專(zhuān)利名稱(chēng)：用于治療胃癌和其他癌癥的抗腫瘤相關(guān)肽及相關(guān)抗癌疫苗組合物的制作方法
用于治療胃癌和其他癌癥的抗腫瘤相關(guān)肽及相關(guān)抗癌疫苗組合物本發(fā)明涉及免疫治療肽及其在免疫療法，特別是癌癥免疫療法中的用途。本發(fā)明披露了單獨(dú)形式的或與其他腫瘤相關(guān)肽(刺激抗腫瘤免疫應(yīng)答疫苗組合物的活性藥物成分)組合形式的腫瘤相關(guān)T輔助細(xì)胞肽表位。特別是本發(fā)明的肽組合物可用于疫苗組合物中，以引發(fā)針對(duì)胃癌(Ge)和其他癌癥的抗腫瘤免疫應(yīng)答。為了本發(fā)明之目的，所有參考文獻(xiàn)均透過(guò)引用以其完整形式納入本文。
背景技術(shù)：
胃癌是惡性細(xì)胞在胃壁形成的一種疾病。胃癌可發(fā)生于胃部的任何一部分，可能擴(kuò)散到整個(gè)胃部以及其他器官；尤其是食道、肺和肝臟。胃癌是全球第四最常見(jiàn)的癌癥，2002年有93萬(wàn)確診病例。胃癌具有高死亡率(每年_ 80萬(wàn))，使之成為全球僅次于肺癌導(dǎo)致癌癥死亡的第二大最常見(jiàn)原因。此病較常見(jiàn)于男性，更常見(jiàn)于亞洲國(guó)家和發(fā)展中國(guó)家。 (可從WHO獲取信息。)在美國(guó)，胃癌約占每年所有新發(fā)癌癥病例的2% (25500例)，但在其他國(guó)家更常見(jiàn)。在韓國(guó)，胃癌是位于第一位的癌種，占惡性腫瘤的20.8%。在日本，胃癌仍是男性最常見(jiàn)的癌癥。在美國(guó)，每年約有8000名男性和13000女性被診斷患有胃癌。大部分為70歲以上。胃癌是全球第四大常見(jiàn)癌癥，僅次于肺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌和直腸癌。此外，胃癌仍是第二大最常見(jiàn)癌癥死因。據(jù)美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)估計(jì)，2007年有一百萬(wàn)新發(fā)病例，其中近70%發(fā)生在發(fā)展中國(guó)家，大約80萬(wàn)例死亡(參見(jiàn)美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)的出版物)。此疾病的全球發(fā)病率中存在巨大的地域差異。該疾病的發(fā)病率在亞洲和南美洲部分地區(qū)最高，在北美最低。根據(jù)記錄，該疾病的死亡率在智利、日本、南美和前蘇聯(lián)最高。除了日本通常進(jìn)行早期檢測(cè)外(在韓國(guó)以有限的方式進(jìn)行)，世界大部分地區(qū)均不進(jìn)行篩查，因此，胃癌在得到確診時(shí)通常已為晚期。因而，胃癌仍然對(duì)醫(yī)療保健專(zhuān)業(yè)人士帶來(lái)重大挑戰(zhàn)。胃癌的危險(xiǎn)因素為幽門(mén)螺桿菌OLpylori)感染、吸煙、攝入高量鹽分、以及其他飲食因素。少數(shù)胃癌(1%至3%)與胃癌遺傳易感性癥候群相關(guān)。在彌漫型胃癌常染色體顯性遺傳易感性家族中，大約25%發(fā)生E-cadherin基因突變。這一亞群胃癌被稱(chēng)為遺傳性彌漫性胃癌。12這可能有益于提供遺傳咨詢，并考慮在種系截?cái)嗟哪贻p無(wú)癥狀攜帶者中進(jìn)行預(yù)防性胃切除術(shù)胃壁由3層組織組成粘膜(最內(nèi))層、肌(中間)層和漿膜(最外)層。胃癌首先發(fā)生于粘膜層內(nèi)壁，隨著生長(zhǎng)而擴(kuò)散至外層。有四種標(biāo)準(zhǔn)治療方法可治療胃癌。胃癌治療方法包括手術(shù)、化療、放療或放化療。手術(shù)是胃癌的主要治療方法。手術(shù)的目的是進(jìn)行完全切除，并使切緣為陰性(R0切除)。但是，大約有50%局部胃癌不能進(jìn)行RO切除。