專利名稱：含磺酸酯基團(tuán)的1,4-戊二烯-3-酮類化合物、其制備方法及用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體來說涉及一種含磺酸酯基團(tuán)的1，4-戊二烯-3-酮類化合物、該化合物的制備方法，及在抗腫瘤抑制劑中的用途。
背景技術(shù)：
姜黃素是一類具有廣泛生物活性的化合物，主要藥理作用包括抗炎、殺菌、抗氧化、抗HIV病毒、抗癌等。自1985年印度學(xué)者Kuttan首次提出了姜黃素的抗腫瘤作用，到 1995年Menon發(fā)現(xiàn)其對(duì)黑色素瘤B16-F10細(xì)胞肺轉(zhuǎn)移具有抑制作用后，已有眾多國內(nèi)外學(xué)者對(duì)姜黃素抗腫瘤作用及其機(jī)制做了大量研究，證實(shí)了姜黃素抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的確切作用。然而姜黃素分子中的β-二酮結(jié)構(gòu)及活潑亞甲基的存在，使其在中性和堿性條件下表現(xiàn)出明顯的不穩(wěn)定性。另外，在臨床研究中表現(xiàn)出選擇性低、藥效不持久、機(jī)體吸收能力差等缺點(diǎn)，這些不足嚴(yán)重影響了它的臨床應(yīng)用。1，4-戊二烯-3-酮作為天然姜黃素衍生物，具有抗癌、抗氧化、消炎、抑制HIV-I 等重要的生物活性，還兼具穩(wěn)定性好、毒副作用小等優(yōu)點(diǎn)。有關(guān)該類化合物的分子設(shè)計(jì)、 合成和生物活性研究工作引起了化學(xué)及生物研究者的關(guān)注。如2006年，Ohori等(Mol. Cancer. Ther.，2006, 5(10) 2563-2573)發(fā)現(xiàn)了一個(gè)活性為姜黃素 30 倍的 1，4-戊二 烯-3-酮類化合物。2007 年，Chandru 等(Bioorg. Med. Chem.，2007，15(24) 7696-7703)合成了系列芳環(huán)上有環(huán)丙氧取代的1，4-戊二烯-3-酮類衍生物，并測(cè)試了其對(duì)小鼠埃利希腹水腫瘤細(xì)胞(EAT)的體內(nèi)抑制活性和抗血管生成活性，研究表明此類化合物可顯著抑制EAT細(xì)胞的生長，并具有不同程度的抑制血管生成能力。2008年，to等 (Bioorg. Med. Chem. , 2008，16: 3608 - 3615)合成的含酰胺的 1，4-戊二烯-3-酮類衍生物對(duì)人口腔KB細(xì)胞和KBV20C細(xì)胞的抑制活性與對(duì)照藥長春新堿和紫杉醇相當(dāng)。2009 年，Liang 等(Bioorg. Med. Chem. , 2009，17:洸23_2631)合成的 1，4-戊二烯-3-酮類化合物對(duì)多種癌細(xì)胞具有顯著的抑制活性。Amolin等(Bioorg. Med. Chem. , 2009, 17: 360-367)報(bào)道的1，4-戊二烯-3-酮類衍生物對(duì)乳腺癌細(xì)胞MCF-7和SKBB3有顯著的抑制活性，部分化合物對(duì)乳腺癌細(xì)胞MCF-7抑制效果高于姜黃素。劉洋等(中國藥物化學(xué)雜志， 2009，19(5) :326-329)以芳香醛、4-哌啶酮為原料，合成了一系列未見報(bào)道的3，5-二亞芐基哌啶-4酮類化合物，生物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明部分化合物能顯著抑制多種人腫瘤癌細(xì)胞的增值，其 IC5tl值比姜黃素的 IC5tl值低。2010年，Hiroyuki 等(Bioorg. Med. Chem.，2010, 18: 1083-1092)報(bào)道了一系列1，4戊二烯-3-酮類化合物，并測(cè)試其抑制人類結(jié)腸癌HCT-116 的細(xì)胞毒性，結(jié)果表明此類化合物對(duì)人類結(jié)腸癌HCT-116均具有一定的抑制活性。因此以姜黃素為先導(dǎo)對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，合成更高效的1，4-戊二烯-3-酮類化合物已成為藥物領(lǐng)域的一個(gè)研究熱點(diǎn)?；撬狨ヒ彩且活惥哂袕V泛生物活性的化合物，已有多個(gè)品種商品化。