專利名稱：取代的噁唑烷酮化合物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及取代的噁唑烷酮化合物，以及它們的制備方法和作為抗血栓劑的用途。
背景技術(shù)：
血栓是指血液成分在血液流動過程中，在血管或心臟內(nèi)膜表面形成的一種半凝塊狀物質(zhì)。血栓形成與心血管疾病密切相關(guān)，是威脅中老年人身體健康的重要疾病之一。根據(jù)其形成的部位、原因、結(jié)構(gòu)和性質(zhì),可將其分為白色血栓、紅色血栓和混合血栓等。促使血栓形成的因素很多，主要有血管內(nèi)皮損傷、內(nèi)外凝血系統(tǒng)異常和血流動力學(xué)異常等。隨著血栓形成機制的進一步闡明，針對血栓形成的特點和原因，研究和開發(fā)了很 多抗血栓形成的新藥,既有抑制血栓形成(抗凝血)和抑制血小板聚集的藥物,又有溶解血栓的藥物。前者主要是對血栓的形成和增大具有抑制作用，后者主要是將已形成的血栓進行溶解，從而消除血栓性疾病對人類造成的危害。Xa因子抑制劑(FXa inhibitor, FXaI)，Xa因子是一種對凝血酶的形成具有重要作用的凝血因子。FXaI可選擇性抑制Xa因子，延長凝血時間，減少凝血酶生成而達到抗血栓作用。FXaI與常用藥物及食物間的相互作用很小，無需調(diào)整劑量和用藥監(jiān)控。作用于Xa因子的Xa因子抑制劑可分為間接Xa因子抑制劑和直接Xa因子抑制劑。隨著人口的老齡化、心血管疾病發(fā)病率的增加，預(yù)計抗凝血藥的市場結(jié)構(gòu)將發(fā)生變化，壟斷半個多世紀的華法林和肝素將逐漸被新一代的直接凝血酶抑制劑和Xa因子抑制劑所替代。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明利用藥效團模型等計算機輔助藥物設(shè)計手段建立了取代的噁唑烷酮化合物的構(gòu)效關(guān)系模型和藥物篩選模型，在此基礎(chǔ)上設(shè)計了一系列全新結(jié)構(gòu)的取代的噁唑烷酮化合物。本發(fā)明的取代的噁唑烷酮化合物作為直接Xa因子抑制劑，其對Xa因子具有高度的選擇性，除可抑制呈游離狀態(tài)的Xa因子外還可抑制結(jié)合狀態(tài)的Xa因子，對血小板聚集沒有直接作用。本發(fā)明化合物具有生物利用度高，治療疾病譜廣，量效關(guān)系穩(wěn)定，抗凝效果可預(yù)測，無需監(jiān)控抗凝活性，與食物和藥物相互作用小，臨床使用方便等特點。藥理藥效學(xué)試驗表明，本發(fā)明化合物既可預(yù)防和治療靜脈血栓，又可預(yù)防和治療動脈血栓。將本發(fā)明的取代的噁唑烷酮化合物或其藥用鹽用作抗血栓劑，用于治療彌散性血管內(nèi)凝血、肺栓塞、血栓栓塞、心血管病、深靜脈血栓形成、心臟病、腦血管局部缺血等心腦血管疾病和血栓栓塞類疾病。本發(fā)明所述的取代的噁唑烷酮化合物具有如下式I所示的結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1.式I所示化合物或其藥用鹽
2.如權(quán)利要求I所述的化合物或其藥用鹽，其特征在于，所述是光學(xué)活性的，具有式II所示的結(jié)構(gòu)
3.如權(quán)利要求I或2所述的化合物或其藥用鹽，其特征在于，R1為氯。
4.如權(quán)利要求I或2所述的化合物或其藥用鹽，其特征在于，R2和R3各自獨立為氫或C1-6烷基。
5.如權(quán)利要求4所述的化合物或其藥用鹽，其特征在于，R2和R3相同，且為C1-4烷基。
6.如權(quán)利要求2所述的化合物或其藥用鹽，其特征在于，所述化合物選自下列化合物之一 (S)-5-氯-N-(3-(4-(3，3-二乙基脲)苯基-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺； (S)-5-氯-N-(3-(4-(3，3-二甲基脲)苯基-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺； (S) -5-氯-N- (3- (4- (3，3- 二丙基脲)苯基-2-氧代噁唑烷_5_基)甲基)噻吩-2-甲酰胺； (S) -5-氯-N- (3- (4- (3，3- 二丁基脲)苯基-2-氧代噁唑烷_5_基)甲基)噻吩-2-甲酰胺； (S) -5-氯-N- (3- (4- (3，3- 二戊基脲)苯基-2-氧代噁唑烷_5_基)甲基)噻吩-2-甲酰胺； (S) -5-氯-N- (3- (4- (3，3- 二己基脲)苯基-2-氧代噁唑烷_5_基)甲基)噻吩-2-甲酰胺； (S) -5-氯-N- (3- (4- (3-甲基脲)苯基-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺； (S) -5-氯-N- (3- (4- (3-乙基脲)苯基-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺； (S) -5-氯-N- (3- (4- (3-丙基脲)苯基-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)噻吩_2_甲酰胺； (S) -5-氯-N- (3- (4- (3- 丁基脲)苯基-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)噻吩_2_甲酰胺； (S) -5-氯-N- (3- (4- (3-戊基脲)苯基-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺； (S) -5-氯-N- (3- (4- (3-己基脲)苯基-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)噻吩_2_甲酰胺。
7.如權(quán)利要求6所述的化合物或其藥用鹽，其特征在于，所述化合物是式III所示化合物。
8.如權(quán)利要求I或2所述的化合物或其藥用鹽，其特征在于，所述化合物的藥用鹽是式I或式II化合物與下列酸形成的酸加成鹽鹽酸、氫溴酸、硫酸、檸檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、馬來酸或苯甲酸。
9.權(quán)利要求I所述化合物的制備方法，反應(yīng)流程如下所示
10.一種藥物組合物，含有權(quán)利要求I或2所述的化合物或其藥用鹽作為有效成分，并含有藥用載體。
11.權(quán)利要求I或2所述的化合物或其藥用鹽在制備抗血栓藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及取代的噁唑烷酮化合物及其制備方法和應(yīng)用，屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域。具體涉及通式I表示的取代的噁唑烷酮化合物，其中，R1表示氯、溴、甲基或三氟甲基；R2和R3各自獨立地表示氫或C1-10烷基。該化合物或其藥用鹽作為直接Xa因子抑制劑，用作抗血栓劑，用于治療心腦血管疾病和血栓栓塞類疾病。式I
文檔編號A61P7/02GK102796091SQ20111013558
公開日2012年11月28日 申請日期2011年5月24日 優(yōu)先權(quán)日2011年5月24日
發(fā)明者易崇勤, 王振國, 李付鸞, 陶晶, 林松文, 鐘學(xué)超, 崔暢, 鄧小兵 申請人:北大方正集團有限公司, 方正醫(yī)藥研究院有限公司, 北大國際醫(yī)院集團有限公司