專利名稱：抗炎癥的2-羰基噻唑和2-羰基惡唑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及各種2-羰基噻唑或2-羰基惡唑化合物在預(yù)防或治療慢性炎癥性疾病如腎小球腎炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和銀屑病中的應(yīng)用。本發(fā)明還涉及一些新的2-羰基噻唑或2-羰基-惡唑化合物、包含所述化合物的藥物組合物及其新的制造方法。
背景技術(shù)：
哺乳動物細(xì)胞含有大量的磷脂酶，所述磷脂酶以結(jié)構(gòu)特異性的方式水解磷脂產(chǎn)生大量產(chǎn)物，這些產(chǎn)物多數(shù)具有有效的生物活性。由于這些酶在脂質(zhì)炎癥介導(dǎo)產(chǎn)生中的作用，因此已經(jīng)引起了相當(dāng)大的興趣來表征這些酶。自從20年前首次研究表明，哺乳動物細(xì)胞含有特異作用于花生四烯酸的胞內(nèi)鈣依賴型磷脂酶，廣泛的證據(jù)已證實CPLA2作為關(guān)鍵酶的主要作用是調(diào)節(jié)用于生產(chǎn)類花生酸的花生四烯酸的釋放。所述CPLA2酶導(dǎo)致各種疾病的發(fā)病機理，特別是那些炎癥在其中起著主要作用的疾病，所述CPLA2酶在疾病的發(fā)病機理中起著炎癥脂質(zhì)介質(zhì)的作用。因此，此類脂肪酶的抑制劑提供了用于炎癥性狀況的潛在治療，特別是慢性炎癥性狀況，如上所述那些，銀屑病和腎小球腎炎。磷脂酶是一組從膜磷脂的sn2位置釋放不飽和脂肪酸的酶。一旦被釋放，所述脂肪酸被各種酶轉(zhuǎn)換成生物學(xué)上非常重要的信號分子。花生四烯酸酯的釋放啟動花生四烯酸鹽級聯(lián)反應(yīng)，從而導(dǎo)致類花生酸物質(zhì)如前列腺素的合成。類花生酸物質(zhì)在各種生理過程中非常重要并且在炎癥中起到核心作用。在《炎癥》(Inflammation) 1994年第18卷第I期中，Andersen等確定了在銀屑病人皮膚中存在某些磷脂酶。因此，人們認(rèn)為磷脂酶的抑制作用應(yīng)該具有治療某些炎癥癥狀的潛力，包括由于增加的白三烯產(chǎn)品導(dǎo)致的表皮增生，涉及類花生酸物質(zhì)的產(chǎn)生和在銀屑病的表皮和真皮中的細(xì)胞活化。銀屑病是一種常見的、慢性炎癥的皮膚疾病。銀屑病組織的特征在于表皮和真皮的慢性炎癥，所述疾病進一步的特點是表皮角質(zhì)細(xì)胞的增生、纖維細(xì)胞活化、花生酸代謝的改變和白細(xì)胞的浸潤。腎小球腎炎，又稱腎炎，簡稱GN，是一種腎臟疾病，其特征在于腎小球炎癥、或在腎臟中的小血管炎癥。它可能呈現(xiàn)單獨的血尿和/或蛋白尿或作為腎病綜合癥、急性腎功能衰竭、或慢性腎衰竭。腎小球腎炎分為幾個不同的病理類型，其大致歸納為非增生或增生型。腎小球是唯一與三種特定類型細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞、系膜細(xì)胞和臟層上皮細(xì)胞相連的的血管網(wǎng)。系膜細(xì)胞(MC)在腎小球毛細(xì)血管中提供多項功能，所述功能包括毛細(xì)血管叢的結(jié)構(gòu)性支持、調(diào)節(jié)腎小球血流動力學(xué)和可去除大分子和免疫復(fù)合物的吞噬功能。MC的增生是腎小球疾病的突出特點，所述腎小球疾病包括IgA腎病、膜增生性腎炎、狼瘡性腎炎、和糖尿病腎病。
