專利名稱：具有腫瘤靶向性的白蛋白納米凍干粉針制劑及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，具體涉及一種具有腫瘤靶向性的白蛋白納米凍干粉針制劑及其制備方法。
背景技術：
有許多天然來源的抗腫瘤藥物，例如紫杉烷類、喜樹堿類、鬼白毒素類、三尖杉堿類等，其體外抗腫瘤活性很高，但由于其水溶性較低，缺少合適的制劑，從而限制了這些藥物的臨床應用。目前臨床上常用的難溶性抗腫瘤藥物注射劑通常是采用復合溶媒、增溶劑等制成，雖然解決了給藥問題，但卻增加了處方的刺激性或毒性，臨床應用時會引起過敏反應、抗藥性等。例如紫杉醇(Paclitaxel)是從短葉紅豆杉的樹皮中提取的天然產物，具有較好的抗腫瘤作用，但它在水中的溶解度很低，這大大限制了它的臨床應用，目前臨床最為常用的紫杉醇制劑是Bristol-Myers SquilA公司的紫杉醇注射液(Taxol)，采用聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL, CrEL)和無水乙醇作為混合溶媒制成。處方中的CremophorEL會引起體內組胺釋放，從而導致給藥后部分患者會出現(xiàn)藥物性皮疹、呼吸急促、支氣管痙攣、低血壓等過敏反應，目前多采取給藥前預先服用地塞米松、氨茶堿等糖皮質激素或抗組胺劑來預防過敏反應，但仍有一些患者在用藥后出現(xiàn)過敏反應。因此如何提高這類藥物的溶解性來解決給藥問題，以及如何提高藥物的腫瘤靶向性來提高藥物的療效，成為研究和開發(fā)難溶性抗腫瘤藥物制劑的熱點和主要方向。其中利用先進的藥物傳輸系統(tǒng)來改善這類藥物的溶解性和靶向性是目前主要的研究方向，例如制成乳劑、脂質體、微球、膠束、固體脂質納米粒等，雖然都取得了一定進展，但也存在局限，而且大多只是停留在研究階段。注射用紫杉醇白蛋白納米混懸液(Abraxane，ABI-007,凱素)是近年美國FDA批準的一種新的抗腫瘤藥物，用于轉移性乳腺癌聯(lián)合化療失敗后或輔助化療6個月內復發(fā)的乳腺癌。Abraxane不含助溶劑Cremophore EL，安全性提高，在用藥前不需要預防過敏反應的預處理治療，且能提高紫杉醇的劑量，縮短滴注時間，并且可以有效的利用白蛋白受體內在途徑傳輸藥物通過腫瘤新生血管內皮細胞壁，在提高有效率和縮短治療腫瘤進程方面都優(yōu)于Taxol0從紫杉醇白蛋白納米混懸劑的作用效果來看，白蛋白作為藥物載體具有一些優(yōu)勢，例如具有結合與運輸功能，可以可逆地結合各種藥物包括疏水性分子，并且無毒、無免疫原性、可生物降解、生物相容性好等，因此利用白蛋白的特點進一步研究開發(fā)新的載體用于傳遞難溶性藥物達到腫瘤靶向的目的具有很大的潛力和意義。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是針對難溶性抗腫瘤藥物，提供一種具有腫瘤靶向性的白蛋白納米凍干粉針制劑及其制備方法。
