專利名稱：用于治療德戈斯病的方法和組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明領(lǐng)域為醫(yī)藥、免疫學、分子生物學和蛋白質(zhì)化學。 背景
德戈斯病(Degos，disease，也被稱為Kohlmeier病和惡性萎縮性丘疹病(MAP))，是一種特征為在小血管到大血管中的血栓形成的罕見的血管病變(大約200例報告病例)。參見例如 Lester 和 Rapini (2009) Curr Opin Gastroenterol 25:66-73 及 Englert 等,(1984) Br Med J 576。盡管通常認為其具有未知病因，但是德戈斯病與病毒感染(例如B19細小病毒和HIV)和諸如紅斑狼瘡(LE)、皮肌炎和原發(fā)性抗磷脂綜合征(APS)等自身免疫性疾病相關(guān)。參見例如，Crowson 等，(2002) J Cutan Pathol 29:596-601 ；Englert等，(1984),見上；Heymann (2009) J Am AcacI Dermatol 61:505-506 Durie 等,(1969)Arch Dermatol 100(5) :575-581 ；Tsao 等，(1997) J Am AcacI Dermatol 36:317-319 和Requena等，(1998) J Am Acad Dermatol迪:852-856。德戈斯病的一些形式可以是家族性的。參見例如，Katz 等，(1997) J Am AcacI Dermatol 37:480-484 和 Penault 等,(2004)Ann Derma to I Venereol 131:989_993。德戈斯病可以發(fā)生在任何年齡的患者中，然而其似乎以大約為3比I的比率相對于女人優(yōu)先影響男人。參見例如，Katz等，(1997)，見上；Torrelo 等，(2002) Br J Derma to I 146:916-918 和 Wi I son 等,(2007) Pediatr Derma to I24(1):18-24。德戈斯病可以表現(xiàn)為良性的純粹皮膚型，或作為侵襲性的多器官全身型，后者通常在診斷后一至十二年內(nèi)致命。Scheinfeld (2007) Clin Exp Derm 迎:483_487。皮膚性德戈斯病的表型標志是在皮膚上出現(xiàn)一個或多個紅斑狀微紅顏色的丘疹，所述丘疹結(jié)白色疤痕，中心萎縮。幾乎所有全身型的德戈斯病的患者都出現(xiàn)死亡，所述患者在全身累及后的平均壽命預(yù)期為大約兩到三年。參見例如，Scheinfeld (2007)，見上?；颊咄ǔＫ烙谟谢驔]有膿毒性并發(fā)癥的腸穿孔；然而，死亡或者可以源自腸梗塞、心肺衰竭和/或神經(jīng)梗塞和出血。同樣亦參見 High 等，(2004) J Am AcacI Dermatol 50 (6) : 895-899。尚未確定德戈斯病的標準醫(yī)學治療。許多治療劑在治療這種疾病中只有邊緣的和/或不一致的成功。參見例如Scheinfeld (2007),見上。例如,一些德戈斯病患者受益于靜脈注射免疫球蛋白治療，但目前似乎沒有辦法來預(yù)測哪些患者會響應(yīng)所述療法，參見例如，Dyrsen 等，(2008) J Cutan Pathol 35 (增刊 I) : 20-25 Zhu 等,(2007) Br J Dermatol157(1) :206-207 和 De fceucker 等，(2008) Acta Clin Belg 63(2) :99-102 (摘要)。
鑒于前述，很明顯需要新的途徑和更好的方法來治療德戈斯病患者。簡沭
本公開內(nèi)容至少部分地基于本發(fā)明人的以下發(fā)現(xiàn)，所述發(fā)現(xiàn)為補體抑制劑(即人源化抗C5抗體依庫珠單抗)在治療罹患全身型德戈斯病的患者方面高度有效。因此，本公開內(nèi)容特征在于可用于預(yù)防和治療德戈斯病的多種組合物和方法。在一個方面，本公開內(nèi)容提供了用于治療罹患德戈斯病的患者的方法，該方法包括給予罹患德戈斯病的患者足夠治療該疾病的量的補體抑制劑。在另一方面，本公開內(nèi)容特征在于用于治療罹患德戈斯病的患者的方法，所述方法包括以足夠維持患者的降低的補體活性水平的量和頻率，長期給予罹患德戈斯病的患者補體抑制劑，藉此治療該疾病。在另一方面，本公開內(nèi)容特征在于用于治療德戈斯病的方法，所述方法包括將患者鑒定為患有或可能患有德戈斯病的患者；給予患者足夠治療這種疾病的量的補體抑制劑。在另一方面，本公開內(nèi)容特征在于用于治療或預(yù)防(例如，預(yù)防德戈斯病的發(fā)生或預(yù)防良性皮膚型德戈斯病發(fā)展成為更晚期的多器官和/或全身型疾病)的方法。所述方法包括給予有需要的患者足夠治療或預(yù)防所述疾病的量的補體抑制劑。在一些實施方案中，可以在治療期間維持患者血液中的降低的補體激活水平的量和頻率長期給予所述抑制劑。在本文所述任何方法的一些實施方案中，德戈斯病與B19細小病毒感染或人免疫缺陷病毒感染相關(guān)。在一些實施方案中，德戈斯病是特發(fā)性的。在本文所述任何方法的一些實施方案中，德戈斯病病理性影響胃腸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)中的一種或多種。在一些實施方案中，德戈斯病是多器官的全身性的德戈斯病。在一些實施方案中，德戈斯病為該疾病的皮膚型。在本文所述任何方法的一些實施方案中，德戈斯病對選自以下的至少一種治療為抗拒的抗炎劑、抗凝血劑、抗血栓藥和靜脈注射免疫球蛋白?？寡姿幙梢允抢邕x自以下中的一種皮質(zhì)類固醇、苯基丁氮酮、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、環(huán)孢霉素(cyclosporine)、他克莫司和麥考酹酸酯(mycophenolate mofetil)?？鼓獎┗蚩寡ㄋ幙梢允抢邕x自氯批格雷、阿司匹林和雙B密達莫中之一。