專利名稱：作為阿片樣物質受體的拮抗劑或反向激動劑的新型化合物的制作方法
作為阿片樣物質受體的拮抗劑或反向激動劑的新型化合物 本申請是申請?zhí)枮?00780037363. 0、申請日為2007年8月8日的發(fā)明專利申請的
分案申請。本發(fā)明涉及作為一種或多種阿片樣物質受體上的拮抗劑或反向激動劑的新型化合物，涉及含有該新化合物的藥物組合物，涉及它們的制備方法和它們在治療中的用途。
背景技術：
肥胖癥是達到全球流行比例的人類醫(yī)學病癥。它是與破壞生活質量和生活方式的其它疾病或病癥相關的一種病癥。公認肥胖癥是糖尿病、高血壓和動脈硬化等其它疾病和 /或病癥的重要危險因子。人們也知道因肥胖癥而增加的體重可加重關節(jié)(例如膝關節(jié)) 負擔，引起關節(jié)炎、疼痛和僵硬。因為暴食和肥胖癥有這些問題，所以許多人都對減輕體重和/或維持健康體重感興趣。已經(jīng)知道，拮抗性結合阿片樣物質受體的能力可用于治療與肥胖癥無關的許多其它疾病或病癥，包括藥物和/或物質成癮、抑郁癥、阿片制劑過量、過敏性腸綜合征、精神分裂癥、強迫癥、膿毒性休克、惡心、嘔吐和中風。該能力也可用于治療肥胖癥。已經(jīng)知道阿片樣物質受體在控制食物攝取和食物選擇上起作用(參見例如B0dnar，R. J.，載于P印tides， 25，(2004)，第697頁)。已經(jīng)知道阿片樣物質受體的拮抗劑或反向激動劑在肥胖大鼠中能減輕體重。因此，目前需要新的阿片類拮抗劑用于治療肥胖癥、肥胖癥相關疾病和/或病癥、 以及與肥胖癥無關的上述疾病和/或病癥。

發(fā)明內容
發(fā)明概述本發(fā)明提供下式I或式Ia的化合物及其鹽、溶劑合物或生理功能衍生物
權利要求
1.下式Ia的化合物或其鹽、溶劑合物或生理功能衍生物，
2.權利要求1的化合物，其中環(huán)A選自苯基、噻吩基、呋喃基、噁唑基和吡啶基。
3.權利要求1的化合物，其中環(huán)A選自苯基和吡啶基。
4.權利要求3的化合物，其中環(huán)A為苯基。
5.權利要求3的化合物，其中環(huán)A為吡啶基。
6.權利要求1的化合物，其中E選自-C(O)NH2、咪唑烷基、咪唑烷二酮基、咪唑基、咪唑啉酮基、三唑基、三唑啉酮基及其互變異構體。
7.權利要求6的化合物，其中E為-C(O)NH2。
8.權利要求1的化合物，其中每個R1和每個R2都獨立選自-H、-F、-Cl、-CH3、-CF3 和-OCH3。
9.權利要求1的化合物，其中R4選自芳基甲基、芳基乙基、雜芳基甲基、雜芳基乙基、 C4,烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)基甲基和雜環(huán)基乙基。
10.權利要求9的化合物，其中R4選自3-氟苯基乙基、3-氟芐基、2-三氟甲基芐基、 2-三氟甲氧基芐基、4-三氟甲基芐基、4-氟芐基、3-甲氧基苯基乙基、3-噻吩基甲基、2-噻吩基乙基、4，4_ 二甲基環(huán)己基、3，3- 二甲基環(huán)己基、2-茚滿基、5-氰基-2-茚滿基、5-甲氧基-2-茚滿基、5-氟-2-茚滿基、4-氟-2-茚滿基、4-甲氧基-2-茚滿基、4-甲氧基-2-茚滿基、4，8- 二氟-2-茚滿基、5，6- 二氟-2-茚滿基、5，6- 二甲氧基_2_茚滿基、2-甲基-2-茚滿基、環(huán)己基甲基、環(huán)己基乙基、4，4_ 二氟環(huán)己基、1-環(huán)己烯基甲基、1-環(huán)己烯基乙基、環(huán)辛基、環(huán)庚基甲基、3-甲基丁基、金剛烷基、嗎啉代乙基、哌啶基乙基、4-叔丁基環(huán)己基、3，3， 5，5-四甲基環(huán)己基、3，5- 二氟芐基、3，5- 二氟苯基乙基、2- 二苯基甲基、甲氧基乙基、二甲氨基乙基、3-吡啶基乙基、3-吡啶基甲基和苯氧基乙基。
11.權利要求1的化合物，其中R4選自2-茚滿基、5-氟-2-茚滿基、4，4_二甲基環(huán)己基、環(huán)己基乙基、環(huán)己基甲基、2-噻吩基乙基、3-氟苯基乙基、3-甲基丁基和4，4_ 二氟環(huán)己基。
