專利名稱：化合物尼爾雌醇在制備信息治療藥物中的用途及制備方法與所制成的新型藥品的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物領(lǐng)域，具體涉及一種尼爾雌醇新型藥品。
背景技術(shù)：
化合物尼爾雌醇(Nylestride)，化學(xué)名3_(環(huán)戊基氧基)_19_去甲_17_孕甾_1， 3，5 (10)-三烯-20炔-16a，17a- 二醇，化學(xué)分子式C25H32O3,分子量380. 53。性狀為白色結(jié)晶性粉末。尼爾雌醇為雌激素藥，臨床用于治療雌激素不足引起的疾病。尼爾雌醇的藥品制劑有片劑、膠囊劑等。已知的尼爾雌醇藥物均是作為化學(xué)治療藥物的用途，是讓化合物尼爾雌醇分子進(jìn)入人體(通過口服吸收進(jìn)入血液)，分布至各組織，通過藥物分子在人體內(nèi)的化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生藥理作用。在現(xiàn)有技術(shù)中尼爾雌醇作為化學(xué)治療藥物用途，有著訖今不能克服的缺陷，一是對人體的毒副作用，其令人討厭的不良反應(yīng)，包括乳房腫痛、白帶增多、突破出血、惡心、腹脹、肝功能損害、頭暈、頭痛、高血壓，還有增加子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險等；二是治療窗口小，由于存在對人體的毒副作用，能夠使用的有效劑量很小，限制了治療效果，口服給藥的極量為一次2mg，一日5mg，超越極量則可致中毒；三是只有化學(xué)治療藥物一種用途， 藥物進(jìn)入人體即被代謝分解或排泄，不能二次應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是針對化合物尼爾雌醇作為化學(xué)治療藥物用途的缺陷，重新發(fā)現(xiàn)一種能夠克服其缺陷的新用途、新方法，創(chuàng)造一種前所未有的新型產(chǎn)品。為了完成本發(fā)明的目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案取新合成的尼爾雌醇原料(I)藥(符合國家藥典標(biāo)準(zhǔn))粉末，也可加入載體輔料， 用微孔載體材料(2)封裝，再置入布有孔隙(5)的容器(4)內(nèi)封裝，在布有孔隙(5)的容器(4)上裝配懸掛件，制成尼爾雌醇信息治療藥品劑(12)，治療時將其置于人體體表面使藥物距皮膚I-IOmm(優(yōu)選2mm)處懸掛(固定)使用，優(yōu)選人體臍部位置，使有孔隙(5)的一面貼皮膚，每日使用一次，每次使用4-6小時，或每日2次，每次2-3小時，通過尼爾雌醇藥物信息與人體信息受體反應(yīng)，用藥物信息物理治療方法，達(dá)到治療效果，而不是通過尼爾雌醇藥物物質(zhì)分子進(jìn)入人體與人體物質(zhì)受體反應(yīng)達(dá)到治療效果。在本發(fā)明中尼爾雌醇是作為一種信息治療藥物使用，而不是作為一種化學(xué)治療藥物使用。因此，尼爾雌醇作為信息治療藥物使用后，由于作信息藥物治療不消耗尼爾雌醇物質(zhì)，不影響尼爾雌醇含量，作信息藥物治療使用一個療程后的藥物原料，還可以第二次作為化學(xué)治療藥物使用，制成常規(guī)的口服制劑、注射劑及透皮吸收等制劑用于化學(xué)治療，具有普通的尼爾雌醇制劑的治療效果。本發(fā)明所述的新合成尼爾雌醇原料(I)粉末，是指完成合成生產(chǎn)時間在3個月以內(nèi)的尼爾雌醇藥物原料，按干燥品計算，含C25H32O3不少于99. 0%。本發(fā)明所述的載體輔料，為天然礦物電氣石功能晶體材料，包括鎂鐵鋰電氣石、鈉猛電氣石、I丐鎂電氣石、布格電氣石之任一種粉碎至超細(xì)，粒徑100nm-10um。