在本文所述任何方法的一些實施方案中，補體抑制劑可以是例如選自多肽、多肽類似物、核酸、核酸類似物和小分子中的一種。在一些實施方案中，補體抑制劑可以是例如選自以下之一可溶的0 1、1^乂-0 1、]\0\04 、0)59、因子11、眼鏡蛇毒因子、？^'-175、補體結(jié)合抑制素和K76 C00H。在本文所述任何方法的一些實施方案中，補體抑制劑抑制人補體組分蛋白的表達。在一些實施方案中，補體抑制劑可抑制補體蛋白的活性，所述補體蛋白例如但不限于補體組分Cls、補體組分Clr、C3轉(zhuǎn)化酶、C5轉(zhuǎn)化酶或C5b_9。在本文所述任何方法的一些實施方案中，補體抑制劑抑制人補體組分C5、C4、C3或C2的裂解。例如，補體抑制劑可抑制補體組分C5裂解成為C5a和C5b片段。在一些實施方案中，補體抑制劑是結(jié)合人補體組分蛋白(例如C5蛋白)的抗體或其抗原結(jié)合片段。在一些實施方案中，抗體或其抗原結(jié)合片段與C5蛋白的a鏈結(jié)合。在一些實施方案中，抗體或其抗原結(jié)合片段與C5的P鏈結(jié)合。在一些實施方案中，抗體或其抗原結(jié)合片段與人補體組分C5的a鏈結(jié)合，其中所述抗體(i)抑制人體液中補體的激活；(ii)抑制純化的人補體組分C5與人補體組分C3b或人補體組分C4b的結(jié)合；和(iii)不與人補體激活產(chǎn)物游離C5a結(jié)合。在一些實施方案中，抗體與包含SEQ ID N0:l_26中的任一個所描述的氨基酸序列或由所述氨基酸序列組成的人補體組分C5蛋白結(jié)合。在一些實施方案中，抑制劑是與補體組分C5的C5b片段結(jié)合的抗體或其抗原結(jié)合片段。在一些實施方案中，抗體可以是單克隆抗體。在一些實施方案中，抗體或其抗原結(jié)合片段可為選自以下之一人源化抗體、重組抗體、雙抗體、嵌合化抗體或嵌合抗體、去免疫化人抗體、完全人抗體、單鏈抗體、Fv片段、Fd片段、Fab片段、Fab’片段和F (ab’)2片段。在本文所述任何方法的一些實施方案中，補體抑制劑是依庫珠單抗或培克珠單 抗。在又一方面，本公開內(nèi)容特征在于制品，所述制品含有包含標簽的容器；和包含補體抑制劑的組合物，其中所述標簽標示待將所述組合物給予患有、疑似患有德戈斯病或處于發(fā)展德戈斯病風險中的人。抑制劑可以是例如與人補體組分C5蛋白結(jié)合的抗體或其抗原結(jié)合片段。抑制劑可以是例如與諸如C5a或C5b等人補體組分C5蛋白片段結(jié)合的抗體或其抗原結(jié)合片段。在一些實施方案中，制品包括一種或多種另外的活性劑，例如但不限于一種或多種抗炎劑、抗凝血劑或抗血栓藥。本發(fā)明人同樣發(fā)現(xiàn)，本文所述德戈斯病患者的血清中以及活組織檢查的皮膚組織內(nèi)具有升高水平的干擾素a水平。雖然不受任何特定理論或作用機制的約束，但由于干擾素a上調(diào)適應(yīng)性和先天性免疫，增強任何抗原觸發(fā)劑的作用，且業(yè)已報道給予外源干擾素a是皮膚血栓形成和潰瘍的原因，本發(fā)明人相信，抑制干擾素a是用于治療德戈斯病的有用策略。因此，在另一方面，本公開內(nèi)容特征在于用于治療罹患德戈斯病的患者的方法，該方法包括給予罹患德戈斯病的患者足夠治療這種疾病的量的干擾素a的抑制劑。在另一方面，本公開內(nèi)容特征在于用于治療罹患德戈斯病的患者的方法，該方法包括以足夠維持患者的降低的干擾素a活性水平的量和頻率，長期給予罹患德戈斯病的患者干擾素a的抑制劑，藉此治療所述疾病。在另一方面，本公開內(nèi)容特征在于用于治療德戈斯病的方法，該方法包括鑒定患者為患有或可能患有德戈斯病的患者；和給予患者足夠治療這種疾病的量的干擾素a抑制劑。在另一方面，本公開內(nèi)容特征在于用于治療或預(yù)防(例如，預(yù)防德戈斯病的發(fā)生或預(yù)防良性皮膚型德戈斯病發(fā)展成為更晚期的多器官和/或全身型疾病)的方法。所述方法包括給予有需要的患者足夠治療或預(yù)防所述疾病的量的干擾素a抑制劑。在一些實施方案中，可以在治療期間維持患者血液中降低的干擾素a表達或活性水平的量和頻率，長期給予所述抑制劑。在一些實施方案中，干擾素a抑制劑可以是例如選自多肽、多肽類似物、核酸、核酸類似物和小分子中的一種。抑制劑可以例如抑制細胞的干擾素a或干擾素a受體的表達。抑制劑可以例如抑制干擾素a或干擾素a受體蛋白的活性。在一些實施方案中，干擾素a抑制劑與干擾素a結(jié)合。在一些實施方案中，干擾素a抑制劑與干擾素a受體結(jié)合。例如，在一些實施方案中，干擾素a抑制劑是與干擾素a或干擾素a受體結(jié)合的抗體(或其抗原結(jié)合片段)。所述抗體可以是單克隆抗體。所述抗體或其抗原結(jié)合片段可以是例如選自以下之一人源化抗體、重組抗體、雙抗體、嵌合化抗體或嵌合抗體、去免疫化人抗體、完全人抗體、單鏈抗體、Fv片段、Fd片段、Fab片段、Fab’片段和F(ab’)2片段。在又一方面，本公開內(nèi)容特征在于制品，其含有包含標簽的容器；和包含干擾素 a抑制劑的組合物，其中標簽標示待將所述組合物給予患有、疑似患有德戈斯病或處于發(fā)展德戈斯病風險中的人。干擾素a的抑制劑可以是例如任何本文中所述干擾素a的抑制齊U，例如與干擾素《或干擾素受體結(jié)合的抗體或其抗原結(jié)合片段。在一些實施方案中，制品包括一種或多種另外的活性劑，例如但不限于抗炎劑、抗凝血劑或抗血栓藥。在一些實施方案中，本文所述方法可以包括給予靶向B細胞的療法(作為單一作用劑或與補體抑制劑和/或干擾素a抑制劑聯(lián)合)。例如，本公開內(nèi)容特征在于用于治療或預(yù)防德戈斯病的方法，所述方法包括給予患有、疑似患有德戈斯病或處于發(fā)展德戈斯病風險中的患者治療有效量的靶向B細胞的療法。靶向B細胞的療法可以是例如抗-CD20結(jié)合劑，例如但不限于抗-CD20抗體?？