Rl切除表示在顯微鏡下可發(fā)現(xiàn)殘留癌細(xì)胞(切緣陽(yáng)性)，R2切除表示有肉眼可見(jiàn)的殘留癌細(xì)胞，但疾病未向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。患者結(jié)果取決于診斷時(shí)發(fā)現(xiàn)的最初期別。(NCCN腫瘤學(xué)臨床實(shí)踐指南 )對(duì)于II期疾病的患者，治療性手術(shù)切除后的5年生存率為30-50%，III期患者為10-25%。這些患者有極高的局部及全身復(fù)發(fā)的可能性。80-90%的胃癌患者均會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)移，在較早期別得到確診的患者中6個(gè)月生存率為65%，而在較晚期確診的患者中不到15%。因此，仍然需要對(duì)以下癌癥患者實(shí)施安全有效的新型治療方案胃癌、攝護(hù)腺(上皮)癌、口腔癌、口腔鱗狀細(xì)胞癌(OSCC)、急性髓性白血病(AML) (Qian et al.，2009)、幽門(mén)螺旋桿菌引起的MALT淋巴瘤(Banerjee et al.，2000)、結(jié)腸(上皮)癌/結(jié)直腸癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)、宮頸(上皮)癌、人乳腺癌、攝護(hù)腺癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、胰腺導(dǎo)管腺癌、卵巢癌、肝細(xì)胞癌、肝癌、不同表型的腦腫瘤、急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)等白血病、肺癌、尤因氏肉瘤、子宮內(nèi)膜癌、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、喉上皮癌、食管癌、口腔(上皮)癌、膀胱癌、卵巢(上皮)癌、腎細(xì)胞癌、非典型腦膜瘤、乳頭狀甲狀腺癌、腦腫瘤、涎腺導(dǎo)管癌、宮頸癌、結(jié)外型T/NK細(xì)胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、肺癌和乳腺癌等惡性實(shí) 體瘤、以及其他腫瘤。還需要在不使用化療藥物或可能導(dǎo)致嚴(yán)重副作用的其他藥物的前提下即可提升患者康樂(lè)的治療方案。結(jié)直腸癌根據(jù)美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)的報(bào)導(dǎo)，在美國(guó)，結(jié)直腸癌(CRC)是位于第三位的最常見(jiàn)癌癥，每年困擾著超過(guò)175，000名新發(fā)患者。在美國(guó)、日本、法國(guó)、德國(guó)、意大利、西班牙和英國(guó)，每年有超過(guò)480，000例患者罹患該疾病。它是發(fā)達(dá)國(guó)家癌癥死亡的最常見(jiàn)原因之一。研究表明，結(jié)直腸癌的發(fā)病是遺傳和環(huán)境因素之間相互作用的結(jié)果。在大多數(shù)病例中，結(jié)直腸腫瘤似乎由腺瘤息肉演變而來(lái)；但是這個(gè)演變過(guò)程可能需要很多年。結(jié)直腸癌的主要風(fēng)險(xiǎn)因素是年齡，90%的病例在50歲之后診斷患有此病。根據(jù)美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)的報(bào)導(dǎo)，結(jié)直腸癌的其他風(fēng)險(xiǎn)因素包括飲酒、高脂肪和/或紅色肉類(lèi)飲食、水果和蔬菜的攝取量不足。結(jié)直腸癌的發(fā)病率繼續(xù)上升，特別是日本等地區(qū)，這些地區(qū)接受西化飲食，攝入過(guò)多的脂肪和肉類(lèi)而纖維攝入量減少，這些因素可能是罪魁禍?zhǔn)住５前l(fā)病率的上升速度比不上以前，這可能是由于進(jìn)行了更多的篩查和息肉切除從而防止了息肉發(fā)展成為癌癥。