專利名稱：吡嗪衍生物的制作方法
吡嗪衍生物本發(fā)明涉及某些新穎吡嗪衍生物或其藥學上可接受的鹽，其具有骨形成活性且因此可用于治療人或動物體的方法中。本發(fā)明還涉及制備所述吡嗪衍生物的方法、包含所述吡嗪衍生物的藥物組合物以及所述吡嗪衍生物在治療方法，例如在制備用于預防或治療溫血動物(例如人)中的骨相關性疾病或病癥的藥物中的用途。本發(fā)明尤其涉及為糖原合酶激酶3 (GSK3)抑制劑的吡嗪衍生物。GSK3是由兩種同工型(a和￠)構成的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，所述同工型由不同基因編碼，但在催化域內是高度同源的。GSK3在中樞及周圍神經系統(tǒng)中高度表達。GSK3為多功能激酶，其調節(jié)在重要細胞功能、結構、基因表達、遷移及存活中所涉及的多種不同信號傳導途徑(Jope等，Neurochem Res. 2007，32，577-595)。GSK3使若干底物磷酸化，包括tau、￠-連環(huán)蛋白(cetenin)、糖原合酶、丙酮酸脫氫酶及延長起始因子2b(eIF2b)。胰島素及生長因子活化蛋白激酶B，蛋白激酶B可在第9位絲氨酸殘基上磷酸化GSK3并使其滅活(Kannoji 等，Expert Opin. Ther. Targets 2008,12,1443-1455)。 GSK3為組成性活性激酶，現(xiàn)已認識到其可調節(jié)包括Wnt/P -連環(huán)蛋白、Notch及PI3K及hedgehog信號傳導途徑在內的途徑且在調節(jié)包括骨生成、軟骨發(fā)生及脂肪生成在內的過程中起作用(Kulkarni等，J Cell Biochem，2007，102，1504-1518)。已在體外和體內證實GSK3P (GSK3的一種同工型)調節(jié)骨形成。抑制GSK3防止￠-連環(huán)蛋白磷酸化，從而導致￠-連環(huán)蛋白穩(wěn)定、積聚以及從細胞質易位至核。認為此過程導致轉錄因子活化并使骨形成中涉及的特定基因轉錄，例如誘導堿性磷酸酶mRNA及蛋白質(早期成骨細胞分化標志物)表達(Bain 等，Biochem. Biophys. Res. Commun. , 2003, 301 :84-91)。鼠類間充質干細胞中的GSK3抑制在體外誘導成骨細胞分化及骨形成的標志物(Kulkarni等，JBMR，2006，6，910-920) XSK3P的抑制在體外保護成骨細胞培養(yǎng)物的存活及分化免受糖皮質激素誘導性抑制(MC3T3-E1 細胞，Wang 等，Life Sciences，2009，85，685-692)。雜合 GSK3 0-缺陷型小鼠表現(xiàn)出增加的骨形成(Kugimiya F等，PLoS One，2007，2 (9)，e837，1-9)。另外，已證實GSK3的特定抑制劑在骨丟失的卵巢切除動物模型中增加骨質量并改善骨強度(Kulkarni等，JBMR，2006，21，910-920)并且減少動物的糖皮質激素誘導性骨丟失(Wang等，LifeSciences，2009，85，685-692)。另外，GSK3的抑制在骨髓瘤的5T2MM模型中防止骨形成的骨髓瘤誘導性抑制及溶骨性疾病的進展(Abdul等，Bone，2009，44 (增刊I)，S53摘要103)。遺傳研究已確定人類的骨質量與Wnt信號傳導之間的關聯(lián)(Gong等，Am. J. Hum.Genet 1996，59，146-51 :Little 等，N. Engl. J. Med.，2002，347，943-4)。然后，小鼠中 Wnt信號傳導的遺傳及藥理學操作已證實此途徑在調節(jié)骨形成中的關鍵作用。由Wnt活化的途徑是通過經典(即fct/70-連環(huán)蛋白)途徑來進行信號傳導，所述經典途徑通過多種機制來增加骨質量，包括干細胞的更新、前成骨細胞復制的刺激、成骨細胞發(fā)生的誘導及成骨細胞的抑制及骨細胞凋亡。因此，利用GSK3抑制劑來增強Wnt途徑信號傳導可用于治療骨相關性疾病、或涉及需要新的且增多的骨形成的其它病癥，例如骨質疏松(遺傳性、醫(yī)源性或因衰老/激素失衡而產生)、由于損傷或手術的骨折修復、導致骨丟失的慢性炎性疾病(例如類風濕性關節(jié)炎)、導致骨病變的癌癥(例如乳癌、前列腺癌及肺癌、多發(fā)性骨髓瘤、骨肉瘤、尤文氏肉瘤(Ewing' s sarcoma)、軟骨肉瘤、脊索瘤、骨惡性纖維組織細胞瘤、骨纖維肉瘤)、癌癥誘導的骨疾病、醫(yī)源性骨疾病、良性骨疾病以及佩吉特氏病(Paget' sdisease)。