如內(nèi)吸性殺菌劑乙醚酚磺酸酯，該藥具有用量少、低毒、高效、對(duì)白粉病有特效等特點(diǎn)；低毒、廣譜選擇擇性除草劑一乙氧呋草黃，它對(duì)藜等一年生闊雜草有較好的防治效果；抗癌藥白消胺、拉帕替尼二甲苯磺酸酯、舒他西林等。另外，2004年，Yan等(J. Med. Chem. 2004， 47:1031-1043)報(bào)道了含嘌呤的硝基苯磺酸苯基酯可作為腺苷受體拮抗劑。2007年周紅芳等(精細(xì)化工中間體，2007，37(2) 2819)報(bào)道的5，7-二甲基-1，2，4-三唑并[1， 5-a]嘧啶-2-芳磺酸酯化合物具有一定的殺菌活性和除草活性。2009年，彭游(天然產(chǎn)物研究與開發(fā)，2009，21: 796-799)等設(shè)計(jì)合成了 5個(gè)新型大豆苷元磺酸酯衍生物，生物活性測(cè)試結(jié)果表明部分化合物對(duì)人白血病細(xì)胞HL-60與人肺癌細(xì)胞A-549有一定的抑制作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一種化合物穩(wěn)定性較好，具有較好的抗腫瘤活性的的含磺酸酯基團(tuán)的1，4-戊二烯-3-酮類化合物。本發(fā)明的另一目的在于提供該含磺酸酯基團(tuán)的1，4-戊二烯-3-酮類化合物的制備方法。本發(fā)明的另一目的在于提供該含磺酸酯基團(tuán)的1，4-戊二烯-3-酮類化合物的在抗腫瘤抑制劑中的用途。本發(fā)明的一種含磺酸酯基團(tuán)的1，4-戊二烯-3-酮類化合物，其結(jié)構(gòu)通式(I)如下
權(quán)利要求
1.一種含磺酸酯基團(tuán)的1，4-戊二烯-3-酮類化合物，其結(jié)構(gòu)通式(I)如下
2.如權(quán)利要求1所述的一種含磺酸酯基團(tuán)的1，4-戊二烯-3-酮類化合物，其中禮、 &中各基團(tuán)均可以被至少一個(gè)或多個(gè)鹵原子、腈基、硝基、羥基取代基所取代。
3.如權(quán)利要求2所述的一種含磺酸酯基團(tuán)的1，4-戊二烯-3-酮類化合物，其中滴原子為氟、氯、溴、碘原子。
4.如權(quán)利要求1或2所述的一種含磺酸酯基團(tuán)的1，4-戊二烯-3-酮類化合物，其中 雜環(huán)為含有4-12碳原子和含有1-3個(gè)選自氮、氧或硫的雜原子的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基團(tuán)；優(yōu)選吡唑基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、批咯基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、嗎啉基、哌嗪基、三嗪基、哌啶基、噠嗪基、嘧啶基。
5.如權(quán)利要求4所述的一種含磺酸酯基團(tuán)的1，4-戊二烯-3-酮類化合物，其中雜環(huán)基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自鹵原子、腈基或硝基的基團(tuán)所取代。
6.如權(quán)利要求5所述的一種含磺酸酯基團(tuán)的1，4-戊二烯-3-酮類化合物，其中(V6 烷基優(yōu)選甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、叔戊基、新戊基、正己基、異己基、叔己基、新己基。
7.如權(quán)利要求6所述的一種含磺酸酯基團(tuán)的1，4-戊二烯-3-酮類化合物，其中優(yōu)選合成的化合物為(IE, 4E)-1-(2-氟苯基)-5- (4-(對(duì)甲苯磺酸酯基)苯基)-1，4-戊二烯-3-酮；(IE, 4E)-1-苯基-5- (4-(對(duì)甲苯磺酸酯基)苯基)-1，4-戊二烯-3-酮；(1Ε，4Ε)-1-(2-硝基-4-氯苯基)-5- -(對(duì)甲苯磺酸酯基)苯基)-1，4_戊二烯-3-酮；(IE, 4E)-1-(4-甲基苯基)-5- (4-(對(duì)甲苯磺酸酯基)苯基)-1，4-戊二烯-3-酮； (IE, 4E)-1-(4-氯苯基)-5- (4-(對(duì)甲苯磺酸酯基)苯基)-1，4-戊二烯-3-酮； (IE, 