通過，例如，低蛋白飲食治療減少腎小球疾病模型中MC增生，該低蛋白飲食治療已經(jīng)被證實會引起細(xì)胞外基質(zhì)擴張和腎小球硬化變化。因此，MC增生抑制劑可提供治療增生性腎小球疾病的治療機會。系膜增生性腎小球腎炎是腎小球腎炎的一種形式，其包含腎臟腎小球的炎癥。系膜細(xì)胞是腎小球毛細(xì)血管的一部分，其在尺寸上增加給予腎小球的波動凹凸不平的外表。該疾病通常會導(dǎo)致腎病綜合征，所述腎病綜合征表現(xiàn)出尿中蛋白的減少。它可能表現(xiàn)為急性、慢性或急進性腎小球腎炎，并可能會發(fā)展為慢性腎衰竭。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的發(fā)明人尋求新的，尤其是治療慢性炎癥狀況，如GN和銀屑 病的治療方法。本發(fā)明的發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)，某些2-羰基噻唑或2-羰基-惡唑是理想的CPLA2抑制劑并且提供治療慢性炎癥性疾病的新治療路線。2-羰基噻唑型結(jié)構(gòu)并不是新的。在《生物有機與藥物化學(xué)》(Bioorganic andMedicinal Chemistry) 16 (2008) 1562-1595中有此領(lǐng)域的化學(xué)綜述。在2位(即2-羰基基團形成氨基酸的部分骨架的位置)上帶有多肽或氨基酸的2-羰基(苯)噻唑在本領(lǐng)域中被稱為凝血酶抑制劑。也有某些水解酶和轉(zhuǎn)移酶抑制劑，特別是具有2-羰基-油烯基側(cè)鏈的報道。《藥物化學(xué)》(J Med Chem)第51卷第23期7329-7343中報道了作為脂肪酸酰胺水解酶抑制劑的類似化合物。它們作為CPLA2抑制劑的潛力沒有討論。從這些文件了解了更廣泛的各種2-羰基-惡唑化合物。大多數(shù)這些化合物是沒有取代的惡唑環(huán)或它們在與氧原子相鄰的位置帶有取代基。它們作為CPLA2抑制劑的潛力沒有討論。因此，從未有人宣稱這方面的化合物已被認(rèn)定為磷脂酶的潛在抑制劑，從而也與慢性炎癥狀況無關(guān)。因此，從一個方面看，本發(fā)明提供了分子式為(I)的化合物
權(quán)利要求
1.分子式為(I’)的化合物
2.如權(quán)利要求I所述的化合物的分子式為(I)
3.分子式為(Γ )的化合物
4.如權(quán)利要求3所述的化合物的分子式為(II)
5.分子式為(III)的化合物
6.如前任一權(quán)利要求中所述的化合物，其中X為S。
7.如前任一權(quán)利要求中所述的化合物，其中R1是氫。
8.如前任一權(quán)利要求中所述的化合物，其中R2為C00H、COOCh烷基和Cu烷基C00H。
9.如權(quán)利要求1-6中所述的化合物，其中R1和R2能連接在一起形成環(huán)狀體系如可選擇地被I或2個R5基團取代的苯環(huán)或吡啶環(huán)。
10.如前任一權(quán)利要求中所述的化合物，其中R3,或R3是氫或鹵素，優(yōu)選地氟。
11.如前任一權(quán)利要求中所述的化合物，其中V1M1R4或V1,M1R4提供至少10個來自于所述C (R3)或C (R3,)基團的骨架原子。
12.如前任一權(quán)利要求中所述的化合物，其中，優(yōu)選地V1或V1,是Ch5-烷基基團、C2_20-烯基基團或是-Cu烷基O-基團(即此處所述O原子連接M1)。
13.如前任一權(quán)利要求中所述的化合物，其中，M1是未取代或是C6_1(l芳基基團，尤其是苯基基團。
14.如前任一權(quán)利要求中所述的化合物，其中，R4是H原子、C1,烷基基團或C1,烷氧基基團。
15.如權(quán)利要求3中所述的化合物為
16.如前任一權(quán)利要求中所述的化合物，其中，所述慢性炎癥狀況是腎小球腎炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎或銀屑病。
