyr-Arg-Gly-Ser-Trp]；壬酉先基-Arg-Thr-Dab-環(huán)(S_S) rCys-Dab-DPhe-Leu-Arg-Pab-Cysl -Lys-Val-Leu ；壬酉先基-Arg-Thr-Dab-環(huán)(S~S)「Cys-Dab-Phe-Leu-Arg-Dab-Cysl -Lys-Val-Leu-Lys-Val-Leu ；壬酉先基-Arg-Thr-Dab-環(huán)(S-S) ΓCys-Dab-DPhe-Leu-Arg-Dab-CysI -Leu-Met-Trp-Trp -Met-Leu ；壬酉先基-Arg-Thr-Dab-環(huán)(S-S) ΓCys-Dab-DPhe-Leu-Arg-Dab-CysI -Qrn-Qrn-Qrn ；壬酉先基-Arg-Thr-Dab-環(huán)(S-S) ΓCys-Dab-DPhe-Leu-Dab-ArR-CysI -Gln-Arg~GIy-Arg -Ala-Glu-Glu-Val-Tyr-Tyr-Ser-Gly-Thr ;和壬酉先基-Arg-Thr-Dab-環(huán)(S-S) Γ Cys-Dab-DPhe-Leu-Dab-ArR-CysI -Glu- (Y -亞精胺) -Arg-Gly-Arg-Ala-Glu-Glu-Val-Tyr-Tyr-Ser-Gly-Thrο
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其是選自下列壬酉先基-Arg-Thr-Arg-環(huán)(S-S) ΓCys-Dab-Phe-Leu-ArR-Dab-CysI ；壬酉先基-Arg-Thr-Arg-環(huán)(S-S) ΓCys-Dab-DPhe-Leu-ArR-Dab-DCysI ；壬酉先基-Arg-Thr-Dab-環(huán)(S-S) ΓCys-Dab-Phe-Leu-ArR-Dab-CysI ;和壬酉先基-Arg-Thr-Dab-環(huán)(S-S) ΓCys-Dab-DPhe-Leu-ArR-Dab-DCysI。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其是選自下列壬酉先基-Arg-Thr-Arg-環(huán)(S-S) ΓCys-Dab-Phe-Leu-ArR-Dab-CysI ;和壬酉先基-Arg-Thr-Dab-環(huán)(S-S) ΓCys-Dab-Phe-Leu-ArR-Dab-CysI。
9.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其是選自下列壬酉先基-Arg-Thr-Arg-環(huán)(S-S) ΓCys-Dab-DPhe-Thr-ArR-Dab-CysI ；壬酉先基-Arg-Thr-Arg-環(huán)(S-S) ΓCys-Dab-Phe-Thr-ArR-Dab-CysI ；壬酉先基-Arg-Thr-Dab-環(huán)(S-S) ΓCys-Dab-DPhe-Thr-ArR-Dab-CysI ；壬酉先基-Arg-Thr-Dab-環(huán)(S-S) ΓCys-Dab-Phe-Thr-ArR-Dab-CysI ；壬酉先基-Arg-Thr-Arg-環(huán)(S-S) ΓCys-Dab-Trp-Thr-ArR-Dab-CysI ；壬酉先基-Arg-Thr-Dab-環(huán)(S-S) ΓCys-Dab-Trp-Thr-ArR-Dab-CysI ；壬酉先基-Arg-Thr-Arg-環(huán)(S-S) ΓCys-Dab-DLeu-Thr-ArR-Dab-CysI ；壬酉先基-Arg-Thr-Dab-環(huán)(S-S) ΓCys-Dab-DLeu-Thr-ArR-Dab-CysI ；癸酸基-Arg-Thr-Arg-環(huán)(S-S) ΓCys-Dab-DTrp-Thr-Dab-Dab-Cysl ；癸酸基-Arg-Thr-Dab-環(huán)(S-S) ΓCys-Dab-DLeu-Thr-Arg-Dab-Cysl ；癸酸基-Arg-Thr-Dab-環(huán)(S-S) ΓCys-Dab-Trp-Thr-Arg-Dab-Cysl ;和十二酸基-Arg-Thr-Dab-環(huán)(S-S) ΓCys-Dab-Phe-Thr-Arg-Dab-Cysl。