本發(fā)明所提供的具有腫瘤靶向性的白蛋白納米凍干粉針制劑，其組成包括下述組分難溶性抗腫瘤藥物、白蛋白、三辛酸甘油酯、三丁酸甘油酯、聚乙二醇-十二羥基硬脂酸酯和磷脂。其中，上述各組分具有下述質量份數比難溶性抗腫瘤藥物0. 1-2份、白蛋白 0. 5-2份、三辛酸甘油酯2-3份、三丁酸甘油酯2-3份、聚乙二醇-十二羥基硬脂酸酯3-6 份、磷脂0. 5-1. 5份。本發(fā)明中所述難溶性抗腫瘤藥物為水溶性差的抗腫瘤藥物，包括紫杉醇、多烯紫杉醇、喜樹堿、長春堿、長春新堿、長春西汀、三尖杉堿、脫氧三尖杉堿、三尖杉寧堿、鬼臼毒素、去氧鬼臼毒素等。所述白蛋白具體可為人血清白蛋白。所述磷脂可為大豆磷脂、蛋黃磷脂或合成磷脂，所述磷脂中磷脂酰膽堿的質量含量大于80%。本發(fā)明的白蛋白納米凍干粉針制劑中還可包括凍干賦形劑；所述凍干賦形劑具體可為甘露醇、蔗糖和乳糖中的至少一種。為了加速制備過程中難溶性抗腫瘤藥物的溶解，所述凍干制劑中還可包括潛溶劑。所述潛溶劑具體可選自碳原子總數小于等于3的一元醇、二元醇和三元醇中的至少一種；優(yōu)選為乙醇、丙二醇和甘油中的至少一種。為了進一步提高制劑的穩(wěn)定性，所述凍干制劑中還可包括穩(wěn)定劑；所述穩(wěn)定劑具體可選自油酸、甘膽酸鈉、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、乳酸、枸櫞酸和枸櫞酸鈉中的至少一種。為了提高制劑的抗氧化性，所述凍干制劑中還可包括抗氧化劑；所述抗氧化劑優(yōu)選維生素E。本發(fā)明所述白蛋白納米凍干粉針制劑其組成也可包括下述質量份數比的組分難溶性抗腫瘤藥物0. 1-2份、白蛋白0. 5-2份、三辛酸甘油酯2-3份、三丁酸甘油酯2-3份、聚乙二醇-十二羥基硬脂酸酯3-6份、磷脂0. 5-1. 5份、凍干賦形劑10-15份和潛溶劑1_3份。當然，所述白蛋白納米凍干粉針制劑也可只由下述質量份數比的組分組成難溶性抗腫瘤藥物0. 1-2份、白蛋白0. 5-2份、三辛酸甘油酯2-3份、三丁酸甘油酯2-3份、聚乙二醇-十二羥基硬脂酸酯3-6份、磷脂0. 5-1. 5份、凍干賦形劑10-15份和潛溶劑1_3份。所述白蛋白納米凍干粉針制劑可進一步由下述質量份數比的組分組成難溶性抗腫瘤藥物0. 4份、白蛋白1份、三辛酸甘油酯2-3份、三丁酸甘油酯2-3份、聚乙二醇-十二羥基硬脂酸酯3-6份、磷脂0. 5-1. 5份、凍干賦形劑14份和潛溶劑1-3份。本發(fā)明所提供的制備白蛋白納米凍干粉針制劑的方法，包括下述步驟1)將所述難溶性抗腫瘤藥物加入潛溶劑超聲溶解，與磷脂、三辛酸甘油酯、三丁酸甘油酯和聚乙二醇-十二羥基硬脂酸酯混合，攪拌均勻，得到溶液A ；2)將所述白蛋白和凍干賦形劑加入注射用水，溶解后得到溶液B ；3)將溶液A和B混合，攪拌均勻，用0. 22 μ m的微孔濾膜過濾，得到微乳溶液；然后對所述微乳溶液進行冷凍干燥，得到所述白蛋白納米凍干粉針制劑；其中，所述難溶性抗腫瘤藥物為0. 1-2質量份、白蛋白為0. 5-2質量份、三辛酸甘油酯為2-3質量份、三丁酸甘油酯為2-3質量份、聚乙二醇-十二羥基硬脂酸酯為3-6質量份、磷脂為0. 5-1. 5質量份、凍干賦形劑為10-15質量份、潛溶劑為1-3質量份、注射用水為75-85質量份。其中，所述步驟幻中冷凍干燥的過程依次包括預凍階段和升華階段；所述預凍階段的預凍溫度為_50°C -30°C，預凍時間為2- ；所述升華階段設置升華段數為10-22段， 升華階段的起始段末板溫(擱板溫度)溫度為_40°C，終止段末板溫(擱板溫度)為30°C， 升溫速率為10°C /h-20°C /h，恒溫時間l-2h。