專利名稱：作為蛋白激酶抑制劑的3,4-二芳基吡唑的亞磺酰氨基衍生物的制作方法
作為蛋白激酶抑制劑的3, 4- 二芳基吡唑的亞磺酰氨基衍生物
本發(fā)明涉及某些可調(diào)節(jié)蛋白激酶的活性的亞磺酰氨基3，4- 二芳基吡唑化合物。 因此本發(fā)明化合物可用于治療由失控的蛋白激酶活性引起的疾病。本發(fā)明還提供制備這些化合物的方法、包含這些化合物的藥用組合物和利用包含這些化合物的藥用組合物治療疾病的方法。
蛋白激酶(PKs)出現(xiàn)機(jī)能失調(diào)是多種疾病的標(biāo)志。
大部分致癌基因和原癌基因均與PKs的人癌指定遺傳密碼有關(guān)。PKs的活性增加也與很多非惡性疾病有關(guān)，如良性前列腺增生、家族性腺上皮增生、息肉病、多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤、銀屑病、與動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)的血管平滑肌細(xì)胞增殖、肺纖維化、關(guān)節(jié)炎、腎小球性腎炎和術(shù)后狹窄和再狹窄。
PKs還涉及炎性病癥和病毒和寄生蟲的并發(fā)癥。PKs也可在神經(jīng)變性疾病的發(fā)病和發(fā)展中發(fā)揮主要作用。
有關(guān)PKs機(jī)能失調(diào)或失控的一般參考文獻(xiàn)可參見例如Current Opinion in Chemical Biology 1999， 3， 459 - 465 and Carcinogenesis 2008， 29， 1087-191。
在本領(lǐng)域已知的幾種蛋白激酶中，典型的Ras、Raf、MEK (有絲分裂原激活蛋白激酶/胞外信號(hào)_調(diào)節(jié)激酶激酶)、ERK (胞外信號(hào)-調(diào)節(jié)激酶)途徑在各種依賴細(xì)胞環(huán)境(cellular context)的細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用,包括細(xì)胞增殖、分化、生存、無限增殖化和血管生成(綜述見 Peyssonnaux and Eychene, Biology of the Cell, 2001, 93，3-62)。在該途徑中，Raf家族成員被募集至質(zhì)膜，在其上結(jié)合裝載三磷酸鳥苷(GTP) 的Ras，導(dǎo)致Raf蛋白的磷酸化和激活。然后激活的Rafs磷酸化和激活MEKs，其依次磷酸化和激活ERKs。在激活時(shí)，ERKs從細(xì)胞質(zhì)中易位至細(xì)胞核，導(dǎo)致如EIk-I和Myc的轉(zhuǎn)錄因子的活性的磷酸化和調(diào)整。已有報(bào)道通過誘發(fā)無限增殖化、不依賴生長因子的生長、對(duì)抑制生長的信號(hào)的不敏感性、侵入和轉(zhuǎn)移的能力，通過刺激血管生成和通過抑制細(xì)胞凋亡， Ras/Raf/MEK/ERK 途徑有助于致瘤性表型(綜述見 Kolch et al. , Exp. Rev. MoI. Med., 2002，4，1-18)。事實(shí)上，在大約30%的所有人體腫瘤中ERK磷酸化增強(qiáng)(Hoshino et al.， Oncogene, 1999，18，813-822)。這可能是該途徑的關(guān)鍵成員的過表達(dá)和/或突變的結(jié)果O
已報(bào)道三種Raf絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶同種型Raf-l/c-Raf、B-Raf和A-Raf (綜述見 Mercer and Pritchard, Biochim. Biophys. Acta, 2003, 1653, 25-40),認(rèn)為其基因起因于基因復(fù)制。大多數(shù)組織中都表達(dá)所有三種Raf基因，但存在差別c-Raf在各處都高水平地表達(dá)，而B-Raf的高水平表達(dá)發(fā)現(xiàn)于神經(jīng)元組織中，A-Raf發(fā)現(xiàn)于泌尿生殖組織中。高同源性Raf家族成員具有重疊但獨(dú)特的生物化學(xué)活性和生物學(xué)功能(Hagemann and Rapp, Expt. Cell Res. 1999，253，34-46)。正常鼠科動(dòng)物發(fā)育都需要所有三種Raf 基因的表達(dá)，但是完成妊娠期需要c-Raf和B-Raf。B-Raf -/-小鼠在E12. 5死亡，原因是內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞凋亡增加引起的血管出血(Wojnowski et al, Nature Genet. , 1997, 16，293-297)。據(jù)報(bào)道B-Raf是涉及細(xì)胞增殖和致癌性Ras的原始靶標(biāo)的主要同種型。激活5種體細(xì)胞錯(cuò)義突變已被鑒定為主要是B-Raf，其在惡性皮膚黑素瘤中的出現(xiàn)頻率為 66%(Davies et al. , Nature, 2002, 417，949- 954)并且還存在于廣泛范圍的人類癌癥中，包括但不限于乳頭狀甲狀腺瘤(Cohen et al. , J. Natl. Cancer Inst. , 2003, 95, 625-627)、膽管癌(Tannapfel et al. , Gut, 2003, 52，706-712)、結(jié)腸和卵巢癌(Davies et al.