稍诒疚乃龇椒ㄖ惺褂玫谋慌鷾视糜谂R床使用或處于臨床開發(fā)的例示性治療抗-CD20抗體包括但不限于利妥昔單抗(Biogen Idee) ,90Y_替伊莫單抗(Biogen Idee)、mI-托西莫單抗(GlaxoSmithKline)、奧法木單抗(Genmab)、TRU-015 (Trubion)、維妥珠單抗(veltuzumab) (IMMU-106, Immunomedics)、奧瑞珠單抗(Roche)和 AME-I33V (Applied Molecular Evolution)。參見例如Levene 等，(2005),見上；Burge 等，(2008) Clin Ther 30 (10) : 1806-1816 Kausar 等,(2009) Expert OpinBiol Ther 9(7) :889-895 :Morschhauser 等，(2009) J Clin Oncol 27(20) :3346-3353 ；和 Milani 及 astillo(2009) Curr Opin Mol Ther 11(2):200-207。在另一實例中，本文所述的任何方法，例如其中給予德戈斯病患者補體抑制劑和/或干擾素a抑制劑的方法，亦可包括給予諸如抗-CD20抗體等靶向B細胞的療法?！岸嚯摹薄ⅰ半摹焙汀暗鞍踪|(zhì)”可交換使用，意即氨基酸的任何肽連接鏈，不論長度或翻譯后修飾怎樣。本文所述補體組分蛋白(例如補體組分C2、C3、C4或C5蛋白)可含有或為野生型蛋白，或可以是具有不超過50 (例如，不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、20、
25、30、35、40或50)個保守氨基酸取代的變體。保守取代通常包括在以下組別中的取代甘氨酸和丙氨酸；纈氨酸、異亮氨酸和亮氨酸；天冬氨酸和谷氨酸；天冬酰胺、谷氨酰胺、絲氨酸和蘇氨酸；賴氨酸、組氨酸和精氨酸；和苯丙氨酸和酪氨酸。本文所述人補體組分蛋白也包括蛋白的“抗原性肽片段”，其比全長的未成熟蛋白(前蛋白原)短，但是保留全長蛋白在哺乳動物中誘導(dǎo)抗原應(yīng)答的能力的至少10% (例如，至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少50%、至少55%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少95%、至少98%、至少99%、至少99. 5%或100%或更多)。例如，C5蛋白的抗原性肽片段可以所述蛋白的任何片段，其比全長未成熟蛋白短并且保留全長蛋白在哺乳動物中誘導(dǎo)抗原應(yīng)答的能力的至少10%。補體組分蛋白的抗原性肽片段包括所述蛋白的末端以及內(nèi)部缺失變體。缺失變體可以缺少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、
12、13、14、15、16、17、18、19或20個氨基酸區(qū)段(兩個或更多個氨基酸的區(qū)段)或非連續(xù)的單個氨基酸?？乖噪钠蔚拈L度可以是至少6個(例如，至少7、8、9、10、11、12、13、14、15、
16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、
41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、250、300、350、400、450、500 或 600 或更多個)氨基酸殘基(例如，SEQ ID NO: 1-11中任一個的至少6個連續(xù)氨基酸殘基)。在一些實施方案中，人補體組分蛋白的抗原性肽片段的長度少于500個(例如，450、400、350、325、300、275、250、225、200、190、180、170、160、150、140、130、120、110、100、95、90 、85、80、75、70、65、60、50、49、48、
47、46、45、44、43、42、41、40、39、38、37、36、35、34、33、32、31、30、29、28、27、26、25、24、23、
22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8 或 7 個)氨基酸殘基(例如，少于 SEQ IDNOil-Il中任一個的500個連續(xù)氨基酸殘基)。在一些實施方案中，全長未成熟人補體組分蛋白(前C5蛋白原)的抗原性肽片段的長度是至少6個但少于500個氨基酸殘基。在一些實施方案中，人補體組分C5蛋白可具有以下氨基酸序列，其與具有SEQ IDNO: I中所描述的氨基酸序列的人C5蛋白具有以下同一丨I"生或大于以下的同一丨I"生70 (例如 71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99 或 100) % 同一性。氨基酸序列同一性百分比(%)定義為在比對序列和引入空位(必要時)以達到最大序列同一性百分比后，與參比序列中的氨基酸相同的候選序列的氨基酸的百分比。為了測定序列同一性百分比目的的比對可以屬于本領(lǐng)域技術(shù)內(nèi)的多種方法實現(xiàn)，例如應(yīng)用可公開獲取的計算機軟件例如 BLAST、BLAST-2、ALIGN、ALIGN-2 或 Megalign (DNASTAR)軟件。對于測量比對的合適參數(shù)(包括在待比較序列的全長范圍內(nèi)實現(xiàn)最大比對所需的任何算法)，可通過已知方法確定。例示性人C5蛋白以及其抗原性肽片段的氨基酸序列為本領(lǐng)域所知，且在下文中陳述。在本公開內(nèi)容中各處所用術(shù)語“抗體”，指通過本領(lǐng)域中已知和本文所述的多種方法的任一種產(chǎn)生的完全或完整的抗體(例如IgM、IgG、IgA、IgD或IgE)分子。術(shù)語“抗體”包括多克隆抗體、單克隆抗體、嵌合化抗體或嵌合抗體、人源化抗體、去免疫化人抗體和完全人抗體?？贵w可以產(chǎn)生于或源自多種物種中的任何一種，例如哺乳動物，例如人、非人靈長類動物(例如猴子、狒狒或黑猩猩)、馬、牛、豬、綿羊、山羊、狗、貓、兔、豚鼠、沙鼠、倉鼠、大鼠和小鼠?？贵w可以是純化的或重組的抗體。本文所用術(shù)語“抗體片段”、“抗原結(jié)合片段”或相似術(shù)語，指保留與抗原(例如補體組分C5蛋白)結(jié)合能力的抗體的片段,例如單鏈抗體、單鏈Fv片段(scFv)、Fd片段、Fab片段、Fab’片段或F(ab’ )2片段。