12.權利要求1的化合物，其選自(1)4'-{[(4，4_ 二甲基環(huán)己基)氨基]甲基}-3_聯(lián)苯甲酰胺；(2)4'-[(2，3-二氫-IH-茚-2-基氨基)甲基]-3-聯(lián)苯甲酰胺；(3)N-{[3'-(IH-咪唑-2-基)-4-聯(lián)苯基]甲基}-2，3-二氫-IH-茚-2-胺；(4)4'-{[(4，4_ 二甲基環(huán)己基)氨基]甲基}-2-氟-3-聯(lián)苯甲酰胺；(5)4'-{[(4，4_ 二甲基環(huán)己基)氨基]甲基}-2-甲基-3-聯(lián)苯甲酰胺；(6)4'-{[(4，4_ 二甲基環(huán)己基)氨基]甲基}-2' _(三氟甲基)-3-聯(lián)苯甲酰胺；(7)3'-氟-4'-({[(2S)-5-氟-2，3-二氫-IH-茚-2-基]氨基}甲基)-3-聯(lián)苯甲酰胺；(8)1-{4'-[(2，3-二氫-IH-茚-2-基氨基)甲基]_3_聯(lián)苯基}-2，4-咪唑烷二酮；(9)N-{[3'-(IH-咪唑-2-基)-4-聯(lián)苯基]甲基} _4，4-二甲基環(huán)己胺；(10)N-{[3,5- 二氟-3 ‘ -(IH-咪唑-2-基)_4_ 聯(lián)苯基]甲基}-2，3_ 二氫-IH-茚-2-胺；(11)Ν-{[3，5-二氟-3'-(1H-1，2，4-三唑-3-基)-4-聯(lián)苯基]甲基}-4，4_ 二甲基環(huán)己胺；(12)N-{[3，5-二氟-3‘ -(1H-1，2，4-三唑-3-基)-4-聯(lián)苯基]甲基}_2，3_ 二氫-IH-茚-2-胺；(13)2'-氯-4'-{[(4，4_ 二甲基環(huán)己基)氨基]甲基}-3_聯(lián)苯甲酰胺，及其鹽、溶劑合物和生理功能衍生物。
13.權利要求12的化合物，所述化合物是檸檬酸鹽、磷酸鹽或鹽酸鹽。
14.權利要求12的化合物，所述化合物是N-{[3，5-二氟-3‘ -(1Η_1，2，4_三唑-3-基)-4-聯(lián)苯基]甲基} -2，3- 二氫-IH-茚-2-胺或其鹽。
15.權利要求14的化合物，所述化合物是Ν-{[3，5-二氟-3‘ -(1Η_1，2，4_三唑-3-基)-4-聯(lián)苯基]甲基} -2，3- 二氫-IH-茚-2-胺的檸檬酸鹽、磷酸鹽或一鹽酸鹽或■~- "^rt- "^rt- ο
16.權利要求1的化合物或其鹽、溶劑合物或生理功能衍生物與至少一種選自以下的化合物的聯(lián)合藥物人睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子、CB-I拮抗劑、神經(jīng)遞質重攝取抑制劑、脂酶抑制劑、MC4R激動劑、5-HT2c激動劑、生長素釋放肽受體拮抗劑、CCK-A受體激動劑、NPY Yl拮抗劑、ΡΥΥ3-36和PPAR活化劑。
17.一種藥物組合物，其包含權利要求1的化合物或其鹽、溶劑合物或生理功能衍生物以及至少一種賦形劑。
18.一種藥物組合物，其包含權利要求1的化合物或其鹽、溶劑合物或生理功能衍生物。
19.權利要求1的化合物或其鹽、溶劑合物或生理功能衍生物在制備用于治療肥胖癥、 糖尿病、高血壓、抑郁癥、焦慮癥、藥物成癮、物質成癮或其組合的藥物中的用途。
20.權利要求19的用途，其中所述治療是用于肥胖癥。
21.一種制備權利要求1的式Ia化合物或其鹽、溶劑合物或生理功能衍生物的方法，所述方法包括在有機溶劑中，用或不用迪安-斯達克條件，然后加入還原劑，使式VII化合物與酮或醛反應，
全文摘要
本發(fā)明涉及作為阿片樣物質受體的拮抗劑或反向激動劑的新型化合物。本發(fā)明提供作為一種或多種阿片樣物質受體上的拮抗劑或反向激動劑的新型化合物、含有該新化合物的藥物組合物及它們的制備方法。
文檔編號A61K31/4725GK102516115SQ201110296680
公開日2012年6月27日 申請日期2007年8月8日 優(yōu)先權日2006年8月9日
發(fā)明者A·L·拉金, D·J·科萬, D·L·馬索, G·M·格林, J·D·斯皮克, M·J·比肖普, P·K·斯皮爾林, R·卡迪拉, 張存瑜 申請人:史密絲克萊恩比徹姆公司