，Nature, 10 2002, 417，949-954)。B-Raf 中最頻繁的突變(80%)是位置 600 處的谷氨酸取代纈氨酸。這些突變?cè)黾覤-Raf的基礎(chǔ)激酶活性，并被認(rèn)為從上流增值驅(qū)動(dòng)(包括Ras和生長因子受體的激活)中解除Raf/MEK/ERK信號(hào)傳導(dǎo)，導(dǎo)致ERK的本質(zhì)性激活。 突變的 B-Raf 蛋白在 NIH3T3 細(xì)胞(Davies et al. , Nature, 2002, 15 417，949-954)和黑色素細(xì)胞(Wellbrock et al. , Cancer Res. , 2004, 64，2338-2342)中轉(zhuǎn)化，并也顯示對(duì)黑色素瘤細(xì)胞的存活和轉(zhuǎn)化是必要的(Hingorani et al. , Cancer Res. , 2003, 63, 5198-5202)。作為Raf/MEK/ERK信號(hào)串聯(lián)的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)器，B-Raf代表依賴于該途徑的腫瘤中的可能的干擾點(diǎn)。
用于治療細(xì)胞因子介導(dǎo)的疾病(如炎癥和關(guān)節(jié)炎)的取代的吡唑衍生物公開于 G. D. Searle & Co 代表的 W098/52940 和 W000/31063 中。
用于治療癌癥的輕基芳基-卩比唑衍生物公開于Cancer Research Institute代表的 TO03/055860 和 Pfizer Inc.代表的 W007/105058 中。
用于治療高增殖性疾病(如癌癥)的嘧啶基-吡唑衍生物公開于SmithKline Beecham Corporation代表的W007/24843中。盡管有這些進(jìn)展，但目前對(duì)所述疾病的有效治療劑仍存在著需求。
附圖
簡(jiǎn)述本發(fā)明還通過下文所述的附圖進(jìn)行示例性說明。
圖I指緩沖液中的穩(wěn)定性研究并顯示化合物2號(hào)(式(I)化合物的代表性化合物)在pH 7. 4的PBS緩沖液中的穩(wěn)定性。
圖2指血漿中的穩(wěn)定性研究并顯示化合物2號(hào)(式(I)化合物的代表性化合物) 的新鮮小鼠血漿中向2號(hào)化合物母體的轉(zhuǎn)化。
現(xiàn)在本發(fā)明人已公開下述的式(I)化合物為激酶抑制劑，因此可作為抗腫瘤劑用于治療中。
因此，本發(fā)明的第一個(gè)目的是提供式(I)代表的亞磺酰氨基3，4-二芳基吡唑化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽
權(quán)利要求
1.一種式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽
2.權(quán)利要求I定義的式⑴化合物，其中m是I或2。
3.權(quán)利要求I或2定義的式(I)化合物，其中Rl是氫、三氯甲基、三氟甲基、鹵素、氰基、OH、0R9、NR12C0R13、C0NR15R16或任選取代的選自直鏈或支鏈的(C1-C8)烷基、(C2-C8)鏈烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C3-C8)環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基的基團(tuán)，其中R9、R12、R13、R15和R16按權(quán)利要求I中的定義。
4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)定義的式(I)化合物，其中R3、R4、R5和R6彼此各自獨(dú)立地是氫、鹵素、三氟甲基、三氯甲基或者是任選取代的選自直鏈或支鏈的(C1-C8)烷基和(C3-C8)環(huán)烷基的基團(tuán)。
5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)定義的式(I)化合物,其中R7是任選取代的選自直鏈或支鏈的(C「C8)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C3-C8)環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基的基團(tuán)。
6.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)定義的式(I)化合物，其中Rl是氫、三氯甲基、三氟甲基、鹵素或氰基。