本發(fā)明所提供的具有腫瘤靶向性的白蛋白納米凍干粉針制劑，通過物理方法制備而成，其中以適宜比例的三辛酸甘油酯和三丁酸甘油酯的混合物作為油相溶解難溶性藥物，以大豆磷脂、蛋黃磷脂或其它合成磷脂等磷脂和聚乙二醇-十二羥基硬脂酸酯作為表面活性劑，與含人血清白蛋白和凍干賦形劑的水相溶液混合均勻，通過一定的配比形成具有淡藍色乳光的微乳溶液，然后進行冷凍干燥，得到穩(wěn)定的凍干粉針制劑。此外，還可以加入穩(wěn)定劑以及抗氧化劑。凍干制劑經生理鹽水溶解稀釋后，呈穩(wěn)定的微乳溶液，平均粒徑為 IOOnm左右，粒徑分布為30-200nm，可用于靜脈輸注。本發(fā)明解決了難溶性藥物水溶性差的問題，制劑中不含Cremophore EL,Tween80, Tween 20等增溶劑，避免這些溶劑產生的過敏反應和毒性反應，生物相容性高；納米粒和白蛋白的協(xié)同作用可以攜載藥物靶向到腫瘤組織，藥物療效得以提高；冷凍干燥步驟可以增加微乳制劑的穩(wěn)定性，且避免白蛋白降解；與現(xiàn)有的白蛋白納米粒技術(Abraxane)相比，本發(fā)明的制備工藝不含高壓均質步驟，不是通過高壓均質形成粒度較小的納米粒，而是通過形成微乳得到IOOnm左右的納米粒，工藝成本大大降低。本發(fā)明的優(yōu)點在于(1)提高了難溶性抗腫瘤藥物的的水溶性；( 新型表面活性劑聚乙二醇-十二羥基硬脂酸酯的使用，避免了因使用增溶劑如Cremophore EL、Tween 80,Tween 20等引起的毒性和致敏性；( 聚乙二醇-十二羥基硬脂酸酯的使用還可賦予制劑一定的抗耐藥性；(4)本發(fā)明的白蛋白納米凍干制劑穩(wěn)定性好，并且在稀釋重建后Mh內不會析出產生沉淀，可用于靜脈注射；( 本發(fā)明的白蛋白納米凍干制劑制備過程中不包括高壓均質步驟，降低了生產成本，且避免了白蛋白在高壓均質過程中的降解；(6)本發(fā)明的白蛋白納米凍干制劑具有一定的腫瘤靶向性。


圖1為實施例1制備的紫杉醇白蛋白納米凍干粉針制劑凍干前(a)后(b)及稀釋重建后(c)的樣品照片。圖2為實施例1制備的紫杉醇白蛋白納米凍干粉針制劑溶解稀釋后O天(圖2a) 和30天(圖2b)的粒度分布圖。圖3為實施例2不同處理組中荷瘤裸鼠的活體腫瘤成像圖片；其中圖3a為生理鹽水對照組，圖北為市售紫杉醇注射液組，圖3c為紫杉醇白蛋白納米制劑組。圖4為實施例2不同處理組中荷瘤裸鼠體內的腫瘤生長曲線分布情況；其中， Physiological saline 生理鹽水對照組；PTX injection 市售紫杉醇注射液；HSA-PTX
NP 紫杉醇白蛋白納米制劑；〕±SD，η = 3。圖5為實施例3不同處理組中紫杉醇在荷瘤裸鼠腫瘤中的濃度分布；其中， PTXinjection 市售紫杉醇注射液；HSA-PTX 紫杉醇白蛋白納米制劑； ±SD，η = 3。
具體實施例方式下面通過具體實施例對本發(fā)明進行說明，但本發(fā)明并不局限于此。下述實施例中所述實驗方法，如無特殊說明，均為常規(guī)方法；所述試劑和材料，如無特殊說明，均可從商業(yè)途徑獲得。實施例1、紫杉醇白蛋白納米凍干粉針制劑的制備及其質量評價處方組成
原輔料名稱用量紫杉醇0.4份三辛酸甘油酯2.5份三丁酸甘油酯2.5份無水乙醇(潛溶劑)1份大豆卵磷脂1份聚乙二醇-十二羥基硬脂酸酯4份甘露醇(凍干賦形劑)7份蔗糖(凍干賦形劑)7份白蛋白1份
