專利名稱：一種畜禽使用的恩諾沙星緩釋微丸及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及含有恩諾沙星的緩釋微丸制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
恩諾沙星(Enrofloxacin),又名こ基環(huán)丙沙星、恩氟沙星。系統(tǒng)命名I-環(huán)丙基-7-(4-こ基-I-哌嗪基)-6-氟-1，4- ニ氫-4-氧代-3-喹啉羧酸。本品目前被國家指定為動(dòng)物專用藥，為化學(xué)合成的第三代喹諾酮類抗菌藥物。恩諾沙星在其母環(huán)C6上引入的氟原子是氟喹諾酮類藥物的特征取代基，它可以增強(qiáng)對細(xì)菌DNA螺旋酶的抑制能力，并可提高對G+菌，如葡萄球菌的抗菌作用；C7位上引入的哌嗪基，不僅可以增強(qiáng)藥物的抗菌能 力，而且還可擴(kuò)大藥物的抗菌譜，但也會誘導(dǎo)產(chǎn)生副作用。恩諾沙星在哌嗪基上還引入了こ基，在增強(qiáng)藥物對組織穿透力的同時(shí)，也降低了藥物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用。恩諾沙星對多種革蘭氏陰性桿菌和球菌有良好抗菌作用，包括綠膿桿菌、克雷伯氏菌、大腸桿菌、腸桿菌屬、彎曲桿菌屬、志賀氏菌屬、沙門氏菌屬、氣單胞菌屬、嗜血桿菌屬、耶爾森菌屬、沙雷氏菌屬、弧菌屬、變形桿菌屬等。對布魯氏菌屬、巴斯德氏菌屬、丹毒絲菌、博德特氏菌、葡萄球菌(包括產(chǎn)青霉酶和氧西林耐藥菌株)、支原體屬和衣原體也有效。此外，對磺胺藥耐藥菌、慶大霉素耐藥綠膿桿菌、青霉素耐藥金黃葡萄球菌及泰樂菌素或泰妙菌素耐藥支原體均有良效。并且恩諾沙星對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌均顯示明顯的抗菌后效應(yīng)(PAE)，且呈濃度依賴性，即藥物濃度越大，PAE越長。目前恩諾沙星已被廣泛應(yīng)用于畜禽養(yǎng)殖業(yè)，對仔豬黃白痢、豬水腫病、豬霉形體肺炎、雞支原體病、禽大腸桿菌病、雞白痢等均有顯著的效果。但是現(xiàn)有的ロ服型恩諾沙星ロ味較苦，適ロ性不好，使用恩諾沙星普通制劑直接拌料或飲水時(shí)會影響動(dòng)物的采食，特別不適于味覺敏感的豬口服使用，這就限制了恩諾沙星的應(yīng)用領(lǐng)域，影響了其使用的方便性和經(jīng)濟(jì)性，此外，恩諾沙星遇光顔色加深，制成普通固體制劑若保存不當(dāng)易產(chǎn)生顏色不均等現(xiàn)象，影響藥品的銷售。對畜禽疾病的治療需要多次用藥，一般情況是每天用藥2 3次，連用3 5天，這樣就加大了獸醫(yī)臨床的工作量，而且會促使畜禽發(fā)生應(yīng)激性疾病，另外多次用藥造成血液中藥物濃度起伏很大，藥物濃度處于高峰時(shí)，會引起許多毒副作用，藥物濃度過低時(shí)，難以發(fā)揮藥效同時(shí)又極易導(dǎo)致耐藥突變菌的產(chǎn)生，而長效緩釋的藥物能夠使藥物濃度長時(shí)間穩(wěn)定在一個(gè)有效的范圍內(nèi)，避免了反復(fù)用藥，降低了生產(chǎn)成本，又有利于畜禽的健康。目前恩諾沙星的開發(fā)方面多為短效制劑，因此開發(fā)長效藥物制劑意義重大。微丸是指直徑約為1mm，一般不超過2. 5mm的小球狀ロ服制劑。微丸丸芯外包裹控釋衣后即成為膜控型緩釋微丸，緩釋微丸是ー種劑量分散型劑型，使藥物的生物利用度得到提高，在胃腸道的吸收一般不受胃排空的影響，在釋藥規(guī)律的重現(xiàn)性和一致性方面優(yōu)于普通固體制劑，服藥后血藥濃度曲線平穩(wěn)，有重現(xiàn)性，同時(shí)減少了對胃腸道的刺激。微丸經(jīng)包衣后，藥物的穩(wěn)定性也得到極大提高，因此緩控釋微丸被認(rèn)為是較理想的緩控釋劑型之一，是目前緩控釋制劑發(fā)展的方向。