7.下表列出的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽[(2，5-二氟苯基)磺?；鵠{3-[I-乙基-4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑-3-基]-2，4-二氟苯基}氨基甲酸甲酯，[(2，5-二氟苯基)磺?；鵠{3-[I-乙基-4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑-3-基]-2，4-二氟苯基}氨基甲酸乙酯，[(2,5- 二氟苯基)磺酰基]{3-[I-乙基-4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑-3-基]-2，4- 二氟苯基}氨基甲酸丙酯，[(2，5-二氟苯基)磺?；鵠{3-[I-乙基-4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑-3-基]-2，4-二氟苯基}氨基甲酸丙-2-基酯，N-[ (2，5- 二氟苯基)磺?；鵠-N- {3-[I-乙基-4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑-3-基]-2，4-二氟苯基}乙酰胺，N-[ (2，5- 二氟苯基)磺酰基]-N- {3-[I-乙基-4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑-3-基]-2，4-二氟苯基}_N2, N2- 二甲基甘氨酰胺，([(2,5- 二氟苯基)磺酰基]{3- [ I-乙基-4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑-3-基]-2，4- 二氟苯基}氨基)甲基乙酸酯，([(2,5-二氟苯基)磺酰基]{3-[I-乙基-4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑-3-基]-2，4-二氟苯基}氨基)甲基苯甲酸酯，([(2,5- 二氟苯基)磺酰基]{3- [I-乙基-4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑-3-基]-2，4- 二氟苯基}氨基)甲基N，N-二甲基甘氨酸酯，N- {[ ([ (2，5- 二氟苯基)磺?；鵠{3-[I-乙基-4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑-3-基]-2，4-二氟苯基}氨基)甲氧基]羰基}-N-甲基甘氨酸乙酯，[(2，5-二氟苯基)磺?；鵠{3-[I-甲基-4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑-3-基]-2，4-二氟苯基}氨基甲酸甲酯，[(2，5-二氟苯基)磺?；鵠{3-[I-甲基-4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑-3-基]-2，4-二氟苯基}氨基甲酸乙酯，[(2，5-二氟苯基)磺?；鵠{3-[I-甲基-4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑-3-基]-2，4-二氟苯基}氨基甲酸丙酯，[(2，5-二氟苯基)磺?；鵠{3-[I-甲基-4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑-3-基]-2，4-二氟苯基}氨基甲酸丙-2-基酯，N-[ (2，5- 二氟苯基)磺?；鵠-N- {3-[I-甲基-4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑-3-基]-2，4-二氟苯基}乙酰胺，N-[ (2，5- 二氟苯基)磺?；鵠-N- {3-[I-乙基-4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑-3-基]-2，4-二氟苯基}_N2, N2- 二甲基甘氨酰胺，([(2，5-二氟苯基)磺酰基]{3-[I-甲基-4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑-3-基]-2，4-二氟苯基}氨基)甲基乙酸酯，([(2，5-二氟苯基)磺?；鵠{3-[I-甲基-4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑-3-基]-2，4-二氟苯基}氨基)甲基苯甲酸酯，([(2，5-二氟苯基)磺?；鵠{3-[I-甲基-4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑-3-基]-2，4-二氟苯基}氨基)甲基N，N-二甲基甘氨酸酯，N-{[([(2，5-二氟苯基)磺?；鵠{3-[I-甲基-4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑_3_基]-2，4-二氟苯基}氨基)甲氧基]羰基}-N-甲基甘氨酸乙酯，{3-[I-乙基-4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑-3-基]-2，4-二氟苯基} [(3-氟苯基)磺酰基]氨基甲酸甲酯，{3-[I-乙基-4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑-3-基]-2，4-二氟苯基} [(3-氟苯基)磺?；鵠氨基甲酸乙酯，{3-[I-乙基-4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑-3-基]-2，4-二氟苯基} [(3-氟苯基)磺?；鵠氨基甲酸丙酯，{3-[I-乙基-4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑-3-基]-2，4-二氟苯基} [(3-氟苯基)磺?；鵠氨基甲酸丙-2-基酯，N- {3-[I-乙基-4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑-3-基]_2，4- 二氟苯基} -N-[ (3-氟苯基) 磺酰基]乙酰胺，N- {3-[I-乙基-4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑-3-基]_2，4- 二氟苯基} -N-[ (3-氟苯基) 磺?