專利名稱：(3r)-1-(2-甲基丙氨酰-d-色氨酰)-3-(苯甲基)-3-哌啶羧酸1,2,2-三甲基酰肼的晶形的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及(3R)-I-(2-甲基丙氨酰-D-色氨酰)_3_ (苯甲基)_3_哌啶羧酸I，2，
2-三甲基酰肼的晶形。
背景技術(shù)：
生長(zhǎng)激素是控制多種復(fù)雜的生理過(guò)程包括生長(zhǎng)和代謝的主要參與者。已知生長(zhǎng)激素對(duì)于代謝過(guò)程具有多種影響，例如，刺激蛋白的合成和游離脂肪酸的活動(dòng)性，并引起從碳水化合物到脂肪酸代謝的能量代謝轉(zhuǎn)換。生長(zhǎng)激素不足會(huì)導(dǎo)致多種嚴(yán)重醫(yī)學(xué)失調(diào)例如侏儒癥。生長(zhǎng)激素從垂體中的釋放直接或間接通過(guò)多種激素和神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)控。生長(zhǎng)激素的釋放可被生長(zhǎng)激素釋放激素(GHRH)刺激和被生長(zhǎng)激素釋放抑制因子抑制。在兩種情況下， 激素從下丘腦中釋放但是它們的作用主要通過(guò)位于垂體中的特異性受體介導(dǎo)。已經(jīng)描述了刺激生長(zhǎng)激素從垂體中釋放的其它化合物。例如，精氨酸、L-3，4-二羥基苯丙氨酸(I-多巴)、高血糖素、加壓素、PACAP(垂體腺苷酰環(huán)化酶激活肽)、蕈毒堿受體激動(dòng)劑和合成六肽、GHRP (生長(zhǎng)激素釋放肽)通過(guò)直接作用于垂體或通過(guò)影響下丘腦的GHRH和/或生長(zhǎng)激素釋放抑制因子的釋放而釋放內(nèi)源性的生長(zhǎng)激素。以前已經(jīng)提議使用某些化合物來(lái)增加哺乳動(dòng)物生長(zhǎng)激素的水平。例如，美國(guó)專利6，303, 620和6，576，648 (其全部?jī)?nèi)容通過(guò)參考并入本文)公開(kāi)了一種化合物 (3R)-I-(2-甲基丙氨酰-D-色氨酰)-3-(苯甲基)-3-哌啶羧酸I，2，2-三甲基酰肼，其具
有以下化學(xué)結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1.一種(3R)-l-(2-甲基丙氨酰-D-色氨酰)-3-(苯甲基)-3-哌啶羧酸1，2，2_三甲基酰肼的一水合物的晶型C晶體，其具有基本上如圖4所示的用Cu Ka射線測(cè)得的X射線粉末衍射圖。
2.—種(3R)-l-(2-甲基丙氨酰-D-色氨酰)-3-(苯甲基)-3-哌啶羧酸1，2，2_三甲基酰肼的一水合物的晶型C晶體，其用Cu Ka射線測(cè)得的X-射線粉末衍射圖中具有七個(gè)2Θ 值，分別約為10. 1,11. 1、17. 6,18. 2,20. 0,20. 8 和 23. 5。
3.一種制備晶型C晶體(3R)-I-(2-甲基丙氨酰-D-色氨酰)-3-(苯甲基)-3-哌啶羧酸1，2，2-三甲基酰肼的方法，包括步驟a)將(3R)-l-(2-甲基丙氨酰-D-色氨酰)-3-(苯甲基)-3-哌啶羧酸1，2，2-三甲基酰肼與溶劑混合，產(chǎn)生混合物，其中所述溶劑是甲醇和水的混合物并且處于65°C 75°C的高溫，其中所述溶劑包含20% v/v甲醇 80% v/v甲醇；b)通過(guò)使步驟a)得到的混合物冷卻到環(huán)境溫度從所述溶劑中沉淀晶型C晶體；c)通過(guò)從溶劑中過(guò)濾晶型C晶體來(lái)分離所述晶體；和d)干燥所分離的晶型C晶體。
4.權(quán)利要求3的方法，其中所述晶型C晶體是(3R)-l-(2-甲基丙氨酰-D-色氨酰)-3-(苯甲基)-3-哌啶羧酸I，2，2-三甲基酰肼的一水合物的晶型C晶體。
5.權(quán)利要求3或4的方法,其中所述溶劑包含40%v/v甲醇 60% v/v甲醇。
6.一種制備(3R)-I-(2-甲基丙氨酰-D-色氨酰)-3-(苯甲基)-3-哌啶羧酸I，2，2-三甲基酰肼的一水合物的晶型C晶體的方法，包括步驟a)將{l-[(lR)-2_](3R)-3-芐基 _3_(N，N’，N’ -三甲基肼基羰基)哌啶-I-基-]-1-(1Η-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基氨基甲?；鵠-I-甲基乙基}氨基甲酸叔丁酯與甲醇混合，并將所得混合物加熱到50°C 75°C的高溫；b)將步驟a)中的混合物與甲磺酸混合；c)用氫氧化鉀和水的混合物中和步驟b)中形成的混合物；d)通過(guò)冷卻混合物到環(huán)境溫度，從步驟c)得到的混合物中沉淀晶型C晶體；e)通過(guò)從混合物中過(guò)濾晶型C晶體分離所述晶體；和f)干燥所分離的晶型C晶體。
7.—種藥物組合物，其包含權(quán)利要求I或2的(3R)-l-(2-甲基丙氨酰-D-色氨酰)-3-(苯甲基)-3-哌啶羧酸I，2，2-三甲基酰肼的一水合物的晶型C晶體和至少一種藥學(xué)可接受的載體或者稀釋劑。
8.權(quán)利要求I或2的(3R)-I-(2-甲基丙氨酰-D-色氨酰)-3-(苯甲基)-3-哌啶羧酸1，2，2-三甲基酰肼的一水合物的晶型C晶體在制備刺激生長(zhǎng)激素從哺乳動(dòng)物垂體中釋放的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了用作藥劑的(3R)-1-(2-甲基丙氨酰-D-色氨酰)-3-(苯甲基)-3-哌啶羧酸1，2，2-三甲基酰肼的結(jié)晶多晶型物。還公開(kāi)了這些多晶型物的生產(chǎn)和分離方法和含有這些多晶型物的藥物組合物和藥物療法。本發(fā)明的結(jié)晶多晶型物用于直接作用于垂體腺細(xì)胞以釋放生長(zhǎng)激素。
文檔編號(hào)A61P5/06GK102584937SQ20111025123
公開(kāi)日2012年7月18日 申請(qǐng)日期2005年6月22日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月29日
發(fā)明者基思·洛里默, 本亞明·利特勒, 西蒙·H·派因斯, 貝恩哈德·保羅 申請(qǐng)人:赫爾辛醫(yī)療股份公司