專利名稱：四氫嘧啶及其衍生物在制備治療胰腺炎藥物中的應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及四氫嘧啶及其衍生物在制備治療胰腺炎藥物中的應用。
背景技術：
急性胰腺炎是常見的急腹癥之一，不僅是胰腺局部炎癥病變，而且常累及全身多個器官。多數(shù)急性胰腺炎為水腫型，無明顯并發(fā)癥，呈自限性病理生理過程，但急性胰腺炎中約20%為重癥，預后兇險，病死率高達30% 40%。急性重癥胰腺炎是指急性胰腺炎伴有器官功能障礙，或胰腺出現(xiàn)壞死、膿腫或假性囊腫等局部并發(fā)癥。多器官功能障礙綜合征 (MODS)和全身性感染是重癥胰腺炎患者最突出的問題。嚴密的生命體征、器官功能監(jiān)測和加強治療是影響重癥胰腺炎患者預后的關鍵。根據(jù)病理生理發(fā)展過程，可將急性重癥胰腺炎分為全身炎癥反應期和全身性感染期兩個階段。全身炎癥反應期以急性全身炎癥反應為特征。自發(fā)病至2周左右，常發(fā)生休克、 呼吸衰竭、腎衰竭和胰性腦病等嚴重并發(fā)癥。胰酶的異常釋放和激活是導致胰腺局部炎癥反應的原因，而大量胰酶消化和破壞胰腺及其周圍組織，導致單核巨噬細胞、粒細胞和血小板激活，向全身釋放炎癥介質，導致失控的炎癥反應，患者出現(xiàn)發(fā)熱、呼吸頻速、心動過速和白細胞升高等表現(xiàn)，即全身炎癥反應綜合征。炎癥介質與胰酶均可引起組織細胞損害，導致肺、腎、心、肝、腦等器官損害。全身性感染期急性重癥胰腺炎病程1-2周至2月，以全身性細菌或(和)真菌感染為主要表現(xiàn)。主要包括胰腺壞死組織、腹膜后結締組織感染，彌散性腹膜炎和全身性感染 (膿毒癥)?；颊弑憩F(xiàn)為腹痛、腹脹不緩解，腹膜刺激征加重，腸蠕動不恢復，高熱，外周血白細胞進行性升高。腸道細菌/毒素移位作為“二次打擊”是急性重癥胰腺炎發(fā)生全身性感染和多器官功能不全綜合征的重要原因。盡可能避免腸道缺血，早期恢復腸道功能，是防止重癥胰腺炎發(fā)生多器官功能不全綜合征的主要措施之一。目前，治療胰腺炎的藥物包括生長抑素及其類似物生長抑素及其類似物如奧曲肽，可抑制胰酶對膽囊收縮素和促胰液素的反應減少胰液滲入到胰腺及胰酶對對胰腺組織的消化。胰酶抑制劑薈萃分析發(fā)現(xiàn)，抑肽酶可以降低胰腺炎患者的死亡率，但是抑肽酶在體內(nèi)半衰期極端，無法制成制劑所謂藥用，因此臨床尚未應用。因此，目前應用的小分子非肽類蛋白酶抑制劑為加貝酯和烏司他丁?？股仡A防性使用抗生素對胰腺炎有一定的價值，但是其治療一、價值目前尚存在爭議。糖皮質激素研究表明，地塞米松、甲潑尼龍等糖皮質激素對胰腺炎有一定的治療所用，但是胰腺炎發(fā)病機理復雜，且糖皮質激素會引發(fā)應激性潰瘍及感染擴散等不良反應，因此，對其應用時機、劑量及療程等尚存在爭議。前列腺素研究顯示前列腺素對胰腺炎有一定的治療作用，其治療作用可能是通過前列腺素對腺泡內(nèi)的溶酶體膜的穩(wěn)定作用。鈣離子拈抗藥維拉帕米、硝苯地平等鈣離子拈抗藥可減輕胰腺炎模型動物的胰腺組織病變程度，提高動物存活率。1，4，5，6_四氫-2-甲基_4_嘧啶羧酸，俗稱四氫嘧啶，英文名為ectoine，CAS號為 96702_03_3，化學名為 2-Methyl-l, 4, 5,6-tetrahydropyrimidine-4-carboxylic acid 或(S)-2-methyl-l,4,5,6-tetra-hydro pyrimidine-4-carboxylic acid 或 1，4，5，6_tet rahydro-2-methyl-4-pyrimidine carbonic acid,是 1985年發(fā)現(xiàn)的氨基酸衍生物，具有調(diào)節(jié)微生物細胞滲透壓、保濕等作用，近年來發(fā)現(xiàn)對變態(tài)反應性疾病有一定緩解作用，可能與其保濕作用有關。除此之外1，4，5，6_四氫-2-甲基-4-嘧啶羧已被用于化妝品，作為保濕或防曬膏。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種四氫嘧啶及其衍生物在制備治療胰腺炎藥物中的應用， 特別是1，4，5，6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸及其衍生物在制備治療胰腺炎藥物中的應用。為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術方案為四氫嘧啶及其衍生物在制備治療胰腺炎藥物中的應用。所述的四氫嘧啶為1，4，5，6_四氫-2-甲基_4_嘧啶羧酸。所述的四氫嘧啶衍生物為1，4，5，6-四氫-2-甲基_5_羥基_4_嘧啶羧酸。一種治療胰腺炎的藥物，由四氫嘧啶或其衍生物與醫(yī)學上可接受的藥用輔料組成的。四氫嘧啶及其衍生物在制備治療胰腺炎藥物中的應用方法四氫嘧啶或其衍生物與醫(yī)學上可接受的藥用輔料制成片劑、膠囊或注射劑使用，四氫嘧啶或其衍生物的給藥劑量為 0. 04mg/kg-100mg/kg。所述四氫嘧啶或其衍生物的給藥劑量優(yōu)選為4. 0mg/kg-60mg/kg。所述四氫嘧啶或其衍生物的給藥劑量進一步優(yōu)選為5mg/kg-10mg/kg。發(fā)明人在研究中驚奇地發(fā)現(xiàn)，1，4，5，6-四氫-2-甲基_4_嘧啶羧酸及其衍生物對胰腺炎具有出乎意料的治療作用。與現(xiàn)有的美司鈉等藥物相比，本發(fā)明的1，4，5，6_四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸及其衍生物對胰腺炎具有更顯著的治療作用。