；鵠-N2, N2- 二甲基甘氨酰胺，({3-[I-乙基-4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑-3-基]-2，4-二氟苯基} [(3-氟苯基)磺酰基]氨基)甲基乙酸酯，({3-[I-乙基-4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑-3-基]-2，4-二氟苯基} [(3-氟苯基)磺?；鵠氨基)甲基苯甲酸酯，({3-[I-乙基-4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑-3-基]-2，4-二氟苯基} [(3-氟苯基)磺?；鵠氨基)甲基N，N-二甲基甘氨酸酯，N- {[ ({3-[I-乙基-4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑-3-基]_2，4- 二氟苯基} [ (3-氟苯基) 磺?；鵠氨基)甲氧基]羰基}-N_甲基甘氨酸乙酯，{3-[I-乙基-4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑-3-基]-2，4- 二二氟苯基} [ (2-氟苯基)磺酰基]氨基甲酸甲酯，{3-[I-乙基-4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑-3-基]-2，4- 二二氟苯基} [ (2-氟苯基)磺酰基]氨基甲酸乙酯，{3-[I-乙基-4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑-3-基]-2，4- 二二氟苯基} [ (3-氟苯基)磺?；鵠氨基甲酸丙酯，{3-[I-乙基-4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑-3-基]-2，4- 二二氟苯基} [ (4-氟苯基)磺?；鵠氨基甲酸丙-2-基酯，N- {3-[I-乙基-4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑-3-基]_2，4- 二氟苯基} -N-[ (2-氟苯基) 磺?；鵠乙酰胺，N- {3-[I-乙基-4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑-3-基]_2，4- 二氟苯基} -N-[ (2-氟苯基) 磺?；鵠-N2，N2- 二甲基甘氨酰胺，({3-[I-乙基-4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑-3-基]-2，4-二氟苯基} [(2-氟苯基)磺?；鵠氨基)甲基乙酸酯，({3-[I-乙基-4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑-3-基]-2，4-二氟苯基} [(2-氟苯基)磺?；鵠氨基)甲基苯甲酸酯，({3-[I-乙基-4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑-3-基]-2，4-二氟苯基} [(2-氟苯基)磺?；鵠氨基)甲基N，N-二甲基甘氨酸酯，N- {[ ({3-[I-乙基-4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑-3-基]_2，4- 二氟苯基} [ (2-氟苯基) 磺酰基]氨基)甲氧基]羰基}-N_甲基甘氨酸乙酯，{3-[4- (2-氛基卩比唳-4-基)-I-乙基-IH-卩比唑-3-基]-2,4- 二氣苯基} [(2,5- 二氣苯基)磺?；鵠氨基甲酸甲酯，{3-[4- (2-氛基卩比唳~4~基)-I-乙基-IH-卩比唑_3_基]-2,4- 二氣苯基} [(2,5- 二氣苯基)磺?；鵠氨基甲酸乙酯，{3-[4- (2-氛基卩比唳~4~基)-I-乙基-IH-卩比唑_3_基]-2,4- 二氣苯基} [(2,5- 二氣苯基)磺酰基]氨基甲酸丙酯，{3-[4- (2-氛基卩比唳~4~基)-I-乙基-IH-卩比唑_3_基]-2,4- 二氣苯基} [(2,5- 二氣苯基)磺?；鵠氨基甲酸丙-2-基酯，N-{3-[4-(2-氨基吡啶-4-基)-1_ 乙基-IH-吡唑-3-基]_2，4_ 二氟苯基}-N-[(2， 5- 二氟苯基)磺酰基]乙酰胺，N-{3-[4-(2-氨基吡啶-4-基)-1_ 乙基-IH-吡唑-3-基]_2，4_ 二氟苯基}-N-[(2， 5- 二氟苯基)磺酰基]_N2, N2- 二甲基甘氨酰胺，({3- [4- (2-氨基吡啶-4-基)-I-乙基-IH-吡唑-3-基]_2，4- 二氟苯基} [ (2，5- 二氟苯基)磺?；鵠氨基)甲基乙酸酯，({3- [4- (2-氨基吡啶-4-基)-I-乙基-IH-吡唑-3-基]_2，4- 二氟苯基} [ (2，5- 二氟苯基)磺?；鵠氨基)甲基苯甲酸酯，({3- [4- (2-氨基吡啶-4-基)-I-乙基-IH-吡唑-3-基]_2，4- 二氟苯基} [ (2，5- 二氟苯基)磺?；鵠氨基)甲基N，N- 二甲基甘氨酸酯，N- {[ ({3- [4- (2-氨基吡啶-4-基)-I-乙基-IH-吡唑-3-基]_2，4- 二氟苯基} [ (2， 5- 二氟苯基)磺?；鵠氨基)甲氧基]羰基}-N-甲基甘氨酸乙酯，[(2，5-二氟苯基)磺?