和大多數(shù)實(shí)體腫瘤的治療一樣，一線治療為手術(shù)治療，然而，手術(shù)受益者仍僅限于早期患者，但有很大一部分患者在確診時(shí)已是晚期?；诜蜞奏さ幕煼桨甘峭砥诮Y(jié)直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療。這些治療方案的大多數(shù)為所謂的FOLFOX方案(輸注5-FU/亞葉酸+奧沙利鉬)和F0LFIRI (伊立替康、亞葉酸，團(tuán)注和連續(xù)輸注5-FU)方案。第三代細(xì)胞毒素類(lèi)藥物的引入，如伊立替康和奧沙利鉬，增加了顯著改善療效的希望，但預(yù)后仍較差，轉(zhuǎn)移癌的存活率一般仍只有大約20個(gè)月，因此，治療該疾病的需求仍遠(yuǎn)未滿足。最近出現(xiàn)了新一代藥物，即分子靶向藥物，如阿瓦斯丁(貝伐單抗)和愛(ài)必妥(西妥昔單抗)，而且大約有40種針對(duì)不同階段結(jié)直腸癌的化合物處于后期臨床研發(fā)階段。這些化合物中的幾種相結(jié)合可增加未來(lái)潛在治療選擇的數(shù)量。絕大部分藥物都處于研發(fā)的第二階段，這些化合物比其他任何藥物都更多地針對(duì)促使結(jié)直腸癌發(fā)展的表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)，這是由于80%以上結(jié)直腸癌患者的EGRF表達(dá)都上調(diào)。針對(duì)II期結(jié)直腸患者使用最近批準(zhǔn)的單克隆抗體(mAb)聯(lián)合化療(西妥昔單抗+伊立替康或F0LF0X4方案；貝伐單抗單藥或與F0LF0X4方案聯(lián)合)的臨床試驗(yàn)?zāi)壳罢谶M(jìn)行。經(jīng)過(guò)三至四年的觀察，預(yù)計(jì)這些試驗(yàn)會(huì)得出有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)果。目前腫瘤科所用的單克隆抗體(mAb)—般都很可能不會(huì)干擾積極免疫治療。事實(shí)上，有臨床前證據(jù)表明，用貝伐單抗去除VEGF是DC-介導(dǎo)的T細(xì)胞啟動(dòng)的積極結(jié)果。攝護(hù)腺癌和其他典型腫瘤據(jù)估計(jì)，2007年有27050人死于攝護(hù)腺癌，它是男性癌癥死亡的首要原因。雖然自20世紀(jì)90年代初以來(lái)，其死亡率在白人和非裔美國(guó)男性中一直下降，但是，非裔美國(guó)男性的死亡率仍然比白人男性高兩倍以上。攝護(hù)腺癌是男性中最常見(jiàn)的癌癥。非裔美國(guó)男性的發(fā)病率顯著高于白人男性，其原因不明。在過(guò)去20年里，攝護(hù)腺癌的發(fā)病率發(fā)生了很大的變化在1988-1992年期間迅速上升、1992-1995年期間急劇下降、自1995年以來(lái)略有增力口。這些趨勢(shì)在很大程度上反映了采用攝護(hù)腺特異抗原(PSA)血液檢查進(jìn)行攝護(hù)腺癌篩查的增加。過(guò)去10年中發(fā)病率增加趨緩最有可能是由于在65歲以上的男性中普遍開(kāi)展PSA篩查。在65歲以上的男性中，攝護(hù)腺癌的發(fā)病率趨于穩(wěn)定。在白人男性中，發(fā)病率于1992年達(dá)到高峰(每100000人男性中有237. 6人)，而在非裔美國(guó)男性中，于1993年達(dá)到高峰 (每100000人男性中有342. 8人)。攝護(hù)腺癌的治療包括觀察等待、手術(shù)、放射治療、高強(qiáng)度聚焦超聲(HIFU)、化療、冷凍手術(shù)、激素治療，或以上方法的某些組合療法。哪種方案最佳取決于疾病的階段、Gleason評(píng)分和PSA水平。其他重要因素包括男性的年齡、一般健康狀況，以及對(duì)潛在治療及其可能副作用的感覺(jué)。由于所有的治療均可能有一定的副作用，如勃起功能障礙和尿失禁，因此治療討論往往注重于治療目標(biāo)和生活方式改變的風(fēng)險(xiǎn)之間的平衡。