專利名稱：來自兩性離子聚合物的自組裝顆粒以及相關(guān)的方法
來自兩性離子聚合物的自組裝顆粒以及相關(guān)的方法與相關(guān)申請的交叉引用本申請要求2009年11月6日遞交的美國臨時申請?zhí)?1/259，085的權(quán)益。每個申請均明確地在此以其全部通過弓丨用而并入。政府許可權(quán)利聲明本發(fā)明是以分別由海軍研究辦公室、國家科學(xué)基金和國家癌癥研究所授予的N000140910137,DMR 0705907和U54 CA 119335-04S之下的政府支持進(jìn)行的。政府在本發(fā)明中有一定的權(quán)力。發(fā)明背景
納米顆粒(NP)的穩(wěn)定性和靶向效率對于將其應(yīng)用于藥物遞送和診斷性成像而言是兩個最重要的問題。需要涂覆材料以使得NP既穩(wěn)定又是多功能的，從而解決這兩個問題。聚乙二醇(PEG)是為了穩(wěn)定化的目的而最常被用于修飾NP的材料，這是由于其對于非特異性蛋白吸附的抗性(或非污染特性)。然而，PEG易受氧化損傷并在生物學(xué)介質(zhì)中失去功能，這限制了其長期應(yīng)用。除了它們在復(fù)雜介質(zhì)中的穩(wěn)定性之外，NP本身的穩(wěn)定性是常被忽視的另一個重要的問題。NP需要在任何必要的制造過程(例如離心或凍干)中保持完整。為了維持NP (包括以PEG涂覆的那些)的穩(wěn)定性，必須使用數(shù)種措施(例如低速超濾和在冷凍干燥之前加入冷凍保護(hù)劑)。對于靶向藥物遞送，常常需要將生物識別元件(例如靶向配體)固定在NP表面上。在長的PEG鏈(例如2-5kDa)的末端僅有一個潛在可用于綴合生物分子的官能團(tuán)。此外，未反應(yīng)的官能團(tuán)可引起非特異性結(jié)合，特別是在復(fù)雜的介質(zhì)中(例如血漿和血清)。用所有現(xiàn)存的NP涂覆材料時，人們將必須在出色的穩(wěn)定性和多功能性之間進(jìn)行折衷。盡管有在NP涂覆材料的開發(fā)中的進(jìn)展，存在對于可提供NP超穩(wěn)定性和多功能性的單一材料或涂覆平臺的需求。發(fā)明概述一方面，本發(fā)明提供了嵌段共聚物，其包括(a)兩性離子聚合物嵌段，其包括聚(羧基甜菜堿)，聚(磺基甜菜堿)或聚(磷?；鸩藟A)；和(b)疏水性嵌段。在一個實施方案中，所述兩性離子聚合物嵌段包含多個重復(fù)單元，每個重復(fù)單元具有下式
權(quán)利要求
1.如下限定了要求保護(hù)排他的所有權(quán)或特權(quán)的本發(fā)明的實施方案嵌段共聚物，其包含 (a)兩性離子聚合物嵌段，其包括聚(羧基甜菜堿)，聚(磺基甜菜堿)或聚(磷酰基甜菜堿)；和 (b)疏水性嵌段。
2.權(quán)利要求I的共聚物，其中所述兩性離子聚合物嵌段包含多個重復(fù)單元，每一個重復(fù)單元具 其中 R1選自氫，氟，三氟甲基，C1-C6烷基和C6-C12芳基; R2和R3獨(dú)立地選自烷基和芳基，或與其所連接的氮一起形成陽離子中心； L1是將陽離子中心[N+(R5) (R6)]與聚合物主鏈[-(CH2-CR4)n-]共價偶聯(lián)的連接子； L2是將陰離子中心[Α(=0)-0_]與陽離子中心共價偶聯(lián)的連接子；A 是 C，S，S0，P 或 PO; M+是與(A=O)0_陰離子中心相締合的反離子； Γ是與陽離子中心相締合的反離子；和 η是I至約10,000的整數(shù)。
3.權(quán)利要求2的共聚物，其中R1,R2和R3獨(dú)立地選自C1-C3烷基。
4.權(quán)利要求2的共聚物，其中L1選自-C(=0) O- (CH2)η-和-C (=0) NH- (CH2)η-，其中η是1-20。
5.權(quán)利要求2的共聚物，其中L2是-(CH2)n-,其中η是1_20的整數(shù)。
6.權(quán)利要求2的共聚物，其中η是10至約1，000的整數(shù)。
7.權(quán)利要求2的共聚物，其中M+是金屬，銨，或有機(jī)離子。