這些發(fā)現(xiàn)表明GSK3酶的藥理學抑制劑應具有治療各種形式的骨相關性疾病或病癥的治療價值，所述疾病或病癥為例如骨質疏松(遺傳性、醫(yī)源性或因衰老/激素失衡而產生)、由于損傷或手術的骨折修復、導致骨丟失的慢性炎性疾病(例如類風濕性關節(jié)炎)、導致骨病變的癌癥(例如乳癌、前列腺癌及肺癌、多發(fā)性骨髓瘤、骨肉瘤、尤文氏肉瘤、軟骨肉瘤、脊索瘤、骨惡性纖維組織細胞瘤、骨纖維肉瘤)、癌癥誘導的骨疾病、醫(yī)源性骨疾病、良性骨疾病以及佩吉特氏病。除骨相關性疾病或病癥以外，有證據(jù)表明GSK3酶還在其它疾病中起作用。GSK3抑制可在阿爾茨海默病(Alzheimer, s disease)、癡呆癥及taupathies、急性神經退化性疾病、雙相性精神障礙(dipolar disorder)、精神分裂癥、糖尿病、脫發(fā)、炎性疾病、癌癥、青光眼及再生性醫(yī)學中具有有益效果。因此，預期GSK3酶抑制劑在預防及治療眾多種除骨相關 性疾病或病癥外的疾病方面具有價值?，F(xiàn)已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明化合物(即吡嗪衍生物)具有強效骨形成活性，可用于預防或治療骨相關性疾病或病癥。不希望暗示本發(fā)明中所公開化合物僅借助于對單一生物過程的效應而具有藥理學活性，而是認為所述化合物通過對GSK3酶的抑制來產生骨形成效應。眾所周知，如果一種藥物的血漿濃度會因另一藥物的聯(lián)合給藥而改變，則可出現(xiàn)諸如毒性或功效減低的嚴重問題。如果存在通過具有肝酶抑制或誘導性質的另一物質的聯(lián)合給藥所造成一種藥物的代謝變化，則可出現(xiàn)通常稱為藥物-藥物相互作用的此種現(xiàn)象。細胞色素P450是主要的肝生物異源物質代謝酶且通常CYP (細胞色素P450)3A4同工型被視為人類肝中最重要的酶之一，這是因為大多數(shù)氧化藥物已通過此酶進行生物轉化。因此，不期望采用具有顯著程度的此類肝酶抑制或誘導性質的藥物。這在諸如那些可使用本發(fā)明化合物治療的疾病方面尤為重要。例如，導致骨病變的癌癥所用的抗癌藥物通常將需要與用于預防或治療骨相關性疾病或病癥的化合物聯(lián)合給藥。許多抗癌藥物具有窄治療窗(即介于有效劑量與毒性劑量之間的小窗寬)，因此小心控制此類藥物的血漿濃度以避免毒性或功效減低是至關重要的。用作多發(fā)性骨髓瘤的初步治療的這種抗癌藥物的一個實例為蛋白酶體抑制劑硼替佐米(bortezomib)(稱作萬河(Velcade)),其具有極窄的治療窗寬。此藥物被CYP3A4充分代謝，使得接收可誘導或抑制此酶的任一化合物的聯(lián)合給藥的患者需要進行密切監(jiān)視(參見 Highlights of Prescribing Information for Velcade http://www. accessdata. fda. gov/drugsatfda_docs/labe 1/2008/021602s 0151bl. pdf)。因此，需要對肝酶(例如CYP3A4)表現(xiàn)出低活性的用于預防或治療骨相關性疾病或病癥的新化合物?，F(xiàn)已驚奇地發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的特定化合物，即3-氨基-6-(4-{3-[(3-甲氧基丙基)氨基]丙基}苯基)-N-吡啶-3-基吡嗪-2-甲酰胺三鹽酸鹽，對CYP3A4具有此低活性。3-氨基-6-(4-{3-[(3-甲氧基丙基)氨基]丙基}苯基)-N-吡啶-3-基吡嗪-2-甲酰胺三鹽酸鹽的另一有利性質在于其對心臟Na+通道hNavl. 5不表現(xiàn)出強效抑制活性。此外，當與其它特定激酶比較時，本發(fā)明的某些化合物還對GSK3表現(xiàn)出有用選擇性。
根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供式I的吡嗪衍生物或其藥學上可接受的鹽
權利要求
1.一種式I化合物或其藥學上可接受的鹽
2.根據(jù)權利要求I所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物為3-氨基-6-(4-{3-[(3-甲氧基丙基)氨基]丙基}苯基吡啶-3-基吡嗪-2-甲酰胺。