如果癌癥已擴(kuò)散出攝護(hù)腺，治療選擇會(huì)發(fā)生明顯的變化，因此，大多數(shù)治療攝護(hù)腺癌的醫(yī)生使用各種X射斷層照片來(lái)預(yù)測(cè)擴(kuò)散概率。觀察等待、HIFU、放射治療、冷凍手術(shù)和外科手術(shù)一般在癌癥仍然局限在攝護(hù)腺內(nèi)的男性中進(jìn)行。激素療法和化療常常在疾病已經(jīng)擴(kuò)散出攝護(hù)腺的患者中進(jìn)行。但是，也有特例對(duì)于一些晚期腫瘤，可使用放射治療，對(duì)于一些早期腫瘤，可使用激素治療。如果初始的治療失敗并且癌癥進(jìn)展，也可使用冷凍療法、激素療法和化療。在因臨床懷疑器官有限生長(zhǎng)而接受攝護(hù)腺癌根治術(shù)的攝護(hù)腺癌患者中，很多人的手術(shù)準(zhǔn)備確診性病理檢驗(yàn)顯示，局部性擴(kuò)展腫瘤擴(kuò)展至器官的邊界之外。這些患者有早期局部復(fù)發(fā)的高風(fēng)險(xiǎn)，就生化復(fù)發(fā)而言，由于PSA水平不斷增高，通?？梢詸z測(cè)。在這種情況下的治療選擇包括外部放療和激素治療；然而，這些治療方法的價(jià)值，特別是延長(zhǎng)患者的長(zhǎng)期存活率方面，不能認(rèn)為已經(jīng)得到證實(shí)。此外，可能的治療相關(guān)并發(fā)癥，如尿道狹窄的發(fā)展(放療)、性欲喪失和陽(yáng)痿、骨質(zhì)疏松方面的骨骼中鈣鹽降低的風(fēng)險(xiǎn)、以及病理性骨折風(fēng)險(xiǎn)明顯增加(激素消融)，也必須予以考慮。在所有攝護(hù)腺癌中，有90%以上在發(fā)現(xiàn)時(shí)處于局部性和區(qū)域性階段；腫瘤在此階段確診的患者5年相對(duì)存活率接近100%。在過(guò)去25年中，所有階段腫瘤組合在一起的5年存活率從69%上升至接近90 %。根據(jù)最新的資料，10年相對(duì)存活率為93%，15年相對(duì)存活率為77%。存活率，特別是5年存活率的巨大提升，部分歸因于早期診斷和治療的改進(jìn)。但是，在腫瘤擴(kuò)散至其他組織和器官后，患者的存活率顯著下降。肺癌2007年美國(guó)預(yù)計(jì)新發(fā)病例為21萬(wàn)例，約占確診癌癥病例的15%。男性發(fā)病率顯著下降，從1984年的每10萬(wàn)人102例高點(diǎn)，下降到2003年的78. 5例。在女性中，這一發(fā)病率在一段長(zhǎng)期的增長(zhǎng)之后正趨向于平穩(wěn)。為了治療之目的，臨床上肺癌分為小細(xì)胞肺癌(13% )和非小細(xì)胞肺癌(87% )。在男性和女性中，癌癥相關(guān)死亡的大多數(shù)均為肺癌。據(jù)估計(jì)，2007年有16. 039萬(wàn)人死亡，約占所有癌癥死亡人數(shù)的29%。自1987年以來(lái)，每年死于肺癌的女性多于乳腺癌患者。從1991年至2003年，男性的死亡率持續(xù)下降，每年約下降I. 9%。女性肺癌死亡率在連續(xù)增長(zhǎng)幾十年后正趨于平穩(wěn)。肺癌死亡率的這些趨勢(shì)反映了過(guò)去30年吸煙率的下降。治療選擇根據(jù)癌癥的類(lèi)型(小細(xì)胞和非小細(xì)胞肺癌)和階段確定，包括手術(shù)、放療、化療、祀向生物治療，如貝伐單抗(Avastin )和埃羅替尼(Tarceva )=對(duì)于局部癌,通常選擇外科手術(shù)治療。最近的研究表明，手術(shù)隨后化療可提高早期非小細(xì)胞肺癌的存活率。由于該疾病在發(fā)現(xiàn)時(shí)通常已經(jīng)擴(kuò)散，因此，常常使用放射和化療，有時(shí)與手術(shù)聯(lián)合使用。單一化療或放化療結(jié)合是治療小細(xì)胞肺癌的通常選擇；采用這一方案，有很大比例的患者獲得緩解，在一些病例中，緩解為持久緩解。肺癌的I年相對(duì)存活率在1975-1979年期間為37 %，至2002年，略上升至42%， 這主要是由于手術(shù)技術(shù)的改進(jìn)和組合療法的使用。然而，所有階段的肺癌組合在一起，5年存活率僅為16%。對(duì)于疾病在檢出時(shí)仍為局部性的病例，存活率為49% ;但是僅有16%的肺癌在此早期得到確診。表I :2007年美國(guó)按性別估計(jì)的新發(fā)癌癥病例和死亡人數(shù)(American CancerSociety. Cancer Facts&Figures 2007. Atlanta American Cancer Society ；2007.)