；鵠{3-[I-乙基-4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑-3-基]-4-氟苯基}氨基甲酸甲酯，[(2，5-二氟苯基)磺?；鵠{3-[I-乙基-4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑-3-基]-4-氟苯基}氨基甲酸乙酯，[(2,5- 二氟苯基)磺?；鵠{3-[I-乙基_4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑-3-基]-4-氟苯基}氨基甲酸丙酯，[(2，5-二氟苯基)磺?；鵠{3-[I-乙基-4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑_3_基]-4-氟苯基}氨基甲酸丙-2-基酯，N-[(2，5- 二氟苯基)磺酰基]-Ν-{3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)_1Η_吡唑-3-基]-4-氟苯基}乙酰胺，Ν-[(2，5- 二氟苯基)磺?；鵠-Ν-{3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)_1Η_吡唑-3-基]-4-氟苯基} -Ν2，Ν2- 二甲基甘氨酰胺，([(2，5-二氟苯基)磺?；鵠{3-[I-乙基-4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑-3-基]-4-氟苯基}氨基)甲基乙酸酯，([(2，5-二氟苯基)磺?；鵠{3-[I-乙基-4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑_3_基]-4-氟苯基}氨基)甲基苯甲酸酯，([(2，5-二氟苯基)磺?；鵠{3-[I-乙基-4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑_3_基]-4-氟苯基}氨基)甲基N，N-二甲基甘氨酸酯，N-{[([(2，5- 二氟苯基)磺酰基]{3-[1_乙基-4-(吡啶-4-基)-1Η-吡唑-3-基]-4-氟苯基}氨基)甲氧基]羰基}-N-甲基甘氨酸乙酯，[(2,5- 二氟苯基)磺酰基]{3-[I-乙基-4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑-3-基]-2-氟苯基}氨基甲酸甲酯，[(2，5-二氟苯基)磺?；鵠{3-[I-乙基-4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑_3_基]-2-氟苯基}氨基甲酸乙酯，[(2，5-二氟苯基)磺?；鵠{3-[I-乙基-4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑-3-基]-2-氟苯基}氨基甲酸丙酯，[(2，5-二氟苯基)磺?；鵠{3-[I-乙基-4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑-3-基]-2-氟苯基}氨基甲酸丙-2-基酯，N-[(2，5- 二氟苯基)磺酰基]-Ν-{3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)_1Η_吡唑-3-基]-2-氟苯基}乙酰胺，Ν-[(2，5- 二氟苯基)磺酰基]-Ν-{3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)_1Η_吡唑-3-基]-2-氟苯基} -Ν2，Ν2- 二甲基甘氨酰胺，([(2，5-二氟苯基)磺?；鵠{3-[I-乙基-4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑_3_基]-2-氟苯基}氨基)甲基乙酸酯，([(2，5-二氟苯基)磺酰基]{3-[I-乙基-4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑_3_基]-2-氟苯基}氨基)甲基苯甲酸酯，([(2,5- 二氟苯基)磺?；鵠{3-[I-乙基_4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑-3-基]_2_氟苯基}氨基)甲基N，N-二甲基甘氨酸酯，Ν-{[([(2，5- 二氟苯基)磺酰基]{3-[1_乙基-4-(吡啶-4-基)-1Η-吡唑-3-基]-2-氟苯基}氨基)甲氧基]羰基}-N-甲基甘氨酸乙酯，[(2，5-二氟苯基)磺?；鵠{3-[I-乙基-4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑-3-基]-2-甲基苯基}氨基甲酸甲酯，[(2，5-二氟苯基)磺?；鵠{3-[I-乙基-4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑-3-基]-2-甲基苯基}氨基甲酸乙酯，[(2，5-二氟苯基)磺酰基]{3-[I-乙基-4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑-3-基]-2-甲基苯基}氨基甲酸丙酯，[(2，5-二氟苯基)磺?；鵠{3-[I-乙基-4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑-3-基]-2-甲基苯基}氨基甲酸丙-2-基酯，Ν-[(2，5- 二氟苯基)磺酰基]-Ν-{3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)_1Η_吡唑-3-基]-2-甲基苯基}乙酰胺，Ν-[(2，5- 二氟苯基)磺?