專利名稱：Lxr受體調(diào)節(jié)劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的目的在于提供能夠調(diào)節(jié)LXR核受體的活性的新化合物以及生產(chǎn)這些新化合物和包含它們的藥用組合物的方法。
背景技術(shù)：
肝X受體(Liver X receptor, LXR)是屬于核受體超家族的轉(zhuǎn)錄因子，視黃酸受體(RXR)、類法尼醇X受體(farnesoid X receptor, FXR)和過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體 (perxisome proliferator-activated receptor, PPAR)也屬于核受體。L)(R受體通過(guò)連接到所述R)(R受體上來(lái)形成異質(zhì)二聚體，該異質(zhì)二聚體以特定方式與引起靶基因的轉(zhuǎn)錄活化的 ADN 應(yīng)答元件(LXRE)鍵合(Genes dev. 1995 ；9 :1033-45)。這些受體涉及許多代謝途徑，特別是涉及膽固醇、膽汁酸、甘油三酸酯和葡萄糖的體內(nèi)平衡。這些核受體的活性的調(diào)節(jié)影響諸如II型糖尿病、血脂異常和動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展等代謝紊亂的進(jìn)程。可以利用LXR和/或RXR配體激活所述LXR/RXR異質(zhì)二聚體。靶基因的轉(zhuǎn)錄活化要求補(bǔ)充諸如Grip-I等共活化劑(Nature 1996 ；383 =728-31)。目前確認(rèn)的兩種類型的L)(R受體(即LXRa和LXRi^)就它們的氨基酸序列而言具有高相似度，但是它們的組織分布卻不相同。LXRa在肝臟中有大量的表達(dá)而在腎臟、腸道、脂肪組織和脾臟中的表達(dá)卻較少。LXRii普遍分布在各處(Gene 2000 ；243 =93-103, N. Y. Acad. Sci. 1995 ；761 :38-49)。雖然膽固醇不直接激活所述LXR受體，但是膽固醇的單氧化衍生物(氧化固醇) 卻會(huì)激活它，所述單氧化衍生物更具體地是22-(R)_羥基膽固醇、24( -羥基膽固醇和 M (S)，25-環(huán)氧膽固醇。這些氧化固醇被認(rèn)為是所述L)(R受體在生理學(xué)上的配體(Nature 1996 ；383 :728-31, J. Biol. chem. 1997 ；272 :3137-40)。此外，已經(jīng)證實(shí)氧化固醇 5,6, M (S)，25-二環(huán)氧膽固醇是LXR α的特異性配體，這表明有可能開(kāi)發(fā)出LXR α和/或LXRi^ 的特異性配體(Proc. Natl. Acad. Sci USA 1999 ；96 :26-71，Endocrinology2000 ；141 4180-4)。此外，已經(jīng)可以證明人的血漿中包含天然的LXRa和β拈抗物(Stero+ids2001 ；66 473-479)。通過(guò)使用大鼠的肝細(xì)胞，已經(jīng)可以證實(shí)不飽和脂肪酸顯著地增加LXRa的表達(dá)而并不影響 LXR0 (Mol Endocrinol 2000;14:161-171)。而且，α 和 γ 型 PPAR 激活劑也誘導(dǎo)LXRa在人的原始巨噬細(xì)胞中的表達(dá)。 在肝臟中LXR α的高濃度和LXR的內(nèi)源性配體的識(shí)別已經(jīng)表明這些受體在膽固醇
8代謝中起到必不可少的作用。在生理?xiàng)l件下，膽固醇的體內(nèi)平衡通過(guò)對(duì)從頭合成和分解代謝通道的調(diào)節(jié)來(lái)維持。經(jīng)由包括諸如SREBP-I和SREBP-2等轉(zhuǎn)錄因子的反饋機(jī)制，固醇類在肝臟中的積聚可導(dǎo)致對(duì)膽固醇生物合成的抑制(Cell 1997 ；89 :331-40)。額外的膽固醇也會(huì)激活另外的使膽固醇轉(zhuǎn)化為膽汁酸的代謝途徑。通過(guò)在肝臟中的局部酶，可進(jìn)行從膽固醇到 7 α-羥基-膽固醇的轉(zhuǎn)化(CYP7A:7a-—K_) (J. Biol. Chem. 1997 ；272 :3137-40)。