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供ー種恩諾沙星緩釋微丸，減少用藥次數(shù)，同時(shí)掩蓋恩諾沙星的不良?xì)馕?，不影響?dòng)物的采食。本發(fā)明的另一目的是針對現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足，提供ー種具有長效緩釋效果并且口味良好的恩諾沙星緩釋微丸的生產(chǎn)方法。為達(dá)到上述第一目的，本發(fā)明提供的技術(shù)方案是所述的恩諾沙星緩釋微丸由恩諾沙星丸芯和包衣層組成，所述的恩諾沙星丸芯的輔料為微晶纖維素、玉米淀粉、藥用糊精、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、蔗糖、滑石粉、ニ氧化硅、無機(jī)鹽類、乳糖中的ー種或幾種通 過一定的比例配得；所述的粘合劑為O. I 3%的羧甲基纖維素鈉、水、5 10%的淀粉漿中的ー種或幾種；所述的こ醇溶液由30 90%的こ醇與水配制而成；所述的包衣材料包括成膜材料、增塑劑、高分子腸溶材料中的ー種或幾種；所述包衣層的重量占恩諾沙星丸芯重量的2 10%。為達(dá)到上述第二目的，本發(fā)明提供的技術(shù)方案是ー種恩諾沙星緩釋微丸，由以下步驟制得(I)將恩諾沙星與輔料按照重量比I : 2 14充分混合均勻，在上述混合物中加入粘合劑，制成軟材；(2)將軟材通過擠出-滾圓機(jī)并通過流化床干燥制得恩諾沙星丸芯，參數(shù)為擠出速度10 30r/min，滾圓速度100 600r/min，干燥溫度為40 80°C; (3)將恩諾沙星丸芯置于流化床內(nèi)，將包衣材料溶于一定濃度的こ醇中，進(jìn)行流化床包衣和干燥，參數(shù)為流化床預(yù)熱至40 60°C，包衣溫度30 65°C，霧化壓力O. 5 IMPa，噴霧液流速10 70ml/min，噴霧結(jié)束后，繼續(xù)干燥30min，整粒，取20 40目微丸，即得恩諾沙星緩釋微丸。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)為1、恩諾沙星微丸經(jīng)過包衣后，掩蓋了不良?xì)馕叮梢宰鳛楗矸苿?yīng)用于畜禽疾病的治療，擴(kuò)大了恩諾沙星的臨床應(yīng)用范圍，同時(shí)又改善了恩諾沙星遇光易變色的特點(diǎn)，提高了藥物的穩(wěn)定性；2、微丸服用后可廣泛、均勻地分布于腸道中，藥物在腸道中分布面積較大，使藥物的生物利用度得到提高，同時(shí)減少了對胃腸道的刺激；3、緩釋微丸的釋藥行為是組成ー個(gè)劑量的各個(gè)微丸的釋藥行為的總和，個(gè)別小丸在制備上的失誤或缺陷不會對整體釋藥行為產(chǎn)生嚴(yán)重影響，藥物釋放緩慢，可以使血藥濃度較長時(shí)間穩(wěn)定在有效治療濃度內(nèi)，減少用藥次數(shù)。


圖I為實(shí)施例I的溶出曲線；圖2為實(shí)施例2的溶出曲線；圖3為實(shí)施例3的溶出曲線；圖4為實(shí)施例4的溶出曲線。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例I恩諾沙星緩釋微丸的制備原料恩諾沙星、微晶纖維素、玉米淀粉、藥用糊精、羧甲基淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉、こ基纖維素、滑石粉。制備エ藝將輔料微晶纖維素、玉米淀粉、藥用糊精和羧甲基淀粉鈉按照1:1:1: 2的重量比例混合，并與恩諾沙星充分混合均勻，以O(shè). 3%羧甲基纖維素鈉為粘合劑制軟材，將軟材置于擠出-滾圓機(jī)內(nèi)，設(shè)定擠出速度15r/min,滾圓速度100r/min制丸芯。將丸芯置于流化床內(nèi)干燥，在微丸表面包制こ基纖維素薄膜衣，至增重6%，參數(shù)為流化床預(yù)熱至40°C，包衣溫度30°C，霧化壓力O. 5MPa，噴霧液流速10ml/min，噴霧結(jié)束后，繼續(xù)干燥30min，再干燥過篩，取20 40目微丸，即得恩諾沙星緩釋微丸。經(jīng)檢 測，釋放度符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。實(shí)施例2原料恩諾沙星、微晶纖維素、玉米淀粉、交聯(lián)聚維酮、羧甲基纖維素鈉、醋酸纖維