注射用水76份制備工藝(1)按處方量稱取難溶性抗腫瘤藥物加入潛溶劑超聲溶解，與大豆卵磷脂、三辛酸甘油酯、三丁酸甘油酯和聚乙二醇-十二羥基硬脂酸酯混合，攪拌均勻，得到溶液A ；(2)按處方量稱取白蛋白和凍干賦形劑，加入到注射用水中，溶解后得到溶液B ；(3)將溶液A和B混合，攪拌均勻，微孔濾膜過濾(0. 22 μ m)；(4)將步驟3得到的溶液置于冷凍干燥儀中，凍干參數設定為預凍溫度為-50°C， 預凍時間為2.證；設置總升華段數為18段，逐步升溫，升華階段的起始段末板溫(擱板溫度)溫度為_40°C，終止段末板溫(擱板溫度)為30°C，升溫速率為10°C /h，恒溫時間 1-池。，得到紫杉醇白蛋白納米凍干粉針制劑。凍干后的產品為光潔平整的白色粉末，可以加任意量的注射用水稀釋。加水后，粉末立即分散溶解，形成淡藍色有納米乳光的溶液(見圖1)。利用透射電鏡及動態(tài)光散射粒度儀對其形態(tài)及粒徑進行研究，透射電鏡結果表明本品粒度圓整，分散性好；粒度測試結果表明，光強粒度呈雙峰分布，粒度分布窄，平均有效粒徑為113nm，放置30d后粒度變化差異不大(見圖2)。實施例2、紫杉醇白蛋白納米凍干粉針制劑的制備及其質量評價處方組成原輔料名稱用量紫杉醇0.2份三辛酸甘油酯2.0份三丁酸甘油酯2.0份無水乙醇(潛溶劑)1份大豆卵磷脂1份聚乙二醇-十二羥基硬脂酸酯3份甘露醇(凍干賦形劑)7.5份蔗糖(凍干賦形劑)7.5份白蛋白1份注射用水75份制備工藝(1)按處方量稱取難溶性抗腫瘤藥物加入潛溶劑超聲溶解，與磷脂、三辛酸甘油酯、三丁酸甘油酯和聚乙二醇-十二羥基硬脂酸酯混合，攪拌均勻，得到溶液A ；(2)按處方量稱取白蛋白和凍干賦形劑，加入到注射用水中，溶解后得到溶液B ；(3)將溶液A和B混合，攪拌均勻，微孔濾膜過濾(0. 22 μ m)；(4)將步驟3得到的溶液置于冷凍干燥儀中，凍干參數設定為預凍溫度為-50°C， 預凍時間為2.證；設置總升華段數為18段，逐步升溫，升華階段的起始段末板溫(擱板溫度)溫度為_40°C，終止段末板溫(擱板溫度)為30°C，升溫速率為10°C /h,恒溫時間l_2h， 得到紫杉醇白蛋白納米凍干粉針制劑。凍干后的產品為光潔平整的白色粉末，可以加任意量的注射用水稀釋。加水后，粉末立即分散溶解，形成淡藍色有納米乳光的溶液。動態(tài)光散射粒度儀測定其有效平均粒徑為 108nmo實施例3、紫杉醇白蛋白納米凍干粉針制劑的制備及其質量評價處方組成原輔料名稱用量紫杉醇0.6份三辛酸甘油酯3.0份三丁酸甘油酯3.0份無水乙醇(潛溶劑)1.5份大豆卵磷脂0.8份聚乙二醇-十二羥基硬脂酸酯5份甘露醇(凍干賦形劑)7份蔗糖(凍干賦形劑)7份白蛋白1.5份注射用水71份制備工藝(1)按處方量稱取難溶性抗腫瘤藥物加入潛溶劑超聲溶解，與磷脂、三辛酸甘油酯、三丁酸甘油酯和聚乙二醇-十二羥基硬脂酸酯混合，攪拌均勻，得到溶液A ；(2)按處方量稱取白蛋白和凍干賦形劑，加入到注射用水中，溶解后得到溶液B ；(3)將溶液A和B混合，攪拌均勻，微孔濾膜過濾(0.22μπι)；(4)將步驟3得到的溶液置于冷凍干燥儀中，凍干參數設定為預凍溫度為-50°C， 預凍時間為2.