scFv片段是包括衍生出scFv的抗體的重鏈和輕鏈的可變區(qū)兩者的單一多肽鏈。此外，可將與補體組分蛋白(例如補體組分C5)結(jié)合的雙抗體(Poljak (1994) Structure 2 (12) : 1121-1123 ；Hudson 等,(1999) J ImmunolMethods 23(1-2) :177-189,這兩者的公開內(nèi)容通過引用以其整體并入本文)和胞內(nèi)抗體(Huston 等，(2001) Hum. Antibodies 10 (3~4) : 127-142 ;Wheeler 等,(2003) Mol Ther8(3) :355-366 ；Stocks (2004) Drug Discov Today 9(22) : 960-966 ;每一個的公開內(nèi)容通過引用以其整體并入本文)納入到本文所述組合物，和在本文所述方法中使用。除非另有定義，否則本文所用所有技術(shù)和科學術(shù)語具有與本公開內(nèi)容所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通常理解的含義相同的含義。在發(fā)生沖突的情況下，以包括定義在內(nèi)的本文件為準。以下闡述了優(yōu)選的方法和材料，但與本文所述的方法和材料相似或等同的方法和材料亦可用于實踐或檢測本發(fā)明公開的方法和組合物。本文提及的所有出版物、專利申請、專利及其它參考文獻通過引用以其整體結(jié)合。根據(jù)以下的闡述、實施例和權(quán)利要求，本公開內(nèi)容的其它特征和優(yōu)點，例如用于治療或預(yù)防德戈斯病的方法，將是顯而易見的。詳沭
本公開內(nèi)容提供含有人補體抑制劑(例如與人補體組分C5蛋白結(jié)合的抗體)的組合 物和使用所述組合物來治療或預(yù)防德戈斯病的方法。盡管決無意限制，但下面詳述了例示性的組合物(例如藥物組合物和制劑)及使用所述組合物的方法，并將其在工作實施例中舉例說明。補體涂徑
補體系統(tǒng)與機體的其它免疫系統(tǒng)一起作用以抵抗細胞和病毒病原體的侵入。有至少25種補體蛋白，其作為血漿蛋白和膜輔因子的復(fù)雜集合而被發(fā)現(xiàn)。在脊椎動物血清里，血漿蛋白組成球蛋白的約10%。補體組分通過在一系列復(fù)雜而精確的酶裂解和膜結(jié)合事件中相互作用達到其免疫防御功能。所得的補體級聯(lián)導(dǎo)致產(chǎn)生具有調(diào)理素的、免疫調(diào)節(jié)的和溶胞功能的產(chǎn)物。例如，在The Merck Manual第16版中提供與補體激活相關(guān)的生物活性的簡明概述。補體級聯(lián)經(jīng)由經(jīng)典途徑、備選途徑或凝集素途徑進行。這些途徑共享許多組分，并且盡管它們在其起始步驟上不同，但它們匯合并且共享相同的負責激活和破壞靶細胞的“末端補體”組分(C5至C9)。經(jīng)典補體途徑通常由抗體識別靶細胞上的抗原位點并與之結(jié)合來啟動。備選途徑可以是抗體不依賴性的，可以由病原體表面上的某些分子來啟動。此外，凝集素途徑通常用結(jié)合甘露糖的凝集素(MBL)與高甘露糖底物結(jié)合來啟動。這些途徑在某一點匯合，在該點由活性蛋白酶(其在每個途徑中不同)裂解補體組分C3產(chǎn)生C3a和C3b。激活補體攻擊的其它途徑可隨后在事件順序中起作用，導(dǎo)致不同方面的補體功能。C3a是一種過敏毒素。C3b與細菌和其它細胞結(jié)合，也結(jié)合某些病毒和免疫復(fù)合物，并標記它們用于從循環(huán)中移除。(在該作用中稱C3b為調(diào)理素)。通常認為C3b的調(diào)理素功能是補體系統(tǒng)的最重要抗感染作用。具阻斷C3b功能的遺傳損傷的患者易于受廣泛的各種病原生物的感染，而具在補體級聯(lián)較后順序中的損傷的患者，即具阻斷C5功能的損傷的患者，被發(fā)現(xiàn)只更易于感染奈瑟氏球菌屬OVei^aria)，而且只是稍微更容易。C3b亦與對每一途徑獨特的其它組分形成復(fù)合物，以形成經(jīng)典的或備選的C5轉(zhuǎn)化酶，所述轉(zhuǎn)化酶裂解C5成為C5a和C5b。由于C3對于備選和經(jīng)典途徑二者都是必不可少的，因此被視為補體反應(yīng)順序中的關(guān)鍵蛋白。通過血清蛋白酶因子I調(diào)節(jié)C3b的該性質(zhì)，所述血清蛋白酶因子I作用于C3b以產(chǎn)生iC3b。盡管iC3b仍然作為調(diào)理素起作用，但不能形成活性C5轉(zhuǎn)化酶。C5是在正常血清中發(fā)現(xiàn)的190 kDa的￠-球蛋白，其濃度大約75 u g/mL (0.4U M)。C5是糖基化的，且其質(zhì)量的約I. 5-3%歸因于碳水化合物。成熟的C5為通過二硫鍵與655個氨基酸的75 kDa的P鏈連接的999個氨基酸的115 kDa的a鏈的異型二聚體。C5作為單拷貝基因的單鏈前體蛋白產(chǎn)物合成(Haviland等，(1991) J Immunol 146:362-368)。該基因轉(zhuǎn)錄物的cDNA序列預(yù)知具有1658個氨基酸以及18個氨基酸的前導(dǎo)序列的分泌性前-C5前體(參見例如美國專利號6，355，245)。前-C5前體在氨基酸655和659后裂解，產(chǎn)生作為氨基末端片段的P鏈(上述序列的+1到655位氨基酸殘基)和作為羧基末端片段的a鏈(上述序列的660-1658位氨基酸殘基)，且在兩者間刪除4個氨基酸(上述序列的656-659位氨基酸殘基)。C5a作為包含a鏈的前74個氨基酸(即上述序列的660-733位氨基酸殘基)的氨基末端片段，由備選的或經(jīng)典的C5轉(zhuǎn)化酶裂解C5的a鏈而得。C5a的11 kDa質(zhì)量的約20%歸因于碳水化合物。轉(zhuǎn)化酶作用的裂解位點是在或緊鄰上述序列的733位氨基酸殘基?？