通過(guò)使用LXRa缺乏性小鼠，已經(jīng)證明L)(R涉及膽汁酸合成，并且因此涉及對(duì)膽固醇體內(nèi)平衡的調(diào)節(jié)，所述小鼠被飼喂富含脂肪的飲食時(shí)在肝水平上積聚大量的膽固醇酯 (Cell 1998 ；93693-704) 0 LXR^缺乏性小鼠對(duì)于富含脂肪的飲食具有與正常小鼠一樣的生理抗性。在所述L)(R缺乏性小鼠中的LXRii的表達(dá)無(wú)變化，這傾向于證明LXRii本身不能顯著地增加膽固醇代謝(J. Clin. Invest. 2001 ；107 ；565-573)。在巨噬細(xì)胞水平上表達(dá)的L)(R受體在這一特定功能的調(diào)節(jié)上起到重要作用。更具體地說(shuō)，它們涉及對(duì)使額外的膽固醇從外圍組織向肝臟輸出的膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)的控制。膽固醇可由pre-bHDL(高密度脂蛋白前體)經(jīng)apoAl (載脂蛋白Al)和ABCAl (ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體Al)進(jìn)行吸附，從而被轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟，在肝臟中膽固醇被分解代謝為膽汁酸后被排泄。ABCAl是轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(ATP結(jié)合盒)超家族的成員，ABCAl在基因水平上的突變是造成丹吉爾病(Tangier disease)的原因，這一事實(shí)闡明了它的重要性(Nat. Genet. 1999 ； 22 :336-45)。人的巨噬細(xì)胞對(duì)膽固醇的負(fù)載和LXR受體的激活，誘導(dǎo)了 ABCAl的表達(dá)和膽固醇的流出(Biochem. Biophys. Res. Comm. 1999 ；257 :29-33)。隨后也證實(shí)通過(guò) RXR/ LXR異質(zhì)二聚體還可以調(diào)節(jié)ABCG1、ABCG5和ABCG8等ABC型轉(zhuǎn)運(yùn)體家族的成員在腸道水平上的表達(dá)(J. Biol. Chem. 2000 ;275 14700-14707，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2000 ； 97 :817-22, J. Biol. Chem. 2002 ；277 :18793-18800，Proc. Natl. Acad Sci. USA 2002 ；99 16237-16242)。還證實(shí)L)(R激動(dòng)劑配體在兩種不同的鼠科模型(ApoE-/-小鼠和LDLR-/-小鼠)中可減小動(dòng)脈粥樣化的損傷(Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2002 ；99 :7604-7609, FEBSLetters 2003 ；536 :6-11)。這些結(jié)果表明LXR配體可以構(gòu)成治療動(dòng)脈粥樣硬化的治療劑。最后，公知的是，巨噬細(xì)胞在炎癥特別是動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制中起到重要作用。已經(jīng)證實(shí)，所述L)(R的活化可抑制涉及炎癥的基因在巨噬細(xì)胞水平上的表達(dá)(Nature Medecine，2003 ；9 :213-219)。在體外，抑制了諸如一氧化氮合酶、環(huán)加氧酶_2 (COX-幻和白細(xì)胞介素-6(IL-6)等介質(zhì)的表達(dá)。在體內(nèi)，L)(R激動(dòng)劑減輕了 dermatite模型中的炎癥并且抑制了涉及動(dòng)脈粥樣化小鼠的主動(dòng)脈的炎癥的基因的表達(dá)。因?yàn)槟懝檀嫉捏w內(nèi)平衡似乎也在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和神經(jīng)變性機(jī)制的運(yùn)轉(zhuǎn)中起到關(guān)鍵作用，所以已經(jīng)在從鼠胚胎的腦中分離出的原代神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的培養(yǎng)物中對(duì)所述ABCAl表達(dá)進(jìn)行了研究。