證；設置總升華段數為18段，逐步升溫，升華階段的起始段末板溫(擱板溫度)溫度為_40°C，終止段末板溫(擱板溫度)為30°C，升溫速率為10°C /h,恒溫時間l_2h， 得到紫杉醇白蛋白納米凍干粉針制劑。凍干后的產品為光潔平整的白色粉末，可以加任意量的注射用水稀釋。加水后，粉末立即分散溶解，形成淡藍色有納米乳光的溶液。動態(tài)光散射粒度儀測定其有效平均粒徑為 135nm。實施例4、紫杉醇白蛋白納米凍干粉針制劑的抑瘤效果研究首先建立MDA-MB-231人乳腺癌細胞荷瘤鼠模型。培養(yǎng)熒光素酶基因標記的 MDA-MB-231人乳腺癌細胞系(購于美國ATCC)，使用DMEM培養(yǎng)基(添加10%胎牛血清)， 37°C,5% CO2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)，每三天傳代一次，待細胞密度為80 90%，細胞總量達到實驗所需要求時，使用胰酶消化，收集于PBS溶液重懸。如有需要，在細胞培養(yǎng)一定時間之后，使用抗生素^ocin進行抗性篩選，保證熒光素酶基因的表達量足夠。收集細胞，使用PBS稀釋至1. 5X IO8個· πι Λ接種于裸鼠腋下，每只裸鼠接種量0. lmL。將裸鼠隨機分為3組，分別為生理鹽水組(a)、市售紫杉醇注射液組(b，紫杉醇含量為6mg/ml)、實施例1制備的紫杉醇白蛋白納米凍干制劑組(c，重建后紫杉醇含量為6mg/ ml)，每組3只。腫瘤接種后第十天開始給藥，劑量為IOmg · kg—1 (以紫杉醇的劑量計)，每三天腹腔注射給藥一次，共給藥8次。從第一次給藥開始，每6天利用小動物活體成像儀 (Kodak公司)進行一次活體成像檢測。利用生物發(fā)光原理，每次活體成像檢測前l(fā)Omin，在荷瘤裸鼠腫瘤皮下注射底物熒光素D-luciferin，熒光素酶可與底物反應產生自發(fā)光，從而可以觀測到生物發(fā)光標記的腫瘤區(qū)域的影像(見圖幻。給藥的同時采用游標卡尺測量腫瘤
9長徑A (mm)和垂直于A的最大短徑B (mm)，按照公式V = π · Θ^ΑΒ2計算腫瘤體積，繪制腫瘤生長曲線(見圖4)。并且計算抑瘤率，即腫瘤體積抑瘤率=(1-制劑組平均瘤體積/對照組平均瘤體積)X 100%。結果表明，采用生物發(fā)光方法可很好實現(xiàn)活體內特定腫瘤區(qū)域的邊界清晰的二維影像標記，能有效表征活體內腫瘤位置以及形態(tài)和大小變化情況。由各組動物腫瘤大小二維影像圖直觀可見在給藥初期，三組裸鼠接種的腫瘤大小相近，無明顯差異；但隨著時間的延長，生理鹽水組(a)裸鼠腫瘤生長快速，體積明顯增大，而市售紫杉醇注射液組(b)和紫杉醇白蛋白納米凍干制劑組(c)能較好抑制腫瘤的生長，腫瘤體積增長緩慢；并且紫杉醇白蛋白納米凍干制劑組的抑瘤效果優(yōu)于市售制劑組。同時，腫瘤體積測定結果也表明，在實驗結束時即第Md時，紫杉醇白蛋白納米凍干制劑組裸鼠的腫瘤體積為560. 08士238. 49mm3，較生理鹽水組Q572. 51 士383. 59mm3)和市售紫杉醇注射液組 (1147. 76士394. 59mm3)顯著減小(P <0.01)；計算其抑瘤率為78. 23%，明顯優(yōu)于市售紫杉醇注射液(55. 38% ) (P < 0. 05)。實施例5、紫杉醇白蛋白納米凍干粉針制劑的靶向性實驗首先建立Hela人宮頸癌細胞荷瘤鼠模型。