8.權(quán)利要求2的共聚物，其中選自鹵離子，羧酸根，烷基磺酸根，水楊酸根，乳酸根，二(三氟甲基磺?；?酰胺陰離子，硝酸根，高氯酸根，四氟硼酸根，六氟磷酸根，三氟甲基磺酸根。
9.權(quán)利要求2的共聚物，其中R1,R2和R3是甲基，L1是-C (=0) O- (CH2) 2_，L2是-(CH2)-，A是C或S0。
10.權(quán)利要求I的共聚物，其中所述疏水性嵌段包含生物相容性聚合物。
11.權(quán)利要求I的共聚物，其中所述疏水性嵌段包含均聚物或共聚物。
12.權(quán)利要求I的共聚物，其中所述疏水性嵌段包括選自下列的聚合物乳酸乙醇酸共聚物，聚己酸內(nèi)酯，聚乙交酯，聚乳酸，聚-3-羥基丁酸酯，聚二氧雜環(huán)己酮，聚三亞甲基碳酸酯，乙交酯己內(nèi)酯共聚物，乙交酯三亞甲基碳酸脂共聚物和二氧雜環(huán)己酮-三亞甲基碳酸酯-乙交酯共聚物。
13.權(quán)利要求I的共聚物，其中所述疏水性嵌段具有約1，OOO至約200，000的數(shù)平均分子量。
14.嵌段共聚物，其包含 (a)混合荷電共聚物嵌段，其含有混合荷電共聚物；和 (b)疏水性嵌段。
15.權(quán)利要求14的共聚物，其中所述混合荷電共聚物包含多個重復(fù)單元，每一個重復(fù)單元具有下式
16.權(quán)利要求14的共聚物，其中R1-R8獨(dú)立地選自C1-C3烷基。
17.權(quán)利要求14的共聚物，其中L3選自-C(=0)0-(CH2)n-和-C (=0) NH-(CH2)n-,其中η是 I-20ο
18.權(quán)利要求14的共聚物，其中L4是-(CH2)n-,其中η是1_20的整數(shù)。
19.權(quán)利要求14的共聚物，其中η是10至約1，000的整數(shù)。
20.權(quán)利要求14的共聚物，其中P是10至約1，000的整數(shù)。
21.權(quán)利要求14的共聚物，其中M+是金屬，銨或有機(jī)離子。
22.權(quán)利要求14的共聚物，其中選自鹵離子，羧酸根，烷基磺酸根，水楊酸根，乳酸根，二(三氟甲基磺?；?酰胺陰離子，硝酸根，高氯酸根，四氟硼酸根，六氟磷酸根，三氟甲基磺酸根。
23.權(quán)利要求14的共聚物，其中R1-R8是甲基，L3是-C(=0)0-(CH2)2-,L4是-(CH2)-, A是C或S0。
24.權(quán)利要求14的共聚物，其中所述疏水性嵌段包括生物相容性聚合物。
25.權(quán)利要求14的共聚物，其中所述疏水性嵌段包含均聚物或共聚物。
26.權(quán)利要求14的共聚物，其中所述疏水性嵌段包括選自下列的聚合物乳酸乙醇酸共聚物，聚己酸內(nèi)酯，聚乙交酯，聚乳酸，聚-3-羥基丁酸酯，聚二氧雜環(huán)己酮，聚三亞甲基碳酸酯，乙交酯己內(nèi)酯共聚物，乙交酯三亞甲基碳酸脂共聚物和二氧雜環(huán)己酮-三亞甲基碳酸酯-乙交酯共聚物。
27.權(quán)利要求14的共聚物，其中所述疏水性嵌段具有約1，OOO至約200，000的數(shù)平均分子量。
28.兩性離子綴合物，其包含與聚(羧基甜菜堿)、聚(磺基甜菜堿)或聚(磷?；鸩藟A)共價偶聯(lián)的脂。
29.權(quán)利要求28的綴合物，其中所述聚(羧基甜菜堿)、聚(磺基甜菜堿)或聚(磷?；鸩藟A)包含多個重復(fù)單元，每一個重復(fù)單元具有下式
30.權(quán)利要求28的綴合物，其中所述脂是二?；字Ｒ掖及坊蚨；字８视汀?br> 31.權(quán)利要求28的綴合物，其中所述脂選自二油酰磷脂酰甘油(D0PG)，二棕櫚酰磷脂酰甘油(DPPG)，二油酰-磷脂酰乙醇胺(DOPE)，棕櫚酰油酰磷脂酰膽堿(POPC)，棕櫚酰油酰-磷脂酰乙醇胺(POPE)，二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺(DPPE)，二肉豆蘧酰磷酰乙醇胺(DMPE)，二硬脂酰-磷脂酰乙醇胺(DSPE)，16-0- 一甲基-磷酰乙醇胺，16-0- 二甲基-磷酰乙醇胺，18-1-反式-磷酰乙醇胺，I-硬脂酰-2-油酰-磷脂酰乙醇胺(SOPE)和1，2-二油酰-sn-甘油-3-磷酰乙醇胺(反式DOPE)。