稍诨蜞徑摿呀馕稽c結(jié)合的化合物，具有阻斷C5轉(zhuǎn)化酶接近該裂解位點的潛能，藉 此作為補體抑制劑起作用。C5也可借助C5轉(zhuǎn)化酶活性之外的途徑活化。限制性的胰蛋白酶消化(參見例如，Minta 和 Man (1997) J Immunol U豆1597-1602 及 Wetsel 和 Kolb (1982) J Immunol128:2209-2216)和酸處理(Yamamoto 和 Gewurz (1978) J Immunol 120: 2008 和 Damerau等，(1989) Molec Immunol 26:1133-1142)亦可裂解 C5，并產(chǎn)生活性 C5b。C5裂解釋放C5a (其為有效的過敏毒素和趨化因子)，并導(dǎo)致溶胞的終末補體復(fù)合物C5b-9的形成。C5a和C5b-9亦通過放大下游的炎性因子的釋放而具有多效性細胞活化特性，所述炎性因子例如水解酶、活性氧物質(zhì)、花生四烯酸代謝物和各種細胞因子。C5b在靶細胞表面與C6、C7和C8結(jié)合形成C5b_8復(fù)合物。當結(jié)合一些C9分子時，形成膜攻擊復(fù)合物(MAC，C5b-9,終末補體復(fù)合物一TCC)。當足夠數(shù)量的MAC插入靶細胞膜時，其形成的開口(MAC孔)介導(dǎo)靶細胞的快速滲透性溶胞。較低的非溶胞濃度的MAC可以產(chǎn)生其它效應(yīng)。特別是，小量的C5b-9復(fù)合物膜插入到內(nèi)皮細胞和血小板可以引起有害的細胞活化。在一些情況下，活化可以在細胞溶胞之前。如上所述，C3a和C5a是過敏毒素。這些激活的補體組分可以觸發(fā)肥大細胞脫粒，這使得從嗜堿性粒細胞和肥大細胞釋放組胺和其它炎癥介體，導(dǎo)致平滑肌收縮、血管通透性增加、白細胞激活以及包括導(dǎo)致細胞過多的細胞增殖在內(nèi)的其它炎癥現(xiàn)象。C5a亦起趨化肽的作用，所述趨化肽用于吸引促炎性粒細胞到補體激活位點。在支氣管和肺泡上皮細胞及支氣管平滑肌細胞的表面發(fā)現(xiàn)C5a受體。亦在嗜酸性粒細胞、肥大細胞、單核細胞、嗜中性粒細胞和活化的淋巴細胞上發(fā)現(xiàn)C5a受體。組合物
本文所述組合物可含有人補體抑制劑。按照本公開內(nèi)容，可利用與任何人補體組分結(jié)合或以其它方式阻斷任何人補體組分的產(chǎn)生和/或活性的任何化合物。例如，補體抑制劑可以是例如小分子、核酸或核酸類似物、肽模擬物或并非核酸或蛋白的大分子。這些抑制劑包括但不限于有機小分子、RNA適體、L-RNA適體、Spiegelmer、反義化合物、雙鏈RNA、小干擾RNA、鎖定核酸抑制劑和肽核酸抑制劑。在一些實施方案中，補體抑制劑可以是蛋白或蛋白片段。在一些實施方案中，組合物含有對人補體組分特異的抗體。一些化合物包括針對補體組分Cl、C2、C3、C4、C5 (或其片段；見下述)、C6、C7、C8、C9、因子D、因子B、因子P、MBL,MASP-1或MASP-2的抗體，因此，其預(yù)防與C5a相關(guān)的過敏毒素活性的產(chǎn)生和/或預(yù)防與C5b相關(guān)的膜攻擊復(fù)合物(MAC)的組裝。在一些實施方案中，補體抑制劑抑制C5b-9復(fù)合物的活性和/或組裝。例如，在一些實施方案中，抑制劑是與C6、C7、C8、C9或C5b之一結(jié)合的抗體或其抗原結(jié)合片段，由此預(yù)防MAC的組裝和/或活性。組合物亦可含有天然存在的或可溶形式的補體抑制性化合物，例如CR1、LEX-CR1、MCP、DAF、⑶59、因子H、眼鏡蛇毒因子、FUT-175、補體結(jié)合抑制素和K76 C00H?？梢杂糜诮Y(jié)合任何人補體組分或以其它方式阻斷任何人補體組分的產(chǎn)生和/或活性的其它化合物包括但不限于蛋白質(zhì)、蛋白質(zhì)片段、肽、小分子、包括ARC187 (可自Archemix Corporation,Cambridge, MA市購)在內(nèi)的RNA適體、L-RNA適體、SpiegeImer、反義化合物·、絲氨酸蛋白酶抑制劑、可以用于RNA干擾(RNAi)的分子例如包括小干擾RNA (siRNA)在內(nèi)的雙鏈RNA、鎖定核酸(LNA)抑制劑、肽核酸(PNA)抑制劑等。在一些實施方案中，補體抑制劑抑制補體激活。例如，補體抑制劑可以結(jié)合并抑制Cl (例如Clq、Clr或Cls)的補體激活活性，或補體抑制劑可以結(jié)合并抑制C2、C3或C4(例如抑制其裂解)。在一些實施方案中，抑制劑抑制補體備選途徑和/或經(jīng)典途徑的C3轉(zhuǎn)化酶和/或C5轉(zhuǎn)化酶的形成或組裝。在一些實施方案中，補體抑制劑抑制終末補體的形成，例如C5b-9膜攻擊復(fù)合物的形成。例如，抗體補體抑制劑可包括抗C5抗體。所述抗C5抗體可以直接與C5和/或C5b相互作用，由此抑制C5b的形成和/或生理功能。在一些實施方案中，本文所述組合物可以含有人補體組分C5的抑制劑(例如與人補體組分C5蛋白或其生物學活性片段例如C5a或C5b結(jié)合的抗體或其抗原結(jié)合片段)。本文所用“補體組分C5的抑制劑”是以下任何作用劑，其抑制⑴補體組分C5蛋白通過細胞的表達或適當?shù)陌麅?nèi)運輸或分泌；(ii) C5裂解片段C5a或C5b的活性(例如C5a與其同源細胞受體的結(jié)合或C5b與C6和/或末端補體復(fù)合物的其它組分的結(jié)合；見上述)；(iii)形成C5a或C5b的人C5蛋白的裂解；或(iv)補體組分C5蛋白通過細胞的適當胞內(nèi)運輸或分泌。抑制補體組分C5蛋白表達包括抑制編碼人C5蛋白的基因的轉(zhuǎn)錄；增強編碼人C5蛋白的mRNA的降解；抑制編碼人C5蛋白的mRNA的翻譯；增強人C5蛋白的降解；抑制前人C5蛋白原的適當?shù)男揎椉庸?；或抑制人C5蛋白通過細胞的適當運輸或分泌。用于確定候選作用劑是否是人補體組分C5抑制劑的方法為本領(lǐng)域所知，并在本文中闡述。人補體組分C5的抑制劑可以是例如小分子、多肽、多肽類似物、核酸或核酸類似物。本文所用“小分子”，意指具有小于約6 kDa、最優(yōu)選小于約2. 