這些研究的結(jié)果證實(shí)L)(R活化作用可引起β淀粉樣蛋白分泌的減少，因而可引起腦中淀粉狀沉淀的減少。這項(xiàng)工作表明L)(R活化作用可提供治療阿爾茨海默病的新途徑(J.Biol. Chem. 2003,275(15) :13244-13256, J.Biol. Chem. 2003,278(30) :27688-27694)。L)(R受體也涉及對(duì)載脂蛋白E(ApoE)的表達(dá)的調(diào)節(jié)。該蛋白質(zhì)與脂蛋白的肝清除率有很強(qiáng)的相關(guān)性并且促進(jìn)膽固醇從富含脂質(zhì)的巨噬細(xì)胞中流出。已經(jīng)證實(shí)通過(guò)位于ApoE
9啟動(dòng)子序列中的L)(R應(yīng)答元件(LXRE)，L)(R受體的活化作用可導(dǎo)致ApoE表達(dá)的增多(Proc. Natl. Acad Sci, USA 2001 ；98 :507-512)。通過(guò)對(duì)CETP(膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白)的表達(dá)的調(diào)節(jié)，LXR受體的活化作用也促進(jìn)膽固醇的逆轉(zhuǎn)運(yùn)，所述CETP涉及酯化的膽固醇從HDL脂蛋白到通過(guò)肝排泄的富含甘油三酸酯的脂蛋白的轉(zhuǎn)移(J. Clin. Invest. 2000 ；513-520)?？傊琇)(R受體的活化作用導(dǎo)致促進(jìn)額外的膽固醇從外圍組織排泄的許多基因的表達(dá)的增多。在負(fù)載有膽固醇的巨噬細(xì)胞中，L)(R受體的活化作用增加了引起膽固醇從巨噬細(xì)胞到肝的流出量提高的ABCA1、ABCGU ABCG5、ABCG8和ApoE的表達(dá)，在肝臟中膽固醇以膽汁酸形式排泄。在肝臟中對(duì)CETP和CYP7A表達(dá)的誘導(dǎo)可分別引起來(lái)自HDL脂蛋白的膽固醇酯的肝清除率的提高和膽固醇的分解代謝。此外，還已經(jīng)證實(shí)LXR受體在葡萄糖代謝中起重要作用。使用LXR激動(dòng)劑對(duì)糖尿病嚙齒動(dòng)物的治療引起血糖水平大幅降低。特別是，在胰島素抗性dicker大鼠(fa/fa) 中，L)(R活化作用抑制了與糖原異生相關(guān)的基因(更具體地說(shuō)是磷酸烯醇丙酮酸羧基激酶 (PEPCK))的表達(dá)(J.Biol Chem. 2003,278(2) :1131-1136)。還已經(jīng)描述了使用 L)(R激動(dòng)劑對(duì)小鼠的治療如何通過(guò)抑制在糖原異生中起關(guān)鍵作用的酶來(lái)引起血糖水平和肝葡萄糖的生成的降低(Diabetes，53，supp 1 1，S36_S42Feb 2004)。此外，已經(jīng)證實(shí)LXR激動(dòng)劑可提高鼠科動(dòng)物的胰島素抗性和肥胖模型中的葡萄糖耐量(Proc, Natl. Acad. Sci. USA 2003 ；100 :5419-5424)。其基因表達(dá)分析也強(qiáng)調(diào)了對(duì)涉及肝臟中的葡萄糖代謝的基因的調(diào)節(jié)ο減少過(guò)氧化物酶體增殖物激活的受體共活化劑1 α (PGC-I)、磷酸烯醇丙酮酸酯羧基激酶(PEPCK)和葡萄糖-6-磷酸酶的表達(dá)；ο誘導(dǎo)葡糖激酶的表達(dá)，葡糖激酶可促進(jìn)肝葡萄糖的使用。脂肪組織中的胰島素響應(yīng)性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體(GLUT4)的轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)已經(jīng)得到證明。這些結(jié)果強(qiáng)調(diào)了 LXR在協(xié)調(diào)葡萄糖代謝中的重要性。LXR受體涉及炎癥調(diào)節(jié)過(guò)程也是公知的(Nature Medecine 20039,213-219)。