本發(fā)明所述的微孔載體材料(2)是微孔無紡布、微孔纖維布、微孔紙、微孔塑料等，其微孔孔徑與密度以能透氣而不漏粉體為好。本發(fā)明所述的布有孔隙(5)的容器(4)為圓形、扁圓型或其他形狀的盒體、袋體或其他形式的容器(4)，在容器(4)的一面或幾面布有若干孔隙(5)，孔隙(5)直徑O. 3-3_。本發(fā)明所述的懸掛件是能夠利用一個支點，將藥物懸空支撐的懸掛物或固定物， 這些懸掛物或固定物是普通磁片(7)、繩、帶、袋、架、鉤或粘貼等。懸掛件是磁懸掛(卡)(8) 或繩(帶)懸掛裝置(11)。所述的磁懸掛(卡)(8)容器(4)盒的制備方法磁懸掛(卡)
(8)容器(4)盒的制作方法是用塑料模具注塑生產(chǎn)內(nèi)空直徑5-lOcm，高度O. 5-1. 5cm的扁圓形容器⑷盒，容器⑷盒下部的外面布若干直徑O. Icm的孔隙(5)，容器(4)盒頂部內(nèi)面凹面置入500-1500高斯磁力的磁片(7)，在容器(4)盒頂部面上另外加一個相等大小的塑料蓋(6)，塑料蓋(6)內(nèi)面凹面置入500-1500高斯磁力的磁片(7)，與容器(4)盒頂面內(nèi)置入的磁片(7)形成磁吸引力將塑料蓋(6)吸住，在容器(4)盒頂面與塑料蓋￠)內(nèi)設(shè)有能咬合的子牙柱口(9)，以便固定容器(4)盒與塑料蓋出)。所述繩(帶)懸掛裝置(11) 是不安裝磁懸掛(卡)(8)的容器(4)，安裝繩(帶)懸掛裝置(11)連接。本發(fā)明所述的信息治療藥品劑(12)是藥物封裝后讓其距離人體皮膚1-10_，優(yōu)選2_懸空狀使用的劑型，不讓藥物物質(zhì)直接接觸人體皮膚，沒有藥物物質(zhì)成份吸收，只通過藥物信息超導(dǎo)治療疾病。本發(fā)明的制備方法包括①稱取3個月內(nèi)新合成的尼爾雌醇原料⑴藥(C25H32O3 含量不低于99.0% );②選擇性的添加藥物重量1-10%的載體輔料,優(yōu)選的劑量5%,所述的載體輔料為天然礦物電氣石功能晶體材料超微粉，粒徑IOOnm-IOum ;③投入混料機常溫常壓機械混合充分，制成藥物信息填料，混合的溫度10-25°C，優(yōu)選20°C，混合的時間30-60 分鐘，優(yōu)選45分鐘；④將混合充分的填料投入粉體分裝機，按每包O. 5-5克的重量，優(yōu)選2 克的劑量，將藥物信息填料裝入微孔載體材料(2)袋，用熱融等方式封口，制成一個個藥物信息填料包(3) 將分包后的藥物信息填料包(3)裝入布有孔隙(5)的容器(4)，每個容器(4)內(nèi)裝I包；⑥容器(4)上加懸掛件組合制成。為了便于理解本發(fā)明，以下對本發(fā)明所用的術(shù)語作進(jìn)一步的解釋。本發(fā)明所用術(shù)語“信息治療藥物”，是一種非化學(xué)治療的藥物?；瘜W(xué)治療藥物是藥物物質(zhì)成份經(jīng)常規(guī)的途徑包括直接注射進(jìn)入人體血液、口服吸收進(jìn)入血液或者通過皮膚透皮吸收及粘膜吸收進(jìn)入血液，進(jìn)而分布于人體各組織系統(tǒng)，通過藥物分子在人體內(nèi)的化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生藥理作用，藥物分子在人體內(nèi)被分解、代謝與排泄。而信息治療藥物治療時不接觸人體也不進(jìn)入人體，不需要消耗藥物物質(zhì)成份，沒藥物分子進(jìn)入人體，只利用藥物分子信息調(diào)節(jié)人體機能，達(dá)到治療效果，因而在人體內(nèi)沒有藥物分子代謝，治療后在人體內(nèi)或人體排泄物中亦檢測不到該藥物的物質(zhì)成份。這也一種新的治療方法，即藥物信息物理療法。本發(fā)明所用術(shù)語“藥物二次應(yīng)用”或“ 二次使用”是指藥物可以被二次應(yīng)用或二次使用。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)了常識無法理解的藥物的信息治療用途，由于用作信息治療藥物沒有藥物物質(zhì)被人體吸收與利用，藥物信息治療只利用于藥物信息，沒有消耗藥物物質(zhì)，藥物的物質(zhì)成份沒有改變，有效含量沒有降低，也就是說藥物仍然符合化學(xué)治療需要的標(biāo)準(zhǔn)，因而用作信息治療用途后還可以二次作化學(xué)有效治療用途，即藥物二次有效應(yīng)用或使用，不影響藥物化學(xué)治療的常規(guī)治療效果。