5 kDa分子量的物質(zhì)。許多制藥公司具有大量包含小分子陣列的化學和/或生物混合物文庫，所述小分子通常是真菌、細菌或藻類提取物，可用本申請的任何測定來篩選。本申請預(yù)期尤其使用小化學物文庫、肽文庫或天然產(chǎn)物集合。Tan等描述了與微型化的基于細胞的測定相容的具有200萬種以上合成化合物的文庫ij Am Chem Soc (1998) 120:8565-8566) 在本申請范圍內(nèi)的是，可將這類文庫用于篩選人補體組分C5的抑制劑。有很多可市購的化合物文庫，例如Chembridge DIVERSet。亦可自學術(shù)研究者獲得文庫，例如NCI發(fā)育治療學項目的Diversity集合。亦可以采用合理的藥物設(shè)計。例如，合理藥物設(shè)計可以利用關(guān)于人補體組分組分C5蛋白的晶體或溶液結(jié)構(gòu)信息。參見例如以下文獻中所述的結(jié)構(gòu)=Hagemann等，(2008) J Biol Chem 283 (12) : 7763-75 和 Zuiderweg 等，(1989) Biochemistry28(1) : 172 - 85。亦可以基于已知化合物達到合理藥物設(shè)計，所述化合物例如已知C5抑制劑(例如與人補體組分C5蛋白結(jié)合的抗體或其抗原結(jié)合片段)。肽模擬物可以是這樣的化合物，其中修飾主題多肽的至少一部分，且肽模擬物的三維結(jié)構(gòu)基本上保持與主題多肽一樣。肽模擬物可以是本公開內(nèi)容的主題多肽的類似物，其本身可以是在主題多肽序列內(nèi)含有一個或多個取代或其它修飾的多肽?；蛘?，主題多肽序列的至少一部分可以被非肽結(jié)構(gòu)替換，使得主題多肽的三維結(jié)構(gòu)基本上得以保留。換句話說，主題多肽序列中的1、2或3個氨基酸殘基可以被非肽結(jié)構(gòu)替換。此外，主題多肽的其它肽部分可以(但不是必需)被非肽結(jié)構(gòu)替換。肽模擬物(肽和非肽基類似物兩者)可以具有改良的特性(例如降低的蛋白水解、增加的保留或提高的生物利用度)。肽模擬物·通常具有改進的口服可用性，這使其尤其適合于治療人或動物病癥。應(yīng)該注意的是，肽模擬物可具有或可不具有相似的二維化學結(jié)構(gòu)，但是有著共同的三維結(jié)構(gòu)特征和幾何形狀。每種肽模擬物可進一步具有一個或多個獨特的另外的結(jié)合元件。可將核酸抑制劑用于降低內(nèi)源基因例如編碼人補體組分C5的基因的表達。核酸拮抗劑可以是例如siRNA、dsRNA、核酶、三股螺旋形成者(triple-helix former)、適體或反義核酸。siRNA是任選包括突出端的小雙鏈RNA (dsRNA)。例如，siRNA的雙鏈區(qū)域長度約為18-25個核苷酸，例如長度約19、20、21、22、23或24個核苷酸。在一些實施方案中，siRNA序列可以與靶mRNA精確地互補。dsRNA和siRNA尤其可以用于使哺乳動物細胞(例如人細胞)中的基因表達沉默。參見例如Clemens等，(2000) Proc Natl Acad Sci USA丑6499-6503 ;Billy 等，(2001) Proc Natl AcacI Sci USA 14428-14433 ;Elbashir等，(2001) Nature 411:494-8 ;Yang等，(2002) Proc Natl AcacI Sci USA 99:9942-9947和美國專利申請公開號 20030166282、20030143204、20040038278 和 20030224432。反義試劑可以包括例如約8-約80個核堿基(即約8-約80個核苷酸)，例如約8-約50個核堿基或約12-約30個核堿基。反義化合物包括核酶、外部指導(dǎo)序列(EGS)寡核苷酸(寡核苷酸酶(oligozyme))和與祀核酸雜交并調(diào)節(jié)其表達的其它短的催化性RNA或催化性寡核苷酸。反義化合物可包括一段與靶基因序列互補的至少8個連續(xù)核堿基。寡核苷酸不需要與其靶核酸序列100%互補以特異性雜交。寡核苷酸在以下情況時為可特異性雜交的所述寡核苷酸與靶標的結(jié)合干擾靶分子酸的正常功能而引起效用損失，并且在需要特異性結(jié)合的條件下存在足夠程度的互補性以避免所述寡核苷酸與非靶序列的非特異性結(jié)合，這類條件即，在體內(nèi)測定或治療性處理情況中的生理條件，或者在體外測定情況中進行測定的條件。反義寡核苷酸與mRNA (例如編碼人C5蛋白的mRNA)的雜交可以干擾mRNA的一種或多種正常功能。待干擾的mRNA的功能包括所有關(guān)鍵功能，例如RNA到蛋白翻譯位點的易位、自RNA的蛋白翻譯、產(chǎn)生一個或多個mRNA種類的RNA剪接及RNA可參與的催化活性。特定蛋白與RNA的結(jié)合也可通過反義寡核苷酸與所述RNA的雜交來干擾。例示性反義化合物包括與靶核酸特異性雜交的DNA或RNA序列，所述靶核酸例如編碼人補體組分C5蛋白的mRNA。互補區(qū)域可自約8個核堿基延伸至約80個核堿基。所述化合物可以包括一個或多個修飾的核喊基。修飾核堿基可包括例如5_取代嘧啶類，例如5-碘尿嘧啶、5-碘胞嘧啶；和C5-丙炔基嘧啶類，例如C5-丙炔基胞嘧啶和C5-丙炔基尿嘧啶。其它適合的修飾核堿基包括例如7-取代-8-氮雜-7-脫氮雜嘌呤和7-取代-7-脫氮雜嘌呤，例如7-碘-7-脫氮雜嘌呤、7-氰基-7-脫氮雜嘌呤、7-氨基羰基-7-脫氮雜嘌呤。這些的實例包括6_氨基-7-碘-7-脫氮雜嘌呤、6-氨基-7-氰基-7-脫氮雜嘌呤、6-氨基-7-氨基羰基_7_脫氮雜嘌呤、2-氨基-6-羥基-7-碘-7-脫氮雜嘌呤、2-氨基-6-羥基-7-氰基-7-脫氮雜嘌呤和2-氨基-6-羥基-7-氨基羰基-7-脫氮雜嘌呤。