素、ニ氧化鈦。制備エ藝將輔料微晶纖維素、玉米淀粉、交聯(lián)聚維酮按照I : I : 2的重量比例混合，并與恩諾沙星充分混合均勻，以O(shè). 5%羧甲基纖維素鈉為粘合劑制軟材，將軟材置于擠出-滾圓機(jī)內(nèi)，設(shè)定擠出速度20r/min,滾圓速度200r/min制丸芯。將丸芯置于流化床內(nèi)干燥，在微丸表面包制醋酸纖維素薄膜衣，至增重8%，參數(shù)為流化床預(yù)熱至45°C，包衣溫度40°C，霧化壓力O. 6MPa，噴霧液流速30ml/min，噴霧結(jié)束后，繼續(xù)干燥30min，再干燥過篩，取20 40目微丸，即得恩諾沙星緩釋微丸。經(jīng)檢測，釋放度符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。實(shí)施例3原料恩諾沙星、微晶纖維素、乳糖、羧甲基淀粉鈉、麥芽糊精、淀粉、丙烯酸樹脂、滑石粉。制備エ藝將輔料微晶纖維素、乳糖、麥芽糊精和羧甲基淀粉鈉按照2 :1:2:2的重量比例混合，并與恩諾沙星充分混合均勻，以8%淀粉漿為粘合劑制軟材，將軟材置于擠出-滾圓機(jī)內(nèi)，設(shè)定擠出速度25r/min,滾圓速度500r/min制丸芯。將丸芯置于流化床內(nèi)干燥，在微丸表面包制聚丙烯酸樹脂薄膜衣，至增重10%，參數(shù)為流化床預(yù)熱至50°C，包衣溫度45°C，霧化壓力O. 7MPa，噴霧液流速50ml/min，噴霧結(jié)束后，繼續(xù)干燥30min，再干燥過篩，取20 40目微丸，即得恩諾沙星緩釋微丸。經(jīng)檢測，釋放度符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。實(shí)施例4原料恩諾沙星、微晶纖維素、玉米淀粉、蔗糖、羧甲基淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉、こ
基纖維素、ニ氧化鈦。制備エ藝將輔料微晶纖維素、玉米淀粉、蔗糖和羧甲基淀粉鈉按照2 :1:2:1的重量比例混合，并與恩諾沙星充分混合均勻，以2%羧甲基纖維素鈉為粘合劑制軟材，將軟材置于擠出-滾圓機(jī)內(nèi)，設(shè)定擠出速度30r/min,滾圓速度700r/min制丸芯。將丸芯置于流化床內(nèi)干燥，在微丸表面包制こ基纖維素薄膜衣，至增重12%，參數(shù)為流化床預(yù)熱至60°C，包衣溫度65°C，霧化壓力O. 9MPa，噴霧液流速70ml/min，噴霧結(jié)束后，繼續(xù)干燥30min，再干燥過篩，取20 40目微丸，即得恩諾沙星緩釋微丸。經(jīng)檢測，釋放度符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。