4E)-1-(5-氯-3-甲基-1-苯基-IH-吡唑-4-基)-5- (4-(對(duì)甲苯磺酸酯基)苯基)-1，4_戊二烯-3-酮；(1Ε，4Ε)-1-(5-氯-3-甲基-1-苯基-IH-吡唑-4-基)-5-(甲磺酸酯基)苯基)-1，4_戊二烯-3-酮；(IE, 4E)-1-(2，3- 二氯苯基)-5- (4-(甲磺酸酯基)苯基)-1，4-戊二烯-3-酮； (IE, 4E)-1-(4-氟苯基)-5- (2-(對(duì)甲苯磺酸酯基)苯基)-1，4-戊二烯-3-酮； (1Ε，4Ε)-1-(2-氯-5-硝基苯基)-5- -(對(duì)甲苯磺酸酯基)苯基)-1，4_戊二烯-3-酮；(1Ε，4Ε)-1-(2-硝基-4-氯苯基)-5- -(對(duì)甲苯磺酸酯基)苯基)-1，4_戊二烯-3-酮；(IE, 4E)-1-(5-氯-1，3- 二甲基-IH-吡唑_4基)-5- (對(duì)甲苯磺酸酯基)苯基)-1，4_戊二烯-3-酮；(IE, 4E)-1-(2-甲氧基苯基)-5- (2-(甲磺酸酯基)苯基)-1，4-戊二烯-3-酮； (IE, 4E)-1-(4-甲氧基苯基)-5- (2-(甲磺酸酯基)苯基)-1，4-戊二烯-3-酮； (IE, 4E)-1-(4-氯苯基)-5- (2-(甲磺酸酯基)苯基)-1，4-戊二烯-3-酮；(IE, 4E)-1-(2，3- 二氯苯基)-5- (2-(甲磺酸酯基)苯基)-1，4-戊二烯-3-酮； (IE, 4E)-1-(3-硝基苯基)-5- (2-(甲磺酸酯基)苯基)-1，4-戊二烯-3-酮；(IE, 4E)-1-(2，4- 二氯苯基)-5- (2-(甲磺酸酯基)苯基)-1，4-戊二烯-3-酮； (IE, 4E)-1-(4-甲基苯基)-5- (4-(苯磺酸酯基)苯基)-1，4-戊二烯-3-酮； 或(1E，4E)-1- -甲氧基苯基)-5-(苯磺酸酯基)苯基)_1，4-戊二烯-3-酮。
8.一種含磺酸酯基團(tuán)的1，4-戊二烯-3-酮類化合物的制備方法，合成路線如下(1)(E) -4-(單取代羥基苯基)-3- 丁烯-2-酮的合成將單取代羥基醛10. 0份加入到丙酮150. 0份和水150. 0份的混合溶液中，攪拌至固體全部溶解，將氫氧化鈉12. 0份配制為10%的水溶液后滴加到反應(yīng)體系中，室溫反應(yīng)1廣15 h ；反應(yīng)結(jié)束后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去丙酮，向殘液中加入熱水至固體全部溶解，通入二氧化碳至反應(yīng)液不再變色，有固體產(chǎn)生，抽濾、水洗、烘干，用硅膠柱層析分離得產(chǎn)品；(2)(E)-4-(取代磺酸酯基苯基)-3- 丁烯-2-酮的合成以乙腈為溶劑，依次加入碳酸鉀20. 0份、(E)-4-(單取代羥基苯基)-3- 丁烯-2-酮 10. 0份，待固體溶解后，緩慢滴加取代磺酰氯10. 0份后室溫反應(yīng)1-3 h ；反應(yīng)結(jié)束后，減壓脫去溶劑后水洗、抽濾、烘干得固體，用硅膠柱層析分離得產(chǎn)品；(3)目標(biāo)化合物的合成將(E)-4-(取代磺酸酯基苯基)-3-丁烯-2-酮1.0份，取代醛1.0份加入到乙醇和水的混合溶液中，乙醇水的體積比為2:1，將NaOHl. 2份配制成4%的水溶液后緩慢滴加到反應(yīng)體系中，室溫反應(yīng)I-IOh ；反應(yīng)結(jié)束后抽濾、水洗、烘干所得固體，無水乙醇/DMF重結(jié)晶得目標(biāo)化合物。
9.一種含磺酸酯基團(tuán)的1，4-戊二烯-3-酮類化合物在抗腫瘤抑制劑中的用途。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種含磺酸酯基團(tuán)的1,4-戊二烯-3-酮類化合物，其結(jié)構(gòu)通式(I)如下其中:苯環(huán)上的取代磺酸酯基為鄰位、間位、對(duì)位；R1為C1-6烷基、苯基、鄰，間，對(duì)位單取代或多取代苯基或雜環(huán)；R2為C1-6烷基、苯基、鄰，間，對(duì)位單取代或多取代苯基或雜環(huán)。本發(fā)明還公開了該含磺酸酯基團(tuán)的1,4-戊二烯-3-酮類化合物的制備方法及在抗腫瘤抑制劑中的用途。(I)
文檔編號(hào)A61K31/255GK102229546SQ201110122258
公開日2011年11月2日 申請(qǐng)日期2011年5月12日 優(yōu)先權(quán)日2011年5月12日
發(fā)明者吳琴, 宋寶安 申請(qǐng)人:貴州大學(xué)