培養(yǎng)Hela人宮頸癌細胞(購自中國醫(yī)學科學院基礎醫(yī)學研究所)，采用1640培養(yǎng)基(添加10%胎牛血清，雙抗)，37°C，5% CO2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)，每三天傳代一次，待細胞密度為80 90%，細胞總量達到實驗所需要求時，使用胰酶消化，1200rpm離心5min，收集后用PBS溶液重懸，并且用PBS稀釋至1. 5 X IO8 個· mL—1，接種于裸鼠腋下，每只裸鼠接種量0. lmL。待腫瘤生長到合適大小后，將裸鼠隨機分為2組，分別為市售紫杉醇注射液組(紫杉醇含量為6mg/ml)、實施例1制備的紫杉醇白蛋白納米凍干制劑組(重建后紫杉醇含量為6mg/ml)，每組15只，單次腹腔注射給藥，給藥劑量10mg/kg(以紫杉醇的劑量計)。于給藥后0. ^i、lh、ai、4h、》i各處死三只，剖出瘤、心、肝、脾、肺、腎。HPLC測定紫杉醇裸鼠體內分布富集情況。結果表明(見圖幻，紫杉醇白蛋白納米制劑中紫杉醇在腫瘤中的分布(AUC 為 27. 66 士0. 68 μ g -h/g)比市售紫杉醇注射液(AUC 為 5. 31 士0. 09 μ g -h/g)高 5. 2 倍(P < 0. 05)，提示紫杉醇白蛋白納米制劑在荷瘤裸鼠體內具有一定的腫瘤靶向性。
權利要求
1.一種具有腫瘤靶向性的白蛋白納米凍干粉針制劑，其組成包括下述組分難溶性抗腫瘤藥物、白蛋白、三辛酸甘油酯、三丁酸甘油酯、聚乙二醇-十二羥基硬脂酸酯和磷脂。
2.根據權利要求1所述的白蛋白納米凍干粉針制劑，其特征在于所述白蛋白納米凍干粉針制劑中包括下述質量份數比的組分難溶性抗腫瘤藥物0. 1-2份、白蛋白0. 5-2份、 三辛酸甘油酯2-3份、三丁酸甘油酯2-3份、聚乙二醇-十二羥基硬脂酸酯3-6份、磷脂 0. 5-1. 5 份。
3.根據權利要求1或2所述的白蛋白納米凍干粉針制劑，其特征在于所述難溶性抗腫瘤藥物包括紫杉醇、多烯紫杉醇、喜樹堿、長春堿、長春新堿、長春西汀、三尖杉堿、脫氧三尖杉堿、三尖杉寧堿、鬼白毒素或去氧鬼白毒素；所述白蛋白為人血清白蛋白；所述磷脂為大豆磷脂、蛋黃磷脂或合成磷脂，所述磷脂中磷脂酰膽堿的質量含量大于80%。
4.根據權利要求1-3中任一項所述的白蛋白納米凍干粉針制劑，其特征在于所述白蛋白納米凍干粉針制劑中還包括凍干賦形劑；所述凍干賦形劑優(yōu)選為甘露醇、蔗糖和乳糖中的至少一種。
5.根據權利要求1-4中任一項所述的白蛋白納米凍干粉針制劑，其特征在于所述白蛋白納米凍干粉針制劑中還包括潛溶劑；所述潛溶劑優(yōu)選自碳原子總數小于等于3的一元醇、二元醇和三元醇中的至少一種；最優(yōu)選為乙醇、丙二醇和甘油中的至少一種。
6.根據權利要求1-5中任一項所述的白蛋白納米凍干粉針制劑，其特征在于所述白蛋白納米凍干粉針制劑包括下述質量份數比的組分難溶性抗腫瘤藥物0. 1-2份、白蛋白 0. 5-2份、三辛酸甘油酯2-3份、三丁酸甘油酯2-3份、聚乙二醇-十二羥基硬脂酸酯3-6份、 磷脂0. 5-1. 5份、凍干賦形劑10-15份和潛溶劑1-3份；優(yōu)選包括下述質量份數比的組分 難溶性抗腫瘤藥物0. 4份、白蛋白1份、三辛酸甘油酯2-3份、三丁酸甘油酯2-3份、聚乙二醇-十二羥基硬脂酸酯3-6份、磷脂0. 5-1. 5份、凍干賦形劑10-15份和潛溶劑1_3份。