；鵠-Ν-{3-[1-乙基-4-(吡啶-4-基)_1Η_吡唑-3-基]-2-甲基苯基} -Ν2，Ν2- 二甲基甘氨酰胺，([(2，5-二氟苯基)磺?；鵠{3-[I-乙基-4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑-3-基]-2-甲基苯基}氣基)甲基乙酸酷，([(2，5-二氟苯基)磺?；鵠{3-[I-乙基-4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑-3-基]-2-甲基苯基}氨基)甲基苯甲酸酯，([(2，5-二氟苯基)磺酰基]{3-[I-乙基-4-(吡啶-4-基)-IH-吡唑-3-基]-2-甲基苯基}氨基)甲基N，N-二甲基甘氨酸酯，N-{[([(2，5- 二氟苯基)磺?；鵠{3-[1_乙基-4-(吡啶-4-基)-1Η-吡唑-3-基]-2-甲基苯基}氨基)甲氧基]羰基}-N-甲基甘氨酸乙酯，{3- [4- (2-氨基嘧啶-4-基)-I-乙基-IH-吡唑-3-基]_2，4- 二氟苯基} [ (2，5- 二氟苯基)磺?；鵠氨基甲酸甲酯，{3- [4- (2-氨基嘧啶-4-基)-I-乙基-IH-吡唑-3-基]_2，4- 二氟苯基} [ (2，5- 二氟苯基)磺?；鵠氨基甲酸乙酯，{3- [4- (2-氨基嘧啶-4-基)-I-乙基-IH-吡唑-3-基]_2，4- 二氟苯基} [ (2，5- 二氟苯基)磺?；鵠氨基甲酸丙酯，{3- [4- (2-氨基嘧啶-4-基)-I-乙基-IH-吡唑-3-基]_2，4- 二氟苯基} [ (2，5- 二氟苯基)磺?；鵠氨基甲酸丙-2-基酯，N-{3-[4-(2-氨基嘧啶-4-基)-1_ 乙基-IH-吡唑-3-基]_2，4_ 二氟苯基}-N-[(2， 5- 二氟苯基)磺?；鵠乙酰胺，N- {3-[4- (2-氨基嘧啶-4-基)-I-乙基-IH-吡唑-3-基]_2，4- 二氟苯基} _N_[ (2， 5- 二氟苯基)磺?；鵠_N2, N2- 二甲基甘氨酰胺，({3- [4- (2-氨基嘧啶-4-基)-I-乙基-IH-吡唑-3-基]_2，4- 二氟苯基} [ (2，5- 二氟苯基)磺酰基]氨基)甲基乙酸酯，({3- [4- (2-氨基嘧啶-4-基)-I-乙基-IH-吡唑-3-基]_2，4- 二氟苯基} [ (2，5- 二氟苯基)磺?；鵠氨基)甲基苯甲酸酯，({3- [4- (2-氨基嘧啶-4-基)-I-乙基-IH-吡唑-3-基]_2，4- 二氟苯基} [ (2，5- 二氟苯基)磺?；鵠氨基)甲基N，N- 二甲基甘氨酸酯，N- {[ ({3-[4- (2-氨基嘧啶-4-基)-I-乙基-IH-吡唑-3-基]_2，4- 二氟苯基} [ (2， 5- 二氟苯基)磺?；鵠氨基)甲氧基]羰基}-N-甲基甘氨酸乙酯，{3-[4-(2-氨基嘧啶-4-基)-I-乙基-IH-吡唑-3-基]_2_氟苯基} [ (2，5- 二氟苯基)磺?；鵠氨基甲酸甲酯，{3-[4-(2-氨基嘧啶-4-基)-I-乙基-IH-吡唑-3-基]_2_氟苯基} [ (2，5- 二氟苯基)磺?；鵠氨基甲酸乙酯，{3-[4-(2-氨基嘧啶-4-基)-I-乙基-IH-吡唑-3-基]_2_氟苯基} [ (2，5- 二氟苯基)磺?；鵠氨基甲酸丙酯，{3-[4-(2-氨基嘧啶-4-基)-I-乙基-IH-吡唑-3-基]_2_氟苯基} [ (2，5- 二氟苯基)磺?；鵠氨基甲酸丙-2-基酯，N- {3- [4- (2-氨基嘧啶-4-基)-I-乙基-IH-吡唑-3-基]-2-氟苯基} -N- [ (2，5- 二氟苯基)磺?；鵠乙酰胺，N- {3- [4- (2-氨基嘧啶-4-基)-I-乙基-IH-吡唑-3-基]-2-氟苯基} -N- [ (2，5- 二氟苯基)磺?；鵠-N2, N2- 二甲基甘氨酰胺，({3- [4- (2-氨基嘧啶-4-基)-I-乙基-IH-吡唑-3-基]-2-氟苯基} [ (2，5- 二氟苯基)磺?；鵠氨基)甲基乙酸酯，苯甲酸({3-[4-(2_氨基嘧啶-4-基)-1_乙基-IH-吡唑-3-基]-2-氟苯基} [(2，5- 二氟苯基)磺?；鵠氨基)甲基酯，(99) ({3-[4-(2-氨基嘧啶-4-基)-1_ 乙基-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基}[ (2，5-二 氟苯基)磺?；鵠氨基)甲基N，N- 二甲基甘氨酸酯，N- {[ ({3- [4- (2-氨基嘧啶-4-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-基]-2-氟苯基} [ (2，5- 二 氟苯基)磺?；鵠氨基)甲氧基]羰基}-N-甲基甘氨酸乙酯，{2,4- 二氟-3-[l- (2-氟乙基)-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基} [ (2，5- 二 氟苯基)磺酰基]氨基甲酸甲酯，{2,4- 二氟-3-[l- (2-氟乙基)-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基} [ (2，5- 二 氟苯基)磺?；鵠氨基甲酸乙酯，{2,4- 二氟-3-[l- (2-氟乙基)-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基} [ (2，5- 二 氟苯基)磺酰基]氨基甲酸丙酯，{2,4- 二氟-3-[l- (2-氟乙基)-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基} [ (2，5- 二 氟苯基)磺?