本發(fā)明術(shù)語“治療窗口”，即療效與副作用之比值。對治療窗口大小的理解，如果藥物對靶點和副作用位點的親和性相差很大，且對靶點親和力較強，那么它的“治療窗口”(Therapeutic window)就大。治療窗口足夠大時，可以把劑量增加5倍、10倍，甚至50 倍以上，而不會出現(xiàn)嚴(yán)重的副作用。理想情況下，作為一個新藥開發(fā)者、醫(yī)生或病人，你會希望患者服用藥物在真靶點和其他作用位點之間有100倍或500倍以上的治療窗口。要記住的是，決定對一大群人的劑量時，要考慮藥物代謝速度的個體差異可能高達(dá)10倍，對某些病人來說，一個僅為10倍的治療窗口等于沒有窗口。實際上化合物尼爾雌醇的常規(guī)化學(xué)治療藥物治療窗口就很小，化合物尼爾雌醇作為化學(xué)藥物治療窗口僅10倍左右，而作為信息治療藥物治療窗口可達(dá)到千倍以上。本發(fā)明臨床增加治療窗口后，治療的疾病包括用于治療由于雌激素缺乏引起的各種疾病等。本發(fā)明可以直接替代化學(xué)治療藥物治療疾病，還可以作為化學(xué)治療藥物增效劑， 擴大其化學(xué)藥物治療窗口，增強其化學(xué)治療藥物治療效果而不增加化學(xué)治療藥物毒副作用。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)了化合物尼爾雌醇作為信息治療藥物的新用途，創(chuàng)造了一種全新的尼爾雌醇藥品新劑型，具有十分顯著的進(jìn)步意義I、本發(fā)明極大的擴大了尼爾雌醇的治療窗口。由于本發(fā)明發(fā)現(xiàn)尼爾雌醇信息治療的方法，使用尼爾雌醇治療時沒有尼爾雌醇物質(zhì)成份進(jìn)入人體，從而避免了尼爾雌醇討厭的毒副作用，使尼爾雌醇的治療窗口從只有10倍可以擴大到千倍以上，可提高尼爾雌醇的治療效果，克服尼爾雌醇的副作用。同時，在使用已知常規(guī)劑型的尼爾雌醇制劑療效不理想時，增加本發(fā)明的使用，可增強尼爾雌醇的療效而不增加其毒副作用，成為尼爾雌醇化學(xué)治療的增效劑。2、本發(fā)明破天荒地實現(xiàn)了尼爾雌醇藥物的二次應(yīng)用，尼爾雌醇作為信息治療藥物使用，發(fā)揮了有效治療作用，首次有效使用一個療程(I至2個月為I個療程)后，還可以二次使用重新作為化學(xué)治療藥物使用，可以大大降低藥物治療成本，增加藥物的使用價值。同時由于對尼爾雌醇的重復(fù)利用，減少藥物浪費節(jié)省醫(yī)藥資源，減少制藥工業(yè)帶來的環(huán)境污染。3、本發(fā)明不需要使用現(xiàn)有常規(guī)藥品制劑為了保證藥物成份進(jìn)入人體的穩(wěn)定有效而不得不添加的大量輔料或助劑、穩(wěn)定劑、賦形劑等非藥物成份，也避免了這些非藥物成份進(jìn)入人體對人體的不利影響，同時也節(jié)省大量的輔助材料，減少藥物制劑消耗。4、本發(fā)明使用簡單、方便、安全、可靠、容易接受。特別是對于年老、體弱、兒童，或有意識障礙、智力障礙、行為障礙患者更適用。5、本發(fā)明還可以減少醫(yī)院護(hù)理人員給藥的麻煩，減輕其勞動強度，節(jié)省人力資源。


圖I填料包示意圖I、原料2、微孔載體材料3、填料包
圖2容器示意圖4、容器5、孔隙6、塑料蓋7、磁片8、磁懸掛(卡)9、子牙柱口10、盒蓋圖3容器頂部內(nèi)面示意4容器頂部外面示意5藥品信息治療藥品劑示意圖11、繩(帶)懸掛裝置12、信息治療藥品劑