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，其包括至少有兩種肽，這些肽含有從SEQ ID NO I至SEQ ID NO10、SEQ ID No 20和SEQ ID No 24組成的基團(tuán)中所選的氨基酸序列，和/或與SEQ ID NOI至SEQ ID NO 10,SEQ ID No 20和SEQ ID No 24至少85%同源的氨基酸序列，和/或含有編碼SEQ ID NO I至SEQ ID NO 10、SEQ ID No 20和SEQ ID No 24核酸的多聚核苷酸或變異氨基酸序列，以及一種藥用載體。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的藥物組合物，其進(jìn)一步包括至少另外一種肽，這種肽含有從SEQ ID NO 11至SEQ ID NO 22組成的基團(tuán)中所選的一個(gè)氨基酸序列、或含有與SEQ ID NO11至SEQ ID NO 22組成的基團(tuán)至少85%同源的一個(gè)變異氨基酸序列，或含有編碼為SEQID NO 9至SEQ ID NO 22核酸的多聚核苷酸或變異氨基酸序列。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的藥物組合物，其中該肽總長(zhǎng)度為8至100個(gè)氨基酸、優(yōu)選為8至30個(gè)氨基酸,最優(yōu)選為8至17個(gè)氨基酸。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中至少有一種肽包含非肽鍵。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，至少包括兩種含有從SEQID NO I至SEQ ID NO 24所選的氨基酸序列的肽。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，包括至少兩種MHCI類(lèi)肽，其中之一含有從SEQ ID NO I所選的氨基酸序列和從SEQ ID NO 11所選的氨基酸序列、或這兩種MHC I類(lèi)肽其中之一含有從SEQ ID NO 2所選的氨基酸序列和從SEQ ID NO 11所選的氨基酸序列、或這兩種MHC I類(lèi)肽其中之一含有從SEQ ID NO 3所選的氨基酸序列和從SEQ IDNO 11所選的氨基酸序列。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所含肽的選擇性、數(shù)量均具有組織、癌癥和/或患者特異性。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其進(jìn)一步包括至少一種合適的佐劑，該佐劑系選自含下列各物的群組，包括1018ISS、鋁鹽、Amplivax, AS15、BCG、CP-870, 893、CpG7909、CyaA, dSLIM, GM-CSF, IC30、IC31、Imiquimod, ImuFact IMP32UIS Patch、ISCOMATRIX、JuvImmune, LipoVac、MF59、單磷酰脂 A、Montanide IMS 1312、Montanide ISA 206、 Montanide ISA 50V、 Montanide ISA-51、 0K-432、 0M-174、0M-197-MP-EC、ONTAK, PepTel 載體系統(tǒng)、PLG 微粒、resiquimod、SRL172、病毒顆粒和其他病毒樣顆粒、YF-17DBCG、Aquila 公司的 QS21 刺激子、Ribi’ s Detox。