；鵠氨基甲酸丙-2-基酯，N- {2,4- 二氟-3-[l-(2-氟乙基)-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基} _N_[ (2， 5-二氟苯基)磺酰基]乙酰胺，N- {2,4- 二氟-3- [1- (2-氟乙基)-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基} -N- [ (2， 5- 二氟苯基)磺?；鵠_N2, N2- 二甲基甘氨酰胺，乙酸({2，4_ 二氟-3-[l-(2-氟乙基)-4-(吡啶-4-基)-lH-吡唑-3-基]苯基} [(2， 5- 二氟苯基)磺?；鵠氨基)甲基酯，苯甲酸({2，4_ 二氟-3-[l-(2-氟乙基)-4-(吡啶-4-基)-lH-吡唑-3-基]苯基} [(2,5- 二氟苯基)磺?；鵠氨基)甲基酯，({2,4- 二氣 _3-[1_ (2-氣乙基)_4_ (批P定 ~4~ 基)-1H-批唑-3-基]苯基} [ (2, 5- 二 氟苯基)磺?；鵠氨基)甲基N，N-二甲基甘氨酸酯，N- {[ ({2，4- 二氟-3- [1- (2-氟乙基)-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基]苯基} [ (2， 5- 二氟苯基)磺?；鵠氨基)甲氧基]羰基}_N-甲基甘氨酸乙酯，{3- [4- (2-氨基嘧啶-4-基)-1- (2-氟乙基)-1H-吡唑-3-基]_2，4- 二氟苯基} [ (2， 5-二氟苯基)磺?；鵠氨基甲酸甲酯，{3- [4- (2-氨基嘧啶-4-基)-1- (2-氟乙基)-1H-吡唑-3-基]_2，4- 二氟苯基} [ (2， 5-二氟苯基)磺?；鵠氨基甲酸乙酯，{3- [4- (2-氨基嘧啶-4-基)-1- (2-氟乙基)-1H-吡唑-3-基]_2，4- 二氟苯基} [ (2， 5- 二氟苯基)磺?；鵠氨基甲酸丙酯，{3- [4- (2-氨基嘧啶-4-基)-1- (2-氟乙基)-1H-吡唑-3-基]_2，4- 二氟苯基} [ (2， 5-二氟苯基)磺?；鵠氨基甲酸丙-2-基酯，N- {3- [4- (2-氨基嘧啶-4-基)-1- (2-氟乙基)-1H-吡唑-3-基]-2，4- 二氟苯 基)■-N_[ (2, 5-二氟苯基)磺酰基]乙酰胺，N- {3- [4- (2-氨基嘧啶-4-基)-1- (2-氟乙基)-1H-吡唑-3-基]-2，4- 二氟苯 基}-N_[(2,5- 二氟苯基)磺?；鵠_N2, N2- 二甲基甘氨酰胺，乙酸({3-[4- (2-氨基嘧啶-4-基)-1- (2-氟乙基)-1H-吡唑-3-基]-2，4- 二氟苯 基} [ (2，5- 二氟苯基)磺?；鵠氨基)甲基酯，苯甲酸({3-[4- (2-氨基嘧啶-4-基)-I- (2-氟乙基)-IH-吡唑-3-基]_2，4- 二氟苯基} [ (2，5- 二氟苯基)磺?；鵠氨基)甲基酯，({3- [4- (2-氨基嘧啶-4-基)-I-(2-氟乙基)-IH-吡唑-3-基]_2，4- 二氟苯基} [ (2，5-二氟苯基)磺?；鵠氨基)甲基N，N-二甲基甘氨酸酯，N- {[ ({3- [4- (2-氨基嘧啶-4-基)-I- (2-氟乙基)-IH-吡唑-3-基]_2，4- 二氟苯基} [(2，5-二氟苯基)磺?；鵠氨基)甲氧基]羰基}-N-甲基甘氨酸乙酯，[(2, 5- 二氟苯基)橫酸基](2,4- 二氟-3- {I-[2-(哌唳-I-基)乙基]~4~ (批啶-4-基)-IH-吡唑-3-基]苯基}氨基甲酸甲酯，[(2, 5- 二氟苯基)橫酸基](2,4- 二氟-3- {I-[2-(哌唳-I-基)乙基]~4~ (批啶-4-基)-IH-吡唑-3-基]苯基}氨基甲酸乙酯，[(2, 5- 二氟苯基)橫酸基](2,4- 二氟-3- {I-[2-(哌唳-I-基)乙基]-4-(批啶-4-基)-IH-吡唑-3-基]苯基}氨基甲酸丙酯，[(2, 5- 二氟苯基)橫酸基](2,4- 二氟-3- {I-[2-(哌唳-I-基)乙基]-4-(批啶-4-基)-IH-吡唑-3-基]苯基}氨基甲酸丙-2-基酯，N-[(2，5-二氟苯基)磺?；鵠-N-(2，4-二氟-3-{I-[2-(哌啶-I-基)乙基]_4_(吡啶-4-基)-IH-吡唑-3-基]苯基}乙酰胺，N-[ (2，5- 二氟苯基)磺?；鵠-N- (2,4- 二氟-3- {I-[2-(哌啶-I-基)乙基]_4_ (吡啶-4-基)- IH-吡唑-3-基]苯基} -N2, N2- 二甲基甘氨酰胺，乙酸{[(2，5-二氟苯基)磺酰基](2，4-二氟-3-{I-[2-(哌啶-I-基)乙基]_4_(批啶-4-基)-IH-吡唑-3-基}苯基)氨基}甲基酯，苯甲酸{[(2，5-二氟苯基)磺酰基](2，4-二氟-3-{I-[2-(哌啶-I-基)乙基]_4_(吡啶-4-基)-IH-吡唑-3-基}苯基)氨基}甲基酯，{[ (2, 5- 二氟苯基)橫酸基](2,4- 二氟-3- {I-[2-(哌唳-I-基)乙基]~4~ (批啶-4-基)-IH-吡唑-3-基}苯基)氨基}甲基N，N-二甲基甘氨酸酯，和N-[ ({[ (2, 5- 二氟苯基)磺?；鵠(2,4- 二氟-3-{1-[2-(哌唆-I-基)乙基]_4_(批啶-4-基)-IH-吡唑-3-基}苯基)氨基}甲氧基)羰基]-N-甲基甘氨酸乙酯。
8.一種制備權(quán)利要求I中定義的式(I)化合物的方法，其特征在于該方法包括a)使式(II)的任選被保護(hù)的亞磺酰氨基3，4-二芳基吡唑化合物