10.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其是選自下列壬酸基-Arg-Thr-Dab-環(huán)(4-10) ΓDab-Dab-DPhe-Leu-Arg-Dab-Thrl ；壬酸基-Arg-Thr-Dab-環(huán)(S-S) ΓCys-Dab-DPhe-Leu-Arg-Dab-Cysl -Gly-Arg-Val-Glu -Val-Leu-Tyr-Arg-Gly-Ser-Trp]；壬酸基-Arg-Thr-Dab-環(huán)(S-S) ΓCys-Dab-DPhe-Leu-Arg-Dab-Cysl -Leu-Met-Trp-Trp -Met-Leu ;和壬酸基-Arg-Thr-Dab-環(huán)(S-S) ΓCys-Dab-DPhe-Leu-Arg-Dab-DCysl。
11.如在權(quán)利要求1-10中任一項所定義的化合物用于制備治療包括人類的哺乳動物中由革蘭氏陽性細(xì)菌引發(fā)的細(xì)菌感染的藥物中的用途。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的用途，其中革蘭氏陽性細(xì)菌是選自由結(jié)核分枝桿菌、金黃色葡萄球菌和藤黃微球菌所組成的組。
13.如在權(quán)利要求1-10中任一項所定義的化合物用于制備治療包括人類的哺乳動物中由革蘭氏陰性細(xì)菌引發(fā)的細(xì)菌感染的藥物中的用途。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的用途，其中革蘭氏陰性細(xì)菌選自由鼠傷寒沙門氏菌、綠膿桿菌、大腸桿菌和不動桿菌所組成的組。
15.—種藥物組合物，其包含治療有效量的如在權(quán)利要求1-10中所定義的化合物連同藥學(xué)上可接受的賦形劑或者載體。
全文摘要
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)式(I)化合物用于細(xì)菌感染的治療,其中R0是(C8-C11)-支鏈烷基、CH3-(CH2)m-、CH3-O-(CH2CH2O)2CH2-、或者苯基-(CH2)x-；m=6-10；x=1-3；R1,R3,R4,R7,和R8是獨立地選自式GF-(CH2)n-；以及n=1-4；和GF=-NH2或者-NH-C(=NH)-NH2；R2是-CH(CH3)(OH)、-CH(CH3)2、-CH2NH2或者-CH2OH；R5和R6是獨立地選自H、-(C1-C4)-直鏈或者支鏈烷基、-(CH2)-R10、-CH2-CH2-S-CH3和-CH-(CH3)-OH；R9是CONH2、-CH(CH3)(OH)或者CONHR11；R10是苯基、3-吲哚基、4-咪唑基、4-羥基苯基，α或者β-萘基或者2-,3-或者4-吡啶基；R11是特定的肽序列；u是CH2或者S；v是NH或者S；w是CH2或者CO；以及當(dāng)R9是CONH2時，(a)R5或者R6是-CH(CH3)(OH)，或者(b)R5和R6是H；或者(c)連接到R9的碳原子構(gòu)型是S或者(d)連接到R5的碳原子構(gòu)型是R；和當(dāng)R9是–CH(CH3)OH時，R8是GF(CH2)n其中n是3和GF是-NH-C(=NH)-NH2，和R7是GF(CH2)n其中n是2和GF是NH2。
文檔編號A61P31/04GK102939301SQ201180022013
公開日2013年2月20日 申請日期2011年3月9日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月10日
發(fā)明者弗蘭塞斯克·拉巴納爾安格拉達(dá), 紫羅蘭·卡扎爾維薩, 瑪麗亞·加西亞蘇維拉茨, 蒙特塞拉特·羅德里格斯努涅斯 申請人:巴塞羅那大學(xué)