具體實施例方式通過以下實施例有助于理解本發(fā)明，但不限制本發(fā)明內(nèi)容。實施例按以下重量稱取尼爾雌醇原料(I):尼爾雌醇原料(I)(含量> 99% )70克,將原料(I)投入分裝機，用微孔透氣紙袋按每袋凈重2克分裝成35袋，熱融封口，制成尼爾雌醇藥物信息填料包(3)。同時，另制作磁懸掛(卡)(8)容器(4)盒35個。磁懸掛(卡)(8) 容器(4)盒的制作方法是用塑料模具注塑生產(chǎn)內(nèi)空直徑5-lOcm，高度O. 5-1. 5cm的扁圓形容器⑷盒，容器⑷盒下部的外面布若干直徑O. Icm的孔隙(5)，容器(4)盒頂部內(nèi)面凹面置入500-1500高斯磁力的磁片(7)，在容器(4)盒頂部面上另外加一個相等大小的塑料蓋(6)，塑料蓋(6)內(nèi)面凹面置入500-1500高斯磁力的磁片(7)，與容器(4)盒頂面內(nèi)置入的磁片(7)形成磁吸引力將塑料蓋￠)吸住，在容器(4)盒頂面與塑料蓋￠)內(nèi)設(shè)有能咬合的子牙柱口(9)，以便固定容器⑷盒與塑料蓋(6)。35個磁懸掛(卡)(8)容器(4) 盒裝入內(nèi)容物的方法打開容器(4)盒蓋(10)，每個容器(4)盒裝入一包尼爾雌醇藥物信息填料包(3)，蓋上盒蓋(10)并用502膠粘接密封，制成尼爾雌醇信息治療藥品劑(12)。臨床使用尼爾雌醇信息治療藥品劑(12)與口服尼爾雌醇片療效比較觀察，結(jié)果如下I.資料與方法I. I 一般資料選擇患者自然閉經(jīng)I年以上，有不同程度的潮熱、出汗、陰道干燥或老年性陰道炎、心悸、頭痛、頭暈、失眠、腰背痛等癥狀者47例，年齡43-65歲，未接受過激素替代治療，常規(guī)體格檢查除外雌激素有關(guān)的血栓性疾病，婦科及乳房腫瘤，以及有關(guān)家庭史不良者。對47例患者2 I隨機配對，實驗組31例，對照組分別為16例，年齡、閉經(jīng)時間、體重指數(shù)，兩組間比較差異無顯著性。I. 2治療方法對照組口服尼爾雌醇2mg/次，I月2次，癥狀重的首次劑量4mg ;每
2-3個月加服安宮黃體酮Smg/天，連續(xù)10天。實驗組使用尼爾雌醇信息治療藥品劑(12)， 懸掛固定在患者臍部，有孔隙(5)的一面貼皮膚，每日是2次，每次3小時。治療期間定期測血壓、肝腎功能、檢查乳房及B超，觀察子宮內(nèi)膜厚度。于用藥后每周期進(jìn)行療效評判，按患者自覺癥緩解程度分為完全緩解、有效、無效。兩組有腰背痛者均加服鈣劑。
2.結(jié)果
2. I用藥前后體重指數(shù)、血壓、肝腎功能及子宮內(nèi)膜厚度變化，差異無顯著性；兩組間比較，亦無顯著性差異，所有患者用藥后均無乳腺增生及不規(guī)則出血。
2. 2更年期癥狀實驗組用藥2周期后臨床治療顯效，用藥3-4周期后臨床癥狀基本消失。對照組效果也接近。兩組比較無顯著性差異(見表I)。
表I兩組治療效果評判
權(quán)利要求
1.化合物尼爾雌醇的新用途，其特征在于可用于制備信息治療藥物，所述的信息治療藥物是一種非化學(xué)治療的藥物，即治療時不使藥物直接接觸人體，不使藥物分子進(jìn)入人體， 不消耗藥物物質(zhì)成份，只利用藥物分子信息調(diào)節(jié)人體機能，用藥物信息物理治療方法，達(dá)到治療效果，在治療時人體內(nèi)沒有藥物分子代謝，在治療后在人體內(nèi)或人體排泄物中檢測不到該藥物的物質(zhì)成份；在作為信息治療藥物使用一個療程后，不改變藥物的成份與含量，還可用作化學(xué)治療藥物制成常規(guī)制劑(如口服制劑、注射劑、透皮吸收制劑)二次有效治療使用。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的新用途，是采用化合物尼爾雌醇原料(I)(含量599.0%)， 用微孔載體材料(2)按治療需要以不同重量分裝并熱融封口制成藥物信息填料包(3)，置入表面布有若干孔隙(5)的容器(4)，懸掛固定在人體皮膚上，優(yōu)選人體臍部位置，有孔隙(5)的一面貼皮膚，藥物距離皮膚1-lOmm，優(yōu)選2mm，用藥物信息超導(dǎo)治療，避免藥物的毒副作用。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的新用途，制備的信息治療藥物，可以直接替代化學(xué)治療藥物治療疾病，還可以作為化學(xué)治療藥物增效劑，擴大其化學(xué)藥物治療窗口，增強其化學(xué)治療藥物治療效果而不增加化學(xué)治療藥物毒副作用。