QuiI> Superfos、Freund’s、GM-CSF、霍亂毒素、免疫佐劑、MF59和細(xì)胞因子。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其中佐劑系由集落刺激因子組成的群組中選出，如粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)、或咪喹莫特或resimiquimod。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，另外含有至少有一種抗原提呈細(xì)胞。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的藥物組合物，其中抗原提呈細(xì)胞為樹(shù)突狀細(xì)胞。
12.根據(jù)權(quán)利要求10或11所述的藥物組合物，其中，至少有一種抗原提呈細(xì)胞為 a)用肽沖擊或載入，或 b)包括一種編碼肽的表達(dá)載體。
13.根據(jù)前述任一權(quán)利要求所述的藥物組合物，其中疫苗給藥方式為靜脈注射、動(dòng)脈注射、腹腔注射、肌肉注射、皮內(nèi)注射、瘤內(nèi)注射、口服、經(jīng)皮、經(jīng)鼻腔、經(jīng)口腔、經(jīng)直腸、經(jīng)陰道、吸入、或外用。
14.一種治療或預(yù)防患者癌癥的方法，其中包括給予患者以上任一權(quán)利要求所述藥物組合物的有效治療量。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中藥物組合物為一種抗癌疫苗。
16.權(quán)利要求15所述的方法，其中癌癥為攝護(hù)腺(上皮)癌、口腔癌、口腔鱗狀細(xì)胞癌(OSCC)、急性髓性白血病(AML)、幽門(mén)螺旋桿菌引起的MALT淋巴瘤、結(jié)腸(上皮)癌/結(jié)直腸癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)、宮頸(上皮)癌、人乳腺癌、攝護(hù)腺癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、胰腺導(dǎo)管腺癌、卵巢癌、肝細(xì)胞癌、肝癌、不同表型的腦腫瘤、急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)等白血病、肺癌、尤因氏肉瘤、子宮內(nèi)膜癌、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、喉上皮癌、食管癌、口腔(上皮)癌、膀胱癌、卵巢(上皮)癌、腎細(xì)胞癌、非典型腦膜瘤、乳頭狀甲狀腺癌、腦腫瘤、 涎腺導(dǎo)管癌、結(jié)外型T/NK細(xì)胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、肺癌和乳腺癌等惡性實(shí)體瘤，優(yōu)選癌癥為胃癌。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中癌癥系指胃癌。
全文摘要
本發(fā)明系關(guān)于免疫治療肽及其在免疫療法，特別是癌癥免疫療法中的用途。本發(fā)明披露了單獨(dú)形式的或與其他腫瘤相關(guān)肽(刺激抗腫瘤免疫應(yīng)答疫苗組合物的活性藥物成分)組合形式的腫瘤相關(guān)T輔助細(xì)胞肽表位。特別是本發(fā)明的肽組合物可用于引發(fā)胃癌(GC)抗腫瘤免疫應(yīng)答的疫苗化合物。
文檔編號(hào)A61K39/00GK102892777SQ201180014643
公開(kāi)日2013年1月23日 申請(qǐng)日期2011年3月16日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月19日
發(fā)明者延斯·弗里切, 托尼·懷申克, 斯特芬·沃爾特, 彼得·萊維卓爾斯奇, 哈普利特·辛格 申請(qǐng)人:伊瑪提克斯生物技術(shù)有限公司