3.根據(jù)權利要求I所述的式I化合物，其為3-氨基-6-(4-{3-[(3-甲氧基丙基)氨基]丙基}苯基)-N-吡啶-3-基吡嗪-2-甲酰胺三鹽酸鹽。
4.據(jù)權利要求I所述的式I化合物，其為3-氨基-6-(4- {3- [ (3-甲氧基丙基)氨基]丙基}苯基)-N-吡啶-3-基吡嗪-2-甲酰胺單苯磺酸鹽。
5.根據(jù)權利要求I所述的式I化合物，其為3-氨基-6-(4-{3-[(3-甲氧基丙基)氨基]丙基}苯基)-N-吡啶-3-基吡嗪-2-甲酰胺單甲苯磺酸鹽。
6.一種藥物組合物，其包含根據(jù)權利要求I至5中任一項所述的式I化合物或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的稀釋劑或載體。
7.根據(jù)權利要求I至5中任一項所述的式I化合物或其藥學上可接受的鹽，其用于治療。
8.根據(jù)權利要求I至5中任一項所述的式I化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療或預防諸如人的溫血動物中的對GSK-3酶的抑制敏感的骨相關性疾病或病癥的藥物中的用途。
9.根據(jù)權利要求I至5中任一項所述的式I的吡嗪衍生物或其藥學上可接受的鹽，其用于預防或治療諸如人的溫血動物中的對GSK-3酶的抑制敏感的骨相關性疾病或病癥。
10.一種用于治療或預防患有對GSK-3酶的抑制敏感的骨相關性疾病或病癥的諸如人的溫血動物的方法，所述方法包括給予所述動物有效量的根據(jù)權利要求I至5中任一項所述的式I化合物或其藥學上可接受的鹽。
11.根據(jù)權利要求I至5中任一項所述的式I化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于促進諸如人的溫血動物中的骨形成的藥物中的用途。
12.根據(jù)權利要求I至5中任一項所述的式I的吡嗪衍生物或其藥學上可接受的鹽，其用于促進諸如人的溫血動物中的骨形成。
13.一種用于促進諸如人的溫血動物中的骨形成的方法，所述方法包括給予所述動物有效量的根據(jù)權利要求I至5中任一項所述的式I化合物或其藥學上可接受的鹽。
14.根據(jù)權利要求I至5中任一項所述的式I化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療諸如人等溫血動物中的以下病癥的藥物中的用途諸如乳癌、前列腺癌和肺癌、多發(fā)性骨髓瘤、骨肉瘤、尤文氏肉瘤、軟骨肉瘤、脊索瘤、骨惡性纖維組織細胞瘤、骨纖維肉瘤等癌癥中的骨病變、癌癥誘導的骨疾病、醫(yī)源性骨疾病、良性骨疾病以及佩吉特氏病。
15.根據(jù)權利要求I至5中任一項所述的式I化合物或其藥學上可接受的鹽，其用于治療諸如人的溫血動物中的以下病癥諸如乳癌、前列腺癌及肺癌、多發(fā)性骨髓瘤、骨肉瘤、尤文氏肉瘤、軟骨肉瘤、脊索瘤、骨惡性纖維組織細胞瘤、骨纖維肉瘤等癌癥中的骨病變、癌癥誘導的骨疾病、醫(yī)源性骨疾病、良性骨疾病以及佩吉特氏病。
16.一種用于治療諸如人等溫血動物中的以下病癥的方法諸如乳癌、前列腺癌及肺癌、多發(fā)性骨髓瘤、骨肉瘤、尤文氏肉瘤、軟骨肉瘤、脊索瘤、骨惡性纖維組織細胞瘤、骨纖維肉瘤等癌癥中的骨病變、癌癥誘導的骨疾病、醫(yī)源性骨疾病、良性骨疾病以及佩吉特氏病，所述方法包括給予所述動物有效量的根據(jù)權利要求I至5中任一項所述的式I化合物或其藥學上可接受的鹽。
17.根據(jù)權利要求14或權利要求15所述的用途，其中所述癌癥為多發(fā)性骨髓瘤。
18.根據(jù)權利要求16的所述方法，其中所述癌癥為多發(fā)性骨髓瘤。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的吡嗪衍生物或其藥學上可接受的鹽；其中n、m及R各自具有說明書的上文中所定義的任一含義；其制備方法、含它們的藥物組合物及它們在制備用于治療骨相關性疾病或病癥的藥物中的用途。
文檔編號A61P25/00GK102812017SQ201180014575
公開日2012年12月5日 申請日期2011年1月18日 優(yōu)先權日2010年1月19日
發(fā)明者T.馮, H.J.桑加尼, H.瓦達 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司