參見例如美國專利號4，987，071、5，116，742和 5，093，246 ;“Antisense RNA and DNA, ” D. A. Melton,編輯，Cold SpringHarbor Laboratory, Cold Spring Harbor, N. Y. (1988) ；Haselhoff 和 Gerlach (1988)Nature 334:585-59 Helene, C. (1991) Anti cancer Drug D 6:569-84 ；Helene (1992)Ann NY Acad Sci 660:27-36 和 Maher (1992) Bioassays 14 807-15 適體是可用于識別和特異性結(jié)合包括細胞表面蛋白在內(nèi)的幾乎所有分子的短寡核苷酸序列。配體通過指數(shù)富集的系統(tǒng)進化(SELEX)程序很有用，可以用于容易地鑒別所述適體。可制備在治療和診斷學上重要的多種多樣的蛋白的適體，所述蛋白例如生長因子和細胞表面抗原。這些寡核苷酸以與抗體相似的親和力和特異性與其靶標結(jié)合。參見例如Ulrich (2006) Handb Exp Pharmacol 173:305-326 。在一些實施方案中，人C5抑制劑是與人補體組分C5蛋白結(jié)合的抗體或其抗原結(jié)合片段。(在下文中所述抗體有時可以被稱為“抗C5抗體”)。在一些實施方案中，抗C5抗體與人前-C5前體蛋白的表位結(jié)合。例如，抗C5抗體可與包含SEQ ID NO: I (NCBI檢索號AAA51925和Haviland等，見上)中所描述的氨基酸序列或由所述氨基酸序列組成的人補體組分C5蛋白中的表位結(jié)合?！氨砦弧敝傅鞍?例如人補體組分C5蛋白)上抗體結(jié)合的位點?！爸丿B表位”包括至少一個(例如，2、3、4、5、或6個)共有氨基酸殘基。在一些實施方案中，抗C5抗體與缺少前導(dǎo)序列的人前-C5前體蛋白中的表位結(jié)合。例如，抗C5抗體可以與包含SEQ ID NO: 2中所描述的氨基酸序列或由所述氨基酸序列組成的人補體組分C5蛋白中的表位結(jié)合，SEQ ID NO: 2為缺少氨基末端前導(dǎo)序列的人C5蛋白。在一些實施方案中，抗C5蛋白可以與人補體組分C5蛋白的a鏈上的表位結(jié)合。例如，抗C5抗體可以與在具有SEQ ID NO: 3中描述的氨基酸序列的蛋白內(nèi)或與其重疊的表位結(jié)合，SEQ ID NO:3為人補體組分C5 a鏈蛋白。與C5的a鏈結(jié)合的抗體在例如Ames等，(1994) J Immunol 152:4572-4581 中闡述。在一些實施方案中，抗C5抗體可以與人補體組分C5蛋白的P鏈的表位結(jié)合。例如，抗C5抗體可以與在具有SEQ ID N0:4中所描述的氨基酸序列的蛋白內(nèi)或與其重疊的表位結(jié)合，SEQ ID N0:4為人補體組分C5 ^鏈蛋白。與C5的P鏈結(jié)合的抗體在例如以下文獻中闡述Moongkarndi 等，(1982) Immunobiol 162:397 ；Moongkarndi 等,(1983)Immunobiol 165:323 和 Mollnes 等,(1988) Scand J Immunol 28:307-312。在一些實施方案中，抗C5抗體可以與在人補體組分C5蛋白抗原性肽片段內(nèi)或與其重疊的表位結(jié)合。例如，抗C5抗體可以與在人補體組分C5蛋白的抗原性肽片段內(nèi)或與其重疊的表位結(jié)合，所述片段包含以下氨基酸序列或由以下氨基酸序列組成VIDHQGTKSSKCVRQKVEGSS (SEQ ID NO:5)或 KSSKC (SEQ ID NO:6)。在一些實施方案中，抗C5抗體可以與在人補體組分C5蛋白的片段內(nèi)或與其重疊的表位結(jié)合，所述片段包含任一個以下氨基酸序列(其是SEQ ID NO: I的例示性抗原性片段)或由其組成
權(quán)利要求
1.一種用于治療罹患德戈斯病的患者的方法，所述方法包括以足夠治療所述疾病的量給予罹患德戈斯病的患者補體抑制劑。
2.一種用于治療德戈斯病的患者的方法，所述方法包括長期以足夠維持罹患德戈斯病的患者降低的補體活性水平的量和頻率給予所述患者補體抑制劑，藉此治療所述疾病。
3.一種用于治療德戈斯病的方法，所述方法包括 鑒定患者為罹患或可能罹患德戈斯病的患者；和 以足夠治療所述疾病的量給予所述患者補體抑制劑。
4.權(quán)利要求1-3中任一項的方法，其中所述德戈斯病與B19細小病毒感染或人免疫缺陷病毒感染相關(guān)。
5.權(quán)利要求1-3中任一項的方法，其中所述德戈斯病為特發(fā)性的。
6.權(quán)利要求1-5中任一項的方法，其中所述德戈斯病病理地影響胃腸道。
7.權(quán)利要求1-6中任一項的方法，其中所述德戈斯病病理地影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)。
8.權(quán)利要求1-7中任一項的方法，其中所述德戈斯病病理地影響心血管系統(tǒng)。
9.權(quán)利要求1-8中任一項的方法，其中所述德戈斯病為多器官全身性德戈斯病。
10.權(quán)利要求1-9中任一項的方法，其中所述德戈斯病對選自以下的至少一種治療為抗拒的抗炎劑、抗凝血劑、抗血栓藥和靜脈注射免疫球蛋白。
11.權(quán)利要求10的方法，其中所述抗炎藥選自皮質(zhì)類固醇、苯基丁氮酮、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、環(huán)孢菌素、他克莫司和麥考酚酸酯。
12.權(quán)利要求10的方法，其中所述抗凝血劑或抗血栓藥選自氯吡格雷、阿司匹林和雙嘧達莫。
13.權(quán)利要求1-12中任一項的方法，其中所述補體抑制劑選自多肽、多肽類似物、核酸、核酸類似物和小分子。
14.權(quán)利要求13的方法，其中所述補體抑制劑選自可溶性CR1、LEX-CRUMCP、DAF、CD59、因子H、眼鏡蛇毒因子、FUT-175、補體結(jié)合抑制素和K76 COOH。
15.權(quán)利要求1-14中任一項的方法，其中所述補體抑制劑抑制人補體組分蛋白的表達。
16.權(quán)利要求1-14任一項的方法，其中所述補體抑制劑抑制補體組分Cls或補體組分Clr的激活或活性。
