專利名稱：羥基化的造影增強劑及其中間體的制作方法
羥基化的造影增強劑及其中間體
發(fā)明背景
本發(fā)明涉及用于磁共振成像的造影增強劑(contrast enhancement agent)，更具體地，本發(fā)明涉及可用于制備這些造影增強劑的金屬螯合配體和金屬螯合物化合物。
磁共振(MR)成像在人健康方面已成為關鍵的醫(yī)療診斷工具。通過改進在MR成像程序中得到的圖像品質(zhì)和可收集這些圖像的效率兩者，在MR成像方案中使用MR造影增強劑已證明是對該技術(shù)的有價值的補充。已知的MR造影增強劑具有多種缺陷。例如，含有釓 (Gd)螯合物的MR造影增強劑(雖然它們本身無毒)包含釓離子，其游離的離子形式有毒。 包含錳(Mn)的螯合物的造影增強劑可能經(jīng)受螯合配體從錳金屬中心解離，這是不期望的。 多種其它金屬螯合物可用作MR造影增強劑，但是通常不如釓螯合物有效和/或在成像程序之后不以足夠高的速率從受試者身體內(nèi)清除。
已耗費相當多的努力和創(chuàng)造來降低潛在的毒性和控制包含釓螯合物的MR造影增強劑的生物分布。潛在的MR造影增強劑應呈現(xiàn)良好的體內(nèi)和體外穩(wěn)定性，以及在MR成像程序之后從身體迅速清除。與釓相比，由于鐵具有廣泛的和大大無害的天然生物化學性，包含順磁鐵中心的MR造影增強劑引起人們的注意。這導致提高了使用基于鐵的材料作為用于MR成像的造影劑的興趣。
對用于MR成像的另外的含鐵造影增強劑存在需求，其呈現(xiàn)優(yōu)越于或等價于已知的造影增強劑的性能，同時提供一個或多個另外的優(yōu)點，比如在較低的患者劑量下改進的圖像品質(zhì)，當需要較高劑量時較大的患者耐受性和安全性，以及在成像程序之后改進的從患者的清除。
發(fā)明概述
在第一實施方案中，本發(fā)明提供造影增強劑，所述造影增強劑包含具有結(jié)構(gòu)I的鐵螯合物
權(quán)利要求
1 -種造影增強劑，所述造影增強劑包含具有結(jié)構(gòu)I的鐵螯合物
2.具有結(jié)構(gòu)II的造影增強劑
3.權(quán)利要求1或2的造影增強劑，所述造影增強劑為外消旋物、單一對映異構(gòu)體、富含對映異構(gòu)的組合物或非對映異構(gòu)體的混合物。
4.權(quán)利要求2的造影增強劑，所述造影增強劑具有結(jié)構(gòu)III
5.權(quán)利要求2的造影增強劑，所述造影增強劑具有結(jié)構(gòu)IV
6.權(quán)利要求2的造影增強劑，所述造影增強劑具有結(jié)構(gòu)V
7.權(quán)利要求2的造影增強劑，所述造影增強劑具有結(jié)構(gòu)VI
8.權(quán)利要求2的造影增強劑，所述造影增強劑具有結(jié)構(gòu)VII
9.權(quán)利要求2的造影增強劑，所述造影增強劑具有結(jié)構(gòu)VIII
10. 一種金屬螯合配體，所述金屬螯合配體具有理想化的結(jié)構(gòu)IX
11. 一種金屬螯合配體，所述金屬螯合配體具有理想化的結(jié)構(gòu)XIII
12. —種醫(yī)療制劑，所述醫(yī)療制劑包含具有結(jié)構(gòu)I的造影增強劑
13. —種醫(yī)療制劑，所述醫(yī)療制劑包含具有結(jié)構(gòu)II的造影增強劑
14. 一種被保護的配體前體，所述配體前體具有結(jié)構(gòu)XX
15. 一種被保護的配體前體，所述配體前體具有結(jié)構(gòu)XXIV
全文摘要
在一方面，本發(fā)明提供一種造影增強劑，所述造影增強劑包含具有結(jié)構(gòu)I的鐵螯合物其中R1每次出現(xiàn)時獨立為羥基、C1-C3羥烷基或C1-C3烷基，并且b為0-4；R2-R7每次出現(xiàn)時獨立為氫、C1-C3羥烷基或C1-C3烷基，條件是R1-R7中至少一個為羥基或C1-C3羥烷基；并且其中Q為電荷平衡反離子。本發(fā)明還提供可用于制備造影增強劑I的具有結(jié)構(gòu)IX的金屬螯合配體、包含所述造影增強劑I的醫(yī)療制劑、以及可用于制備具有結(jié)構(gòu)IX的螯合配體的被保護的配體前體XX和XXIV。
文檔編號A61K49/10GK102548586SQ201080045023
公開日2012年7月4日 申請日期2010年9月29日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月30日
發(fā)明者B·J·格里蒙德, J·C·德普伊, M·E·斯皮爾克, M·J·里舍爾, M·T·盧特雷爾 申請人:通用電氣公司