專利名稱：包含二羥基苯甲酸衍生物的骨移植用或骨填充用組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種骨移植用(bone-grafting)或骨填充用(bone-filling)組合物，其包含二羥基苯甲酸衍生物，本發(fā)明的骨移植用或骨填充用組合物被新證實其通過增加成骨細胞的活性從而誘導(dǎo)骨形成。
背景技術(shù)：
通常，牙齒及骨組織等作為生物體內(nèi)唯一的硬組織，因汽車事故而引起骨折等，從而導(dǎo)致其喪失或缺失的情況下，會產(chǎn)生生物體的形態(tài)學(xué)變化及功能性障礙。目前，以修復(fù)缺損部位為目的，正在使用骨移植或骨填充方法，以上兩種方法使用了同種異體移植(allograft)、異種骨移植、金屬材料、高分子材料、陶瓷等。 骨移植或骨填充方法使用一種補充骨缺損部位的物質(zhì)(通常稱為“骨填充劑(bone-filler)”)。最近，為了增加身高，正在頻繁地實施用于增加腿長或用于矯正頜骨短小的骨延伸術(shù)，因此對骨填充劑的需求在日益增加。作為骨填充材料及骨移植材料植入到人體內(nèi)的生物材料(bio-material)可以區(qū)分為生物惰性材料(bioinert material)、生物活性材料(bioactive material)、生物降解材料(biodegradable material)。生物惰性材料是指植入體內(nèi)后雖然不會引起炎癥和毒性，但不與人體組織結(jié)合的材料。此外，生物活性材料是指生物相容性高，以使得將其植入到體內(nèi)時，與周圍組織進行生化結(jié)合的材料。此外，生物降解性材料是指移植后，在體內(nèi)完全吸收或降解的材料。生物材料根據(jù)材質(zhì)，可以區(qū)分為金屬、陶瓷材料(即，無機物)及高分子材料，像金屬、陶瓷等物質(zhì)主要用于牙齒、骨等硬組織的替代材料。最近，將各種材料所具有的優(yōu)點進行融合，將陶瓷與高分子復(fù)合化或?qū)⒔饘俸吞沾苫旌隙褂?。金屬與陶瓷、高分子材料相比機械強度優(yōu)異，不銹鋼、鈷(Co)-鉻(Cr)合金、鈦(Ti)和鈦合金(Ti-6A1-4V)、鈦和鎳以1:1的原子比混合的金屬化合物等作為骨填充材料及骨移植材料使用。金屬主要以致密的形態(tài)使用，但根據(jù)需要也以多孔性金屬形態(tài)或涂布于移植體表面上的金屬(金屬纖維)形態(tài)使用。以多孔性金屬形態(tài)移植到生物體的情況下，骨向移植體氣孔(小孔)內(nèi)生長，使骨與移植體的結(jié)合更加牢固。此外，通過將金屬或金屬纖維涂布或附著到移植體的表面，在表面上形成凹凸，使骨向其縫隙生長，可以期待高的機械固定效果。由于作為骨與牙齒的無機成分的磷灰石是一種陶瓷，因此陶瓷材料(S卩，無機物)可以和骨進行良好的化學(xué)結(jié)合。機械特性優(yōu)異的氧化鋁和氧化鋯主要用作要求耐磨的人工關(guān)節(jié)的骨端和人工牙根。作為生物活性陶瓷有以氧化鈣(CaO)和氧化硅(SiO2)為主成分的生物活性玻璃(bioactive glass)及由骨的主要成分 丐和磷組成的磷酸I丐系陶瓷等。氧化鈉(Na2O)-氧化鈣-氧化硅系結(jié)晶化玻璃，不僅具有生物活性，而且在彎曲強度、斷裂韌性、疲勞壽命等機械強度被大大改善，因此被用作人工脊椎體、人工髂骨(盆骨)等。與磷灰石相似的由I丐和磷形成的磷酸三I丐(TCP, tricalcium phosphate, Ca3(PO4)2),由于其被移植到體內(nèi)時，具有被緩慢吸收的特性，因此被廣泛用作整形外科、牙科領(lǐng)域中使用的硬組織替代材料。生物活性陶瓷適合用作將損傷的牙齒或骨部位以塊狀填充的骨填充材料，這種骨填充材料主要使用多孔性磷灰石，磷灰石和磷酸三鈣的復(fù)合體，或多孔性生物活性玻璃。通常制備成3 5mm顆粒型，以填充到骨缺損部位的方法實施手術(shù)。此外，可以單獨使用生物活性陶瓷或?qū)⑵渫坎荚诮饘俦砻嫔?，以用于克服金屬移植體的缺點，或?qū)⑵湟运嗟男螒B(tài)注入，活用為固定金屬移植體的注入型骨水泥。將生物活性陶瓷涂布到金屬移植體表面上時，可以防止金屬離子溶化析出的現(xiàn)象，在纖維性皮膜還未形成時，金屬移植體就可以與周圍骨直接進行結(jié)合。