17.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含如權(quán)利要求1-16中任一所述的分子式為(Γ )、(II)或(III)的化合物，所述分子式(Γ )包括所述排除限定之內(nèi)的。
18.如權(quán)利要求1-16中任一所述的分子式為(Γ)、(II)或(III)的化合物在治療中的應(yīng)用，所述分子式(Γ )包括所述排除限定之內(nèi)的。
19.如權(quán)利要求1-16中任一所述的分子式為(I)或(Γ)的化合物在制備用于治療慢性炎癥狀況的藥物中的應(yīng)用。
20.一種2-羰基噻唑的形成方法，所述方法包含分子式為(IV)的化合物
21.分子式為(VIII)的化合物
22.—種治療慢性炎癥性疾病的方法，所述方法包含根據(jù)病人需求對其施用有效量的如權(quán)利要求1-15中任一所述的分子式為(I)或(Γ )的化合物。
23.一種治療過敏性皮炎、過敏性接觸性皮炎、脂溢性皮炎、玫瑰糠疹、扁平苔癬或藥疹的方法，所述方法包含根據(jù)病人需求對其施用有效量的如權(quán)利要求1-15中任一所述的分子式為(I)或(Γ )的化合物。
24.一種治療關(guān)節(jié)炎、皮膚病、炎癥性CNS疾病、多發(fā)性硬化癥、慢性阻塞性肺疾病、慢性肺部炎癥狀況、炎性腸道疾病如潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩疾病或心血管疾病的方法，所述方法包含根據(jù)病人需求對其施用有效量的如權(quán)利要求1-15中任一所述的分子式為(I)或(Γ )的化合物。
全文摘要
分子式為(I)的化合物其中X為O或S；R1為H、OH、SH、硝基、NH2、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、鹵素、鹵C1-6烷基、CN、C1-6-烷基、OC1-6烷基、C1-6烷基COOH、C1-6烷基COOC1-6烷基、C2-6-烯基、C3-10環(huán)烷基、C6-10芳基、C1-6烷基C6-10芳基、雜環(huán)基、雜芳基、CONH2、CONHC1-6烷基、CON(C1-6烷基)2、OCOC1-6烷基、或是酸性基團，如包含羧基、磷酸鹽、次膦酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽、或四唑基基團的組。R2被定義為R1或R1和R2連接在一起能形成被多達4個R5基團選擇性取代的六元芳環(huán)；R3為H、鹵素(優(yōu)選地F)、或C(鹵素)3(優(yōu)選地CF3)；每個R5被定義同R1；V1是共價鍵或C1-20烷基基團、或C2-20單或多不飽和烯基；所述烷基或烯基基團被一個或多個選自O(shè)、NH、N(C1-6烷基)、S、SO、或SO2的雜原子選擇性地打斷；M1是未取代或是C5-10環(huán)狀基團或C5-15芳香基團；以及R4是H、鹵素、OH、CN、硝基、NH2、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、鹵C1-6烷基、C1-20烷基基團、或C2-20-單或多不飽和烯基基團，所述C1-20烷基或C2-20烯基基團被一個或多個選自O(shè)、NH、N(C1-6烷基)、S、SO、或SO2的雜原子選擇性地打斷；附帶條件是V1M1R4基團作為一個整體提供了至少4個來自于C(R3)基團的骨架原子；或其鹽、酯、溶劑化物、N-氧化物、或前藥；用于治療慢性炎癥狀況。
文檔編號A61K31/421GK102647984SQ201080056033
公開日2012年8月22日 申請日期2010年10月1日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月2日
發(fā)明者喬治·考考陶斯, 白利特·約翰森, 維多利亞·瑪格麗奧蒂, 邁克爾·特薩科斯 申請人:埃維克辛公司