9.一種治療由失控蛋白激酶活性引發(fā)的和/或與其有關(guān)的疾病的方法，其包括給予有需要的哺乳動(dòng)物有效量的如權(quán)利要求I中定義的式(I)化合物。
10.依據(jù)權(quán)利要求9的方法，其用于治療由失控Raf家族激酶活性引發(fā)的和/或與其有關(guān)的疾病。
11.依據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中所述疾病選自癌癥和細(xì)胞增殖性疾病。
12.依據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中所述癌癥選自癌，如膀胱癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、腎癌、 肝癌、肺癌包括小細(xì)胞肺癌、食道癌、膽囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宮頸癌、甲狀腺癌、前列腺癌和皮膚癌包括鱗狀細(xì)胞癌；淋巴譜系的造血腫瘤，包括白血病、急性淋巴性白血病、急性成淋巴細(xì)胞白血病、B-細(xì)胞淋巴瘤、T-細(xì)胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、毛細(xì)胞淋巴瘤和伯基特氏淋巴瘤；骨髓譜系的造血腫瘤，包括急性和慢性骨髓性白血病、骨髓增生異常綜合征和早幼粒細(xì)胞白血??；間葉細(xì)胞源性腫瘤，包括纖維肉瘤和橫紋肌肉瘤；中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，包括星形細(xì)胞瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、膠質(zhì)瘤和神經(jīng)鞘瘤；其它腫瘤，包括黑素瘤、精原細(xì)胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、著色性干皮病、角化棘皮瘤、甲狀腺濾泡癌和卡波西肉瘤。
13.依據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中所述細(xì)胞增殖性疾病選自良性前列腺增生、家族性腺上皮增生息肉病、多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤、銀屑病、與動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)的血管平滑肌細(xì)胞增殖、肺纖維化、關(guān)節(jié)炎、腎小球性腎炎和術(shù)后狹窄和再狹窄。
14.依據(jù)權(quán)利要求9的方法，其還包括使有需要的哺乳動(dòng)物接受放射療法或化學(xué)療法并聯(lián)合給予至少一種細(xì)胞抑制劑或細(xì)胞毒藥物。
15.依據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中所述有需要的哺乳動(dòng)物為人。
16.權(quán)利要求9的方法，其提供腫瘤血管生成和轉(zhuǎn)移抑制。
17.—種抑制RAF家族活性的體外方法，其包括使所述受體與有效量的如權(quán)利要求I定義的式(I)化合物接觸。
18.一種藥用組合物，其包含治療有效量的如權(quán)利要求I定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑、載體和/或稀釋劑。
19.依據(jù)權(quán)利要求18的藥用組合物，其還包含一或多種化學(xué)治療劑。
20.一種產(chǎn)品或試劑盒，其包含如權(quán)利要求I中定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，或者如權(quán)利要求18中定義的其藥用組合物和一或多種化學(xué)治療劑，作為一種組合制劑供同時(shí)、分開或順序用于抗癌治療中。
21.如權(quán)利要求I中定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用作藥物。
22.如權(quán)利要求I中定義的式(I)化合物，其用作前體藥物。
23.依據(jù)權(quán)利要求22的式(I)化合物，其特征在于其用作治療由失控蛋白激酶活性引起和/或與其相關(guān)的疾病的前體藥物。
24.依據(jù)權(quán)利要求23的式(I)化合物，其特征在于其用作治療癌癥和細(xì)胞增殖性疾病的前體藥物。
全文摘要
本發(fā)明公開作為亞磺酰氨基3,4-二芳基吡唑衍生物的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、其制備方法和包含它們的藥用組合物；這些化合物可用于治療由改變的蛋白激酶活性引起和/或與其相關(guān)的疾病，如癌癥、病毒性感染、HIV-感染個(gè)體中AIDS發(fā)展的預(yù)防、細(xì)胞增殖性疾病、自身免疫和神經(jīng)退行性疾??；還公開其作為前藥的用途。
文檔編號(hào)A61K31/4439GK102947290SQ201180017070
公開日2013年2月27日 申請(qǐng)日期2011年1月19日 優(yōu)先權(quán)日2010年1月27日
發(fā)明者M.普利奇, C.馬基奧尼, G.特拉昆迪 申請(qǐng)人:內(nèi)爾維安諾醫(yī)學(xué)科學(xué)有限公司