17.權(quán)利要求1-14中任一項的方法，其中所述補體抑制劑抑制人補體組分C5、C4、C3或C2的裂解。
18.權(quán)利要求17的方法，其中所述補體抑制劑抑制補體組分C5裂解為C5a和C5b片段。
19.權(quán)利要求1-13或15-18中任一項的方法，其中所述補體抑制劑是與人補體組分蛋白結(jié)合的抗體或其抗原結(jié)合片段。
20.權(quán)利要求19的方法，其中所述抗體或其抗原結(jié)合片段與人補體組分C5蛋白結(jié)合。
21.權(quán)利要求20的方法，其中所述抗體與所述補體組分C5蛋白的a鏈結(jié)合。
22.權(quán)利要求20或21的方法，其中所述抗體與人補體組分C5的a鏈結(jié)合，其中所述抗體(i)在人體液中抑制補體激活；(ii)抑制純化的人補體組分C5與人補體組分C3b或人補體組分C4b的結(jié)合；和(iii)不與人補體激活產(chǎn)物游離C5a結(jié)合。
23.權(quán)利要求22的方法，其中所述抗體與所述具有SEQID NO: 1_26中任一個所描述的氨基酸序列的人補體組分C5蛋白結(jié)合。
24.權(quán)利要求13的方法，其中所述多肽包含與補體組分C5片段C5b結(jié)合的抗體或其抗原結(jié)合片段。
25.權(quán)利要求19-24中任一項的方法，其中所述抗體為單克隆抗體。
26.權(quán)利要求19-25中任一項的方法，其中所述抗體或其抗原結(jié)合片段選自人源化抗體、重組抗體、雙抗體、嵌合化抗體或嵌合抗體、去免疫化人抗體、完全人抗體、單鏈抗體、Fv片段、Fd片段、Fab片段、Fab’片段和F(ab’)2片段。
27.權(quán)利要求1-12中任一項的方法，其中所述抑制劑為依庫珠單抗。
28.權(quán)利要求1-12中任一項的方法，其中所述抑制劑為培克珠單抗。
29.一種制品，其包含 含有標簽的容器；和 包含補體抑制劑的組合物，其中所述標簽標示待將所述組合物給予患有、疑似患有德戈斯病或處于發(fā)展德戈斯病風險中的人。
30.權(quán)利要求29的制品，其中所述抑制劑是與人補體組分C5蛋白結(jié)合的抗體或其抗原結(jié)合片段。
31.權(quán)利要求29或30的制品，其中所述抑制劑是與人補體組分C5蛋白的片段結(jié)合的抗體或其抗原結(jié)合片段。
32.權(quán)利要求31的制品，其中所述人補體組分C5蛋白片段是C5a或C5b。
33.權(quán)利要求29-32中任一項的制品，其進一步包含一種或多種另外的活性劑。
34.權(quán)利要求33的制品，其中所述一種或多種另外的活性劑選自抗炎劑、抗凝血劑和抗血栓藥。
35.一種用于治療罹患德戈斯病的患者的方法，所述方法包括以足夠治療所述疾病的量給予罹患德戈斯病的患者干擾素a抑制劑。
36.一種用于治療罹患德戈斯病的患者的方法，所述方法包括長期以足夠維持罹患德戈斯病的患者降低的干擾素a表達水平或活性水平的量和頻率給予所述患者干擾素a抑制劑,藉此治療所述疾病。
37.一種用于治療德戈斯病的方法，所述方法包括 鑒定患者為患有或可能患有德戈斯病的患者；和 給予所述患者足夠治療所述疾病的量的干擾素a抑制劑。
38.權(quán)利要求35-37中任一項的方法，其中所述德戈斯病是多器官全身型的德戈斯病。
39.權(quán)利要求35-38中任一項的方法，其中所述干擾素a抑制劑選自多肽、多肽類似物、核酸、核酸類似物和小分子。
40.權(quán)利要求35-39中任一項的方法，其中所述干擾素a抑制劑抑制細胞的干擾素a或干擾素a受體的表達。
41.權(quán)利要求35-39中任一項的方法，其中所述干擾素a抑制劑抑制干擾素a或干擾素a受體的活性。
42.權(quán)利要求35-39中任一項的方法，其中所述干擾素a抑制劑與干擾素a蛋白結(jié)
43.權(quán)利要求42的方法，其中所述干擾素a抑制劑是與干擾素a蛋白結(jié)合的抗體或其抗原結(jié)合片段。
44.權(quán)利要求35-39的方法，其中所述干擾素a抑制劑與干擾素a受體結(jié)合。
45.權(quán)利要求44的方法，其中所述干擾素a抑制劑是與干擾素a受體結(jié)合的抗體或其抗原結(jié)合片段。
46.權(quán)利要求43或45的方法，其中所述抗體是單克隆抗體。
47.權(quán)利要求46的方法，其中所述抗體或其抗原結(jié)合片段選自人源化抗體、重組抗體、雙抗體、嵌合化抗體或嵌合抗體、去免疫化人抗體、完全人抗體、單鏈抗體、Fv片段、Fd片段、Fab片段、Fab’片段和F(ab’)2片段。
48.一種制品,其包含 包含標簽的容器；和 包含干擾素a抑制劑的組合物，其中所述標簽標示待將所述組合物給予患有、疑似患有德戈斯病或處于發(fā)展德戈斯病風險中的人。
49.權(quán)利要求48的制品，其中所述抑制劑是與干擾素a結(jié)合的抗體或其抗原結(jié)合片段。
50.權(quán)利要求48的制品，其中所述抑制劑是與干擾素a受體結(jié)合的抗體或其抗原結(jié)合片段。
51.權(quán)利要求48-50中任一項的制品，其進一步包含一種或多種另外的活性劑。
52.權(quán)利要求51的制品，其中所述一種或多種另外的活性劑選自抗炎劑、抗凝血劑和抗血栓藥。
全文摘要
本公開內(nèi)容尤其涉及含有人補體抑制劑和/或干擾素α抑制劑的組合物，以及所述組合物在用于治療或預(yù)防受試者的德戈斯病的方法中的用途。在一些實施方案中，所述抑制劑為與人補體組分C5蛋白結(jié)合或與諸如C5a或C5b等C5生物活性片段結(jié)合的抗體或其抗原結(jié)合片段。在一些實施方案中，所述抑制劑為與干擾素α結(jié)合或與干擾素α受體結(jié)合的抗體或其抗原結(jié)合片段。
文檔編號A61P37/02GK102985106SQ201180022009
公開日2013年3月20日 申請日期2011年3月1日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月1日
發(fā)明者C.馬格羅 申請人:阿雷克森制藥公司