7.根據權利要求6所述的白蛋白納米凍干粉針制劑，其特征在于所述白蛋白納米凍干粉針制劑由下述質量份數比的組分組成難溶性抗腫瘤藥物0. 1-2份、白蛋白0. 5-2份、 三辛酸甘油酯2-3份、三丁酸甘油酯2-3份、聚乙二醇-十二羥基硬脂酸酯3-6份、磷脂 0. 5-1. 5份、凍干賦形劑10-15份和潛溶劑1-3份；優(yōu)選由下述質量份數比的組分組成難溶性抗腫瘤藥物0. 4份、白蛋白1份、三辛酸甘油酯2-3份、三丁酸甘油酯2-3份、聚乙二醇-十二羥基硬脂酸酯3-6份、磷脂0. 5-1. 5份、 凍干賦形劑14份和潛溶劑1-3份。
8.根據權利要求1-6中任一項所述的白蛋白納米凍干粉針制劑，其特征在于所述白蛋白納米凍干粉針制劑中還包括穩(wěn)定劑；所述穩(wěn)定劑優(yōu)選為油酸、甘膽酸鈉、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、乳酸、枸櫞酸和枸櫞酸鈉中的至少一種。
9.根據權利要求1-6和8中任一項所述的白蛋白納米凍干粉針制劑，其特征在于所述白蛋白納米凍干粉針制劑中還包括抗氧化劑；所述抗氧化劑優(yōu)選維生素E。
10.根據權利要求1-9中任一項所述的白蛋白納米凍干粉針制劑，其特征在于所述白蛋白納米凍干粉針制劑水化重建后形成粒徑為30-200nm的微乳溶液。
11.制備權利要求7所述的白蛋白納米凍干粉針制劑的方法，包括下述步驟1)將所述難溶性抗腫瘤藥物加入潛溶劑中超聲溶解，與磷脂、三辛酸甘油酯、三丁酸甘油酯和聚乙二醇-十二羥基硬脂酸酯混合，攪拌均勻，得到溶液A ；2)將所述白蛋白和凍干賦形劑加入注射用水，溶解后得到溶液B；3)將所述溶液A和B混合，攪拌均勻，用0.22 μ m的微孔濾膜過濾，得到微乳溶液 ’然后對所述微乳溶液進行冷凍干燥，得到所述白蛋白納米凍干粉針制劑。
12.根據權利要求11所述的方法，其特征在于所述步驟幻中冷凍干燥的過程依次包括預凍階段和升華階段；所述預凍階段的預凍溫度為-50°C--30°C，預凍時間為2- ；所述升華階段設置升華段數為10-22段，升華階段的起始段末板溫溫度為-40°C，終止段末板溫為30°C，升溫速率為IO0C /h-20°C /h，恒溫時間l-2h。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種具有腫瘤靶向性的白蛋白納米凍干粉針制劑及其制備方法。該制劑包括如下組分難溶性抗腫瘤藥物(例如紫杉醇)、白蛋白、三辛酸甘油酯、三丁酸甘油酯、聚乙二醇-十二羥基硬脂酸酯和磷脂。本發(fā)明提供的具有腫瘤靶向性的白蛋白納米凍干粉針制劑，經生理鹽水稀釋后可自發(fā)形成粒徑在100nm左右的納米乳，靜脈注射后藥物可靶向到腫瘤組織，有效性和安全性得以提高。而且，本發(fā)明提供的具有腫瘤靶向性的白蛋白納米凍干粉針制劑，制備工藝簡單，適合工業(yè)化生產。
文檔編號A61P35/00GK102232933SQ201110180099
公開日2011年11月9日 申請日期2011年6月29日 優(yōu)先權日2011年6月29日
發(fā)明者孫敏敏, 張小寧, 郝艷麗 申請人:清華大學