目前，在市場上銷售有磷灰石或涂布有磷灰石和TCP的人工髖關(guān)節(jié)。此外，還出現(xiàn)了涂布有生物活性陶瓷的金屬螺絲、銷釘。作為高分子材料,有聚乳酸(polylactic acid,PLA)或其共聚物、如膠原蛋白等生物降解性高分子聚合物等?？梢詫⑸鲜龈叻肿硬牧吓c上述金屬或非金屬(例如，磷灰石)進行混合，用于降低彈性系數(shù)。作為骨移植及骨填充材料，可以列舉出自體骨、同種異體骨、異種骨和由上述多種生物材料制備的合成骨，考慮到感染的危險性及經(jīng)濟問題，主要使用合成骨。合成骨雖將羥基磷灰石等作為主材料使用，但羥基磷灰石雖然具有優(yōu)異的骨傳導(dǎo)性 (osteoconductivity),但骨誘導(dǎo)性(osteoinductivity)差，因此當移植到體內(nèi)時，隨著患者狀態(tài)和年齡，在骨形成期間，具有偏差大的缺點。為了克服這些合成骨的缺點，正在使用一些骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP:bonemorphogenic protein)或其它骨移植替代物等來用于誘導(dǎo)骨再生。例如,有關(guān)于骨形態(tài)發(fā)生蛋白2 (BMP2)在誘導(dǎo)骨折的動物實驗中，能夠促進骨折愈合能力的報道(韋爾奇、R.D.等人，骨與礦物質(zhì)研究雜志13(9) : 1483-1490，1998 ;Yasko、A.W.等人，骨與關(guān)節(jié)損傷雜志 74A:659-671，1992 (Welch, R. D. et al.，J Bone MinerRes. 13 (9) : 1483-1490，1998 ；Yasko, A. ff. et al.，J Bone Joint Surg. 74A:659_671，1992))，基于這樣的研究結(jié)果，將骨形態(tài)發(fā)生蛋白2 (BMP2)應(yīng)用在膠原海綿及多種介質(zhì)上，并得到美國FDA的批準，作為骨折治療劑、骨移植材料、骨填充材料用于臨床，。然而骨形態(tài)發(fā)生蛋白不僅非常昂貴，而且需要大量使用，因此將這種蛋白質(zhì)用于骨移植或骨填充的情況下，費用高，在普遍使用上受到限制。

發(fā)明內(nèi)容
要解決的技術(shù)問題本發(fā)明人通過活化成骨細胞，并誘導(dǎo)成骨，廣泛地檢索了能夠有效地適用于骨移植用或骨填充用組合物的物質(zhì)。特別是由源自安全性優(yōu)異的天然物(覆盆子)的化合物設(shè)計出多種衍生物，并對成骨誘導(dǎo)活性進行了評價。其結(jié)果，驚訝地發(fā)現(xiàn)，二羥基苯甲酸衍生物，特別是羥基在苯甲酸的2，4-位置或2，5位置上被取代時，堿性磷酸酶活性、鈣蓄積率及牙槽骨形成能力顯著地增加。據(jù)此，本發(fā)明提供一種包含二羥基苯甲酸衍生物的骨移植用或骨填充用組合物。技術(shù)方案根據(jù)本發(fā)明的一個實施方式，提供一種骨移植用或骨填充用組合物，其包含選自2，3- 二羥基苯甲酸、2，4- 二羥基苯甲酸、2，5- 二羥基苯甲酸、3，4- 二羥基苯甲酸乙酯、3，5- 二羥基苯甲酸、2，4- 二羥基苯甲酸乙酯、2，4- 二羥基苯甲酸甲酯、2，5- 二羥基苯甲酸乙酯、2，6-二羥基苯甲酸乙酯及3，5-二羥基苯甲酸乙酯中的I種以上的二羥基苯甲酸衍生物。根據(jù)上述的骨移植用或骨填充用組合物，所述二羥基苯甲酸衍生物優(yōu)選3，4- 二羥基苯甲酸乙酯、2，4- 二羥基苯甲酸乙酯或2，5- 二羥基苯甲酸乙酯，特別優(yōu)選2，4- 二羥基苯甲酸乙酯或2，5- 二羥基苯甲酸乙酯。所述骨移植用或骨填充用組合物，其可以為人造骨、人造關(guān)節(jié)、骨接合劑或骨修復(fù)材料形態(tài)，此外，可以為人工牙、牙周組織修復(fù)材料、牙齒修復(fù)材料或牙科用種植體形態(tài)，更優(yōu)選為牙科用種植體形態(tài)。發(fā)明效果通過本發(fā)明，發(fā)現(xiàn)二羥基苯甲酸衍生物，在骨形成、骨折恢復(fù)及牙齒生長和發(fā)育過程中，通過促進必要的成骨細胞活性，可以作為骨移植用或骨填充用組合物而有效地使用。特別是2，4-二羥基苯甲酸乙酯及2，5-二羥基苯甲酸乙酯表現(xiàn)出顯著增加的堿性磷酸酶的活性、鈣蓄積率及牙槽骨的形成能力。因此，上述2，4- 二羥基苯甲酸乙酯及2，5- 二羥基苯甲酸乙酯等二羥基苯甲酸衍生物可以有效地用于人造骨、人造關(guān)節(jié)、骨接合劑、骨替代材·料、骨修復(fù)材料等整形外科用骨移植及骨填充；及人工牙、牙周組織修復(fù)材料、牙齒修復(fù)材料、牙科用種植體等牙科用骨移植及骨填充上。