特別是基于以下文獻(xiàn)，L)(R受體活性調(diào)節(jié)劑化合物是現(xiàn)有技術(shù)公知的，所述文獻(xiàn)有W0 03/090869、WO 03/90746、WO 03/082192 或 WO 03/082802 ；以及描述了作為苯磺酰胺型的PPAR受體激動(dòng)劑的化合物的文獻(xiàn)WO 03/043985和W004/005253。在此背景下，尋找可以用于以下特定病理的治療的LXR受體活性調(diào)節(jié)劑化合物具有重要的意義例如心血管疾病、高膽固醇血癥、血脂異常、心肌梗塞、動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病、肥胖、炎癥和神經(jīng)退行性疾病。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明特別地基于新LXR受體活性調(diào)節(jié)劑化合物的發(fā)現(xiàn)。這樣，根據(jù)第一項(xiàng)，本發(fā)明的目的在于保護(hù)作為新工業(yè)產(chǎn)品的苯磺酰胺化合物，其特征在于其選自以下化合物i)式(I)化合物
權(quán)利要求
1.苯磺酰胺化合物，其特征在于所述苯磺酰胺化合物選自以下化合物 i)式⑴化合物
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述不對(duì)稱的碳(甲酰胺功能載體)具有 S構(gòu)型(式Ia)
3.如權(quán)利要求1和2中的任一項(xiàng)所述的化合物，該化合物用作藥學(xué)活性物質(zhì)。
4.權(quán)利要求1和2中的任一項(xiàng)所述的化合物的用途，所述用途是用于制造以治療神經(jīng)退行性疾病、心血管疾病、炎癥、糖尿病或高膽固醇血癥為目的的醫(yī)藥產(chǎn)品。
5.藥物組合物，其特征在于，所述組合物包含至少一種根據(jù)權(quán)利要求1和2中的任一項(xiàng)所述的化合物作為活性物質(zhì)。
6.如權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其特征在于，所述組合物包含權(quán)利要求1和2中的任一項(xiàng)所述的化合物作為活性物質(zhì)，以及結(jié)合使用的抗糖尿病或高膽固醇血癥的另一種活性物質(zhì)。
7.如權(quán)利要求5所述的組合物，所述組合物用于心血管疾病和高膽固醇血癥的治療。
8.如權(quán)利要求5所述的組合物，所述組合物用于糖尿病的治療。
9.如權(quán)利要求5所述的組合物，所述組合物用于神經(jīng)退行性疾病的治療。
10.如權(quán)利要求5所述的組合物，所述組合物用于炎癥的治療。
11.制備權(quán)利要求1所述的化合物的方法，其特征在于，所述方法包含以下步驟a)在無(wú)水溶劑中，在催化劑存在的條件下，在接近室溫的溫度下，使式(II)酸和式 (III)胺反應(yīng)2小時(shí) 20小時(shí)以得到式(IV)酰胺，所述催化劑為諸如游離的或接枝在樹(shù)脂上的二環(huán)己基碳二亞胺，或1-羥基-7-氮雜苯并三唑，所述式(II)酸為其中(H)是選自由1，2，3，4_四氫喹啉、2，3_ 二氫吲哚和八氫吲哚組成的組的雜環(huán)，所述雜環(huán)具有或不具有鹵素、(^-(；烷氧基或則幻2基團(tuán)作為取代基，其中R代表氫原子或C1-C4
12.制備權(quán)利要求1所述的化合物的方法，其特征在于，所述方法包含以下步驟 a)在無(wú)水溶劑中，在室溫下，使式(VI)苯磺酰氯與式(VII)酯反應(yīng)2小時(shí) 10小時(shí)以得到式(VIII)化合物；所述式(VI)苯磺酰氯為
全文摘要
本發(fā)明涉及LXR受體調(diào)節(jié)劑，該LXR受體調(diào)節(jié)劑是權(quán)利要求所述通式(I)的苯磺酰胺衍生物及其藥用的加成鹽。本發(fā)明還涉及制備這些化合物的方法、包含它們的藥用組合物、其作為藥理活性物質(zhì)的用途，特別是在神經(jīng)退行性疾病、心血管疾病、炎癥和高膽固醇血癥以及糖尿病的治療方面的用途。
文檔編號(hào)A61K31/47GK102321020SQ20111025119
公開(kāi)日2012年1月18日 申請(qǐng)日期2005年5月9日 優(yōu)先權(quán)日2004年5月7日
發(fā)明者克里斯廷·仲馬, 克里斯廷·馬薩迪耶, 皮耶·朵迪易, 菲利普·麥森, 路卡·賴布萊頓 申請(qǐng)人:實(shí)驗(yàn)室富尼耶公司