專利名稱：帕潘立酮及帕潘立酮衍生物的注射用緩釋凝膠劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供一種帕潘立酮及帕潘立酮衍生物的注射用緩釋凝膠，具有長效緩釋、 較高載藥量和較低藥物突釋特點(diǎn)，同時(shí)還提供了其制備方法。屬于醫(yī)學(xué)制藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
帕潘立酮是2006年美國食品藥品管理局批準(zhǔn)用于治療精神分裂癥的新藥，該藥已上市的緩釋片劑每日給藥一次，通過藥物滲透泵系統(tǒng)給藥。但其絕對生物利用度僅為觀％，使其每日用量大大增加，導(dǎo)致系統(tǒng)前副作用的增加。另外，復(fù)雜的劑型也導(dǎo)致產(chǎn)品成本和價(jià)格高，提高了治療成本。對帕潘立酮長期緩釋制劑的開發(fā)將大大提高生物利用度，避免中斷給藥引起的治療失敗，但目前尚未有長期緩釋制劑上市。由通式(II)所示的帕潘立酮衍生物是帕潘立酮的前體藥物(公開的專利號CN 200710098304. 6)，在體內(nèi)可迅速，完全轉(zhuǎn)變?yōu)榕僚肆⑼?jīng)主要藥效學(xué)初步研究、藥代特性和安全性早期評價(jià)及成藥特征等研究已優(yōu)選出十多個(gè)具有良好成藥性的化合物，生物利用度均高于已上市的帕潘立酮口服緩釋片。將帕潘立酮前體藥物制成長期緩釋制劑，在治療中有利于增強(qiáng)患者的依從性，其緩釋凝膠劑的開發(fā)可作為常規(guī)微球制劑的替代劑型，將大大降低患者的治療成本。可注射緩釋凝膠劑與傳統(tǒng)緩釋給藥系統(tǒng)相比，工藝簡單，成本低，不僅可作為疏水性藥物的載體，又同時(shí)適用于親水性藥物。其中，溶劑去除型原位膠凝系統(tǒng)是將藥物和水不溶性聚合物溶解于與水互溶的生物相容性有機(jī)溶劑，制成可注射的溶膠，當(dāng)該溶膠被注射到體內(nèi)時(shí)，有機(jī)溶劑與體液發(fā)生交換，聚合物原位沉淀形成藥物貯庫。該劑型可解決許多溶解度小，不穩(wěn)定藥物制成緩釋制劑的問題。目前，制約該藥物緩釋系統(tǒng)的難題在于一方面， 有機(jī)溶劑的應(yīng)用可帶來潛在的注射部位副反應(yīng)，需在保證制劑可注射流動性的前提下，盡量降低溶劑的用量；另一方面，該給藥系統(tǒng)突釋較大，為了抑制藥物突釋，通常要降低載藥量，或者增加聚合物/有機(jī)溶劑的比例，從而降低了注射流動性，同時(shí)增加了聚合物在患者體內(nèi)消除的負(fù)擔(dān)。由此，如何在突釋控制和提高載藥量之間取得平衡，同時(shí)降低有機(jī)溶劑的用量，將大大提高該給藥系統(tǒng)的臨床應(yīng)用性。盡管已有文獻(xiàn)報(bào)道了一種利培酮緩釋凝膠注射劑及其制備方法(公開專利號CN200910053425. 8)，其載藥量為50%時(shí)，15d的釋放達(dá)80%， 其載藥量為9. 3%-22. 5%時(shí)，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示一周內(nèi)Cmax/Cmin 14。因而，如何解決載藥量與突釋之間的平衡，有效降低有機(jī)溶劑和聚合物的用量，仍是本領(lǐng)域尚待解決的一個(gè)關(guān)鍵難題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種帕潘立酮及帕潘立酮衍生物的注射用緩釋凝膠劑，能夠?qū)⑺幬锸褂妙l率從一天一次或多次降低至一周、二周甚至一個(gè)月一次，從而極大地減輕廣大患者的痛苦，提高其生活質(zhì)量。本發(fā)明進(jìn)一步提供了帕潘立酮及帕潘立酮衍生物緩釋凝膠劑的制備方法，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。 本發(fā)明的帕潘立酮及帕潘立酮衍生物的注射用緩釋凝膠劑，其特征在于
該緩釋凝膠劑由帕潘立酮(I )或如下通式(II)所示的帕潘立酮衍生物，以及聚丙交酯-乙交酯，二甲基亞砜組成，
權(quán)利要求
1. 一種帕潘立酮及帕潘立酮衍生物的注射用緩釋凝膠劑，其特征在于該緩釋凝膠劑由帕潘立酮(I )或如下通式(II)所示的帕潘立酮衍生物，以及聚丙交酯乙交酯，二甲基亞砜組成，
2.根據(jù)權(quán)利要求1的帕潘立酮及帕潘立酮衍生物的注射用緩釋凝膠劑，其特征在于是由以下原料按質(zhì)量份數(shù)比制成的帕潘立酮或帕潘立酮衍生物1 20，聚丙交酯-乙交酯3 5，二甲基亞砜9 20。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的帕潘立酮及帕潘立酮衍生物的注射用緩釋凝膠劑，其特征在于聚丙交酯-乙交酯的分子量在20，000-150, 000道爾頓之間。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的的帕潘立酮及帕潘立酮衍生物的注射用緩釋凝膠劑，其特征在于聚丙交酯-乙交酯中丙交酯和乙交酯聚合比例在(95 5):(5 95)，優(yōu)選(40 75):(60 邪)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3或4所述帕潘立酮及帕潘立酮衍生物的注射用緩釋凝膠劑的生產(chǎn)方法，其特征在于將聚丙交酯-乙交酯加入二甲基亞砜中溶解，再將帕潘立酮或帕潘立酮衍生物溶解或分散于此連續(xù)相中，制得。
6.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3或4所述帕潘立酮及帕潘立酮衍生物的注射用緩釋凝膠劑的生產(chǎn)方法，其特征在于將帕潘立酮或帕潘立酮衍生物溶解或分散于二甲基亞砜中，再加入聚丙交酯-乙交酯，渦旋使充分混勻，制得。
7.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3或4所述帕潘立酮及帕潘立酮衍生物的注射用緩釋凝膠劑的生產(chǎn)方法，其特征在于是將帕潘立酮或帕潘立酮衍生物和聚丙交酯-乙交酯混勻后，加入到二甲基亞砜渦旋使充分混勻，制得。
全文摘要
本發(fā)明為用于帕潘立酮及帕潘立酮衍生物的注射用緩釋凝膠劑，由帕潘立酮或帕潘立酮衍生物和聚丙交酯-乙交酯，二甲基亞砜組成，本發(fā)明緩釋凝膠突釋小，載藥量高，大大降低了給藥系統(tǒng)中聚合物和有機(jī)溶劑的用量，不僅降低了生產(chǎn)成本，更重要的是可有效改善注射部位的不適，長效緩釋的劑型更有利于提高患者的順應(yīng)性，為精神病的臨床治療提供了一種有價(jià)值的選擇。
文檔編號A61K9/00GK102274164SQ20111024154
公開日2011年12月14日 申請日期2011年8月22日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月22日
發(fā)明者劉喜明, 孫鳳英, 李又欣, 王丹, 王樂希, 趙曉雷 申請人:長春健欣生物醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司