以上所述，僅是本發(fā)明的較佳實(shí)施例，并非對本發(fā)明作任何形式上的限制，雖然本發(fā)明已以較佳實(shí)施例揭露如上，然而并非用以限定本發(fā)明，任何熟悉本專業(yè)的技術(shù)人員，在不脫離本發(fā)明技術(shù)方案范圍內(nèi)，當(dāng)可利用上述掲示的技術(shù)內(nèi)容作出些許更動(dòng)或修飾為等同變化的等效實(shí)施例，但是凡未脫離本發(fā)明技術(shù)方案的內(nèi)容，依據(jù)本發(fā)明的技術(shù)實(shí)質(zhì)對以上 實(shí)施例所作的任何簡單修改、等同變化與修飾，均仍屬于本發(fā)明技術(shù)方案的保護(hù)范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種恩諾沙星微丸的制備方法，其特征在于恩諾沙星緩釋微丸由以下步驟制得 (1)將恩諾沙星與輔料按照重量比I: 2 14充分混合均勻，在上述混合物中加入粘合劑，制成軟材； (2)將軟材通過擠出-滾圓機(jī)并通過流化床干燥制得恩諾沙星丸芯，參數(shù)為擠出速度10 30r/min,滾圓速度100 600r/min,干燥溫度為40 80°C ； (3)將恩諾沙星丸芯置于流化床內(nèi)，將包衣材料溶于一定濃度的こ醇溶液中，進(jìn)行流化床包衣和干燥，參數(shù)為流化床預(yù)熱至40 60°C，包衣溫度30 65°C，霧化壓力O. 5 IMPa，噴霧液流速10 70ml/min，噴霧結(jié)束后，繼續(xù)干燥30min，整粒，取20 40目微丸，即得恩諾沙星緩釋微丸。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的輔料，其特征在于所述的輔料為微晶纖維素、玉米淀粉、藥用糊精、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、蔗糖、滑石粉、ニ氧化硅、無機(jī)鹽類、乳糖中的一種或幾種通過一定的比例配得。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的粘合劑，其特征在于所述的粘合劑為O.I 3%的羧甲基纖維素鈉、水、5 10%的淀粉漿中的ー種或幾種。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的こ醇溶液，其特征在于由30 90%的こ醇與水配制而成。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的包衣材料，其特征在于所述的包衣材料的重量占微丸重量的2 10%。
所述的包衣材料包括高分子腸溶材料、成膜材料、遮光劑中的ー種或幾種。
所述的高分子腸溶材料是由こ基纖維素、甲基纖維素、羥丙甲纖維素、醋酸纖維素、丙烯酸樹脂等高分子物質(zhì)中的一種或幾種材質(zhì)制作而成。
所述的成膜材料包含纖維素酷、聚氯こ烯、こ烯基こ酸酷、醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酷中的一種或幾種材質(zhì)制作而成。
所述的遮光劑包含ニ氧化鈦、滑石粉中的ー種或兩種。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及含有恩諾沙星的緩釋微丸制劑及其制備方法。本發(fā)明的緩釋微丸由恩諾沙星微丸經(jīng)包衣制成，恩諾沙星微丸由恩諾沙星和輔料選用擠出-滾圓法制成。所用的輔料選自微晶纖維素、淀粉、蔗糖、糊精、乳糖和羧甲基淀粉鈉中任意一種或幾種；按重量百分比，微丸中輔料的用量為70～95％；包衣所用的材料包含有高分子腸溶材料、成膜材料、遮光劑等。本發(fā)明產(chǎn)品具有緩釋性，生物利用度高，可用于治療畜禽的細(xì)菌和支原體感染，對慢性呼吸道病、大腸桿菌病及沙門氏菌病有較好療效，并可減少用藥次數(shù)，此外，本發(fā)明的緩釋微丸提高了藥物的穩(wěn)定性，還完全掩蓋了恩諾沙星特有的苦味，不影響動(dòng)物的采食，提高治愈率。
文檔編號A61K47/36GK102648896SQ20111004746
公開日2012年8月29日 申請日期2011年2月28日 優(yōu)先權(quán)日2011年2月28日
發(fā)明者李紅嬌, 王建芳, 申瑞芳, 苑青艷, 袁寶青, 趙新雙 申請人:鄭州福源動(dòng)物藥業(yè)有限公司