具體實施例方式下面結合實施例對本發(fā)明作進一步的解釋。應當理解的是，以下實施例僅用于解釋本發(fā)明，而不是限制本發(fā)明的保護范圍。實施例1 1，4，5，6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸及1，4，5，6-四氫-2-甲基-5-羥基-4-嘧啶羧酸對胰腺炎的治療作用造模SD大鼠，體質量230_280g，實驗前禁食不禁水12小時。用10g/L巴比妥鈉溶液腹腔注射麻醉大鼠，嚴格消毒、鋪巾，正中線剖腹，置管于膽胰管內(nèi)，在微量輸液泵的控制下向膽胰管內(nèi)注射5%牛磺膽酸鈉溶液，劑量lmL/kg，留置導管IOmin后拔管，術后皮下注射生理鹽水OmL/100g)，術后自由飲水。 造模成功后，取造模成功的大鼠M只，隨機分為9組，每組6只大鼠，對照組靜脈注射給予生理鹽水，給藥組分別給藥如下A組灌胃給予1，4，5，6-四氫-2-甲基-5-羥基-4-嘧啶羧酸(8mg/kg)
B組灌胃給予1,4,5,6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸(20mg/kg)
C組靜脈注射給予1，4，5，6_四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸(iang/kg)
D組皮下注射給予奧曲肽(5mg/kg)
E組靜脈注射給予烏司他丁 10萬單位/至
F組靜脈注射給予前列環(huán)素50t μ g/kg
G組灌胃給予硝苯地平20mg/kg
H組地塞米松5mg/kg
各組動物每天給藥1次，連續(xù)給藥5天。給藥結束結束后觀察給藥動物M小時的
生存時間，每6小時觀察1次，然后取胰腺體尾部組織，10%福爾馬林固定，常規(guī)石蠟包埋、 切片、HE 染色。盲法按照文獻(Rongione AJ, Kusske AM, Ashley Sff, et al. Interleukin 10 reduces the severity of acute pancreatitis in rat[J]. Gastroenterology,1997,1 12(3) :960-967.)提供的標準進行組織病理評分，從組織水腫、炎性浸潤、細胞壞死、出血4 個方面的輕重程度評分。各組生存率見表1 表 權利要求
1.四氫嘧啶及其衍生物在制備治療胰腺炎藥物中的應用。
2.根據(jù)權利要求1所述的應用，其特征是，所述的四氫嘧啶為1，4，5，6_四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸。
3.根據(jù)權利要求1所述的應用，其特征是，所述的四氫嘧啶衍生物為1，4，5，6_四氫-2-甲基-5-羥基-4-嘧啶羧酸。
4.一種治療胰腺炎的藥物，其特征是，由四氫嘧啶或其衍生物與醫(yī)學上可接受的藥用輔料組成的。
5.權利要求1所述的四氫嘧啶及其衍生物在制備治療胰腺炎藥物中的應用方法，其特征是，四氫嘧啶或其衍生物與醫(yī)學上可接受的藥用輔料制成片劑、膠囊或注射劑使用，四氫嘧啶或其衍生物的給藥劑量為0. 04mg/kg-100mg/kgo
6.根據(jù)權利要求5所述的四氫嘧啶及其衍生物在制備治療胰腺炎藥物中的應用方法， 其特征是，所述四氫嘧啶或其衍生物的給藥劑量為4. 0mg/kg-60mg/kg。
全文摘要
本發(fā)明涉及四氫嘧啶及其衍生物在制備治療胰腺炎藥物中的應用。四氫嘧啶或其衍生物與醫(yī)學上可接受的藥用輔料制成片劑、膠囊或注射劑使用，四氫嘧啶或其衍生物的給藥劑量為0.04mg/kg-100mg/kg。1，4，5，6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸及其衍生物對胰腺炎具有出乎意料的治療作用。與現(xiàn)有的美司鈉等藥物相比，本發(fā)明的1，4，5，6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸及其衍生物對胰腺炎具有更顯著的治療作用。
文檔編號A61P1/18GK102225066SQ20111010948
公開日2011年10月26日 申請日期2011年4月29日 優(yōu)先權日2011年4月29日
發(fā)明者厲保秋, 厲凌子 申請人:濟南環(huán)肽醫(yī)藥科技有限公司