具體實施例方式本發(fā)明提供一種骨移植用或骨填充用組合物，其包含選自2，3_ 二羥基苯甲酸、2，4-二羥基苯甲酸、2，5-二羥基苯甲酸、3，4-二羥基苯甲酸乙酯、3，5-二羥基苯甲酸、2，4- 二羥基苯甲酸乙酯、2，4- 二羥基苯甲酸甲酯、2，5- 二羥基苯甲酸乙酯、2，6- 二羥基苯甲酸乙酯及3，5-二羥基苯甲酸乙酯中的I種以上的二羥基苯甲酸衍生物。本發(fā)明人用源自覆盆子的化合物設(shè)計出多種衍生物，并對骨形成誘導(dǎo)活性進行了評價。特別是設(shè)計出去除了酯鍵的被水解的形態(tài)及羥基取代基的取代位置不同的多種衍生物，并對成骨誘導(dǎo)活性進行了評價。其結(jié)果，非常驚訝地發(fā)現(xiàn)，多種二羥基苯甲酸衍生物，特別是羥基在苯甲酸的2，4-位置或2，5位置上被取代時，堿性磷酸酶的活性、鈣蓄積率及牙槽骨的形成能力顯著地增加。因此，上述2，4- 二羥基苯甲酸乙酯、2，5- 二羥基苯甲酸乙酯等二羥基苯甲酸的衍生物，可以經(jīng)濟地、有效地用于整形外科、牙科用骨移植及骨填充用組合物上。在上述二羥基苯甲酸衍生物中，優(yōu)選3，4- 二羥基苯甲酸乙酯、2，4- 二羥基苯甲酸乙酯或2，5-二羥基苯甲酸乙酯，特別優(yōu)選的化合物為2，4-二羥基苯甲酸乙酯(下述化學(xué)式I所示的化合物)、2，5- 二羥基苯甲酸乙酯(下述化學(xué)式2所示的化合物)或它們的混合物。[化學(xué)式I]
I T
OH[化學(xué)式2]
權(quán)利要求
1.一種骨移植用或骨填充用組合物，其包含選自2，3-二羥基苯甲酸、2，4-二羥基苯甲酸、2，5-二羥基苯甲酸、3，4-二羥基苯甲酸乙酯、3，5-二羥基苯甲酸、2，4-二羥基苯甲酸乙酯、2，4- 二羥基苯甲酸甲酯、2，5- 二羥基苯甲酸乙酯、2，6- 二羥基苯甲酸乙酯及3，5- 二羥基苯甲酸乙酯中的I種以上的二羥基苯甲酸衍生物。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的骨移植用或骨填充用組合物，其特征在于，所述二羥基苯甲酸衍生物為3，4- 二羥基苯甲酸乙酯、2，4- 二羥基苯甲酸乙酯或2，5- 二羥基苯甲酸乙酯。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的骨移植用或骨填充用組合物，其特征在于，所述二羥基苯甲酸衍生物為2，4- 二羥基苯甲酸乙酯或2，5- 二羥基苯甲酸乙酯。
4.根據(jù)權(quán)利要求廣3中任一項所述的骨移植用或骨填充用組合物，其為人造骨、人造關(guān)節(jié)、骨接合劑或骨修復(fù)材料形態(tài)。
5.根據(jù)權(quán)利要求Γ3中任一項所述的骨移植用或骨填充用組合物，其為人工牙、牙周組織修復(fù)材料、牙齒修復(fù)材料或牙科用種植體形態(tài)。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的骨移植用或骨填充用組合物，其為牙科用種植體形態(tài)。
全文摘要
本發(fā)明提供一種骨移植用或骨填充用組合物，其包含二羥基苯甲酸衍生物，本發(fā)明的骨移植用或骨填充用組合物被新證實其通過增加成骨細胞的活性從而誘導(dǎo)骨形成。
文檔編號A61F2/28GK102892385SQ201180021641
公開日2013年1月23日 申請日期2011年4月25日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月29日
發(fā)明者韓在辰 申請人:細胞安全有限公司