32.權(quán)利要求28的綴合物，其中所述脂是二硬脂酰-磷脂酰乙醇胺(DSPE)。
33.混合荷電共聚物綴合物，其包含與混合荷電共聚物共價偶聯(lián)的脂。
34.權(quán)利要求33的綴合物，其中所述混合荷電共聚物包含多個重復(fù)單元，每一個重復(fù)單元具有下式
35.權(quán)利要求33的綴合物，其中所述脂是二?；字Ｒ掖及坊蚨；字８视?。
36.權(quán)利要求33的綴合物，其中所述脂選自二油酰磷脂酰甘油(DOPG)，二棕櫚酰磷脂酰甘油(DPPG)，二油酰-磷脂酰乙醇胺(DOPE)，棕櫚酰油酰磷脂酰膽堿(POPC)，棕櫚酰油酰-磷脂酰乙醇胺(POPE)，二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺(DPPE)，二肉豆蘧酰磷酰乙醇胺(DMPE)，二硬脂酰-磷脂酰乙醇胺(DSPE)，16-0- 一甲基-磷酰乙醇胺，16-0- 二甲基-磷酰乙醇胺，18-1-反式-磷酰乙醇胺，I-硬脂酰-2-油酰-磷脂酰乙醇胺(SOPE)和1，2-二油酰-sn-甘油-3-磷酰乙醇胺(反式DOPE)。
37.權(quán)利要求33的綴合物，其中疏水性部分是二硬脂酰-磷脂酰乙醇胺(DSPE)。
38.核-殼聚合物顆粒，其包含多種權(quán)利要求1-27中任一項的嵌段共聚物。
39.權(quán)利要求38的顆粒，其還包含治療劑和/或診斷劑。
40.權(quán)利要求38或39的顆粒，其還包含靶向試劑。
41.膠束，其包含多種權(quán)利要求28-37中任一項的綴合物。
42.權(quán)利要求41的膠束，其還包含治療劑和/或診斷劑。
43.權(quán)利要求41或42的膠束，其還包含靶向試劑。
44.脂質(zhì)體，其包含多種權(quán)利要求28-37中任一項的綴合物。
45.權(quán)利要求44的脂質(zhì)體，其還包含治療劑和/或診斷劑。
46.權(quán)利要求44或45的脂質(zhì)體，其還包含靶向試劑。
47.聚合物囊泡，其包含多種權(quán)利要求1-27中任一項的嵌段共聚物。
48.權(quán)利要求47的聚合物囊泡，其還包含治療劑和/或診斷劑。
49.權(quán)利要求47或48的顆粒，其還包含靶向試劑。
50.組合物，其包含權(quán)利要求38-40中任一項的核-殼聚合顆粒和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。
51.組合物，其包含權(quán)利要求41-43中任一項的膠束和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。
52.組合物，其包含權(quán)利要求44-46中任一項的脂質(zhì)體和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。
53.組合物，其包含權(quán)利要求47-49中任一項的聚合物囊泡和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。
54.用于遞送治療劑或診斷劑的方法，其包括向有需要的受試者施用權(quán)利要求50-53中任一項的組合物。
全文摘要
有利地自組裝成為顆粒的兩性離子嵌段共聚物和兩性離子綴合物，由所述兩性離子嵌段共聚物和兩性離子綴合物組裝的顆粒，包括所述自組裝的顆粒的藥物組合物，以及用于使用所述顆粒來遞送治療劑和診斷劑的方法。
文檔編號A61K47/48GK102906127SQ201080055978
公開日2013年1月30日 申請日期2010年11月8日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月6日
發(fā)明者S·江, Z·曹, H·薛, L·張 申請人:華盛頓大學(xué)商業(yè)中心