4.化合物尼爾雌醇用于制備信息治療藥物的制備方法，其特征在于①稱取3個月內(nèi)新合成的尼爾雌醇原料⑴藥(C25H32O3含量不低于99.0% );②選擇性的添加藥物重量1-10%的載體輔料，優(yōu)選的劑量5%，所述的載體輔料為天然礦物電氣石功能晶體材料超微粉，粒徑IOOnm-IOum 投入混料機常溫常壓機械混合充分，制成藥物信息填料，混合的溫度10-25°C，優(yōu)選20°C，混合的時間30-60分鐘，優(yōu)選45分鐘；④將混合充分的填料投入粉體分裝機，按每包O. 5-5克的重量，優(yōu)選2克的重量，將藥物信息填料裝入微孔載體材料(2)袋，用熱融等方式封口，制成一個個藥物信息填料包(3);⑤將分包后的藥物信息填料包(3)裝入布有孔隙(5)的容器(4)，每個容器(4)內(nèi)I包；⑥容器(4)上加懸掛件組合制成。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的尼爾雌醇原料(I)，是完成合成生產(chǎn)時間在3個月以內(nèi)的尼爾雌醇藥物原料(I)，按干燥品計算，含C25H32O3不少于99.0% ;所述載體輔料，是天然礦物電氣石功能晶體材料，包括鎂鐵鋰電氣石、鈉猛電氣石、I丐鎂電氣石、布格電氣石之任一種粉碎至超細(xì)，粒徑IOOnm-IOum ;所述的微孔載體材料(2)，是微孔無紡布、微孔纖維布、微孔紙、微孔塑料等，其微孔孔徑與密度以能透氣而不漏粉體為好；所述的容器(4)，是圓形、扁圓型或其他形狀的盒體、袋體或其他形式的容器(4)，在容器(4)的一面或幾面布有若干孔隙(5)，孔隙(5)直徑O. 3-3mm;所述的懸掛件，是能夠利用一個支點，將藥物懸空支撐的懸掛物或固定物，這些懸掛物或固定物是普通磁片(7)、繩、帶、袋、架、鉤或粘貼等。
6.化合物尼爾雌醇信息治療藥品劑(12)，其特征在于由尼爾雌醇藥物信息填料包(3)、布有孔隙(5)的容器(4)、懸掛件組成，所述尼爾雌醇藥物信息填料包(3)重量為0.5 克-5克，優(yōu)選2克；所述的布有孔隙(5)的容器(4)，可多面布有若干孔隙(5)或一面布有若干孔隙(5)，優(yōu)選容器(4)底部面布有若干孔隙(5)，孔隙(5)直徑O. 2-2_，優(yōu)選1_ ;所述的懸掛件，是磁懸掛(卡)(8)或繩(帶)懸掛裝置(11)，磁懸掛(卡)(8)是在容器(4) 頂部面內(nèi)凹處裝有500-1500高斯磁量磁片(7)，在容器(4)頂部塑料蓋￠)內(nèi)面凹處裝有 500-1500高斯磁量的磁片(7)，依靠正負(fù)磁極吸力懸掛于人體內(nèi)衣上的裝置；所述繩(帶)懸掛裝置(11)是不安裝磁懸掛(卡)(8)的容器(4)，安裝繩(帶)懸掛裝置(11)連接。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物尼爾雌醇信息治療藥品劑(12)，臨床應(yīng)用可增加千倍以上治療窗口，治療的疾病包括用于治療雌激素缺乏引起的疾病等。
全文摘要
本發(fā)明公開了化合物尼爾雌醇在制備信息治療藥物中的用途及制備方法與所制成的新型藥品，所述的信息治療藥物是治療時不使藥物直接接觸人體，不消耗藥物物質(zhì)成份，只利用藥物信息物理治療，可達(dá)到化學(xué)治療的效果，并擴大其治療窗口千倍以上，避免化學(xué)治療的副作用。尼爾雌醇用作信息治療藥物使用后，有效成份含量沒有改變，還可用作化學(xué)治療常規(guī)制劑二次有效使用。
文檔編號A61K47/02GK102600176SQ20111002582
公開日2012年7月25日 申請日期2011年1月24日 優(yōu)先權(quán)日2011年1月24日
發(fā)明者楊哲, 楊孟君 申請人:北京神農(nóng)潤田科技有限公司