專利名稱：Wnt信號(hào)傳導(dǎo)途徑的吲唑抑制劑及其治療用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及Wnt途徑中一種或多種蛋白的抑制劑，包括一種或多種Wnt蛋白的抑制劑，以及包含該抑制劑的組合物。本發(fā)明尤其涉及吲唑化合物或其鹽或其類似物在治療疾病中的應(yīng)用，所述疾病以fct信號(hào)傳導(dǎo)途徑激活(例如，癌癥，異常細(xì)胞增殖，血管發(fā)生， 阿耳茨海默病和骨關(guān)節(jié)炎)>Wnt信號(hào)傳導(dǎo)途徑介導(dǎo)的細(xì)胞事件的調(diào)節(jié)以及Wnt信號(hào)傳導(dǎo)組分突變所致遺傳疾病為特征。相關(guān)領(lǐng)域描述模式形成(pattern formation)是胚細(xì)胞形成分化組織的有序空間排列的活動(dòng)。 對(duì)這些模式效應(yīng)潛在機(jī)理的推測(cè)通常集中于引發(fā)模式化組織的合適應(yīng)答的信號(hào)傳導(dǎo)分子的分泌。想要鑒定此類信號(hào)傳導(dǎo)分子的最近工作暗示有少數(shù)基因家族各成員編碼的分泌蛋白。長(zhǎng)久以來(lái)，癌癥生物學(xué)的概念是癌癥因形成癌癥干細(xì)胞而產(chǎn)生和生長(zhǎng)，這些癌癥干細(xì)胞僅占腫瘤中的少部分細(xì)胞，但對(duì)于腫瘤的擴(kuò)散至關(guān)重要。由于預(yù)先存在自我更新和無(wú)限復(fù)制能力，干細(xì)胞作為癌癥的細(xì)胞起源是令人感興趣的。此外，與組織中其它細(xì)胞相比，干細(xì)胞壽命較長(zhǎng)，從而有更多機(jī)會(huì)積累多種額外的突變，而這些突變是細(xì)胞增殖速度提高和臨床顯著癌癥產(chǎn)生所需。最近，癌癥起源中尤其令人感興趣的是觀察到參與正常組織中干細(xì)胞自我更新的fct信號(hào)傳導(dǎo)途徑在連續(xù)激活后還與許多類型癌癥的產(chǎn)生和生長(zhǎng)有關(guān)。因此，該途徑可能在干細(xì)胞的正常自我更新和癌癥干細(xì)胞的異常調(diào)節(jié)增殖之間建立聯(lián)系OWnt生長(zhǎng)因子家族包括在小鼠中鑒定的超過(guò)10種基因以及在人中鑒定到的至少7 種基因。信號(hào)傳導(dǎo)分子的fct家族成員介導(dǎo)無(wú)脊椎動(dòng)物和脊椎動(dòng)物發(fā)育期間的許多重要的短程和遠(yuǎn)程模式化過(guò)程。已知Wnt信號(hào)傳導(dǎo)途徑在調(diào)節(jié)生長(zhǎng)和分化的誘導(dǎo)相互作用中有重要作用，還可能在胚胎后組織完整性的內(nèi)穩(wěn)態(tài)維持中起重要作用。fct穩(wěn)定胞質(zhì)P-連鎖蛋白，其刺激包括-myc、c jun、fra-l和細(xì)胞周期蛋白Dl在內(nèi)的基因的表達(dá)。此外，Wnt信號(hào)傳導(dǎo)的誤調(diào)節(jié)可導(dǎo)致發(fā)育缺陷，并涉及數(shù)種人癌癥的起因。最近發(fā)現(xiàn)fct途徑涉及越來(lái)越多的成人組織中干細(xì)胞或祖細(xì)胞的維持，所述組織目前包括皮膚、血液、腸、前列腺、肌肉和神經(jīng)系統(tǒng)。據(jù)信，Wnt途徑的病理性激活也是導(dǎo)致西方國(guó)家所有散發(fā)病例中85%以上直腸結(jié)腸癌的起始事件。fct途徑激活在肝細(xì)胞癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、黑色素瘤、間皮瘤、淋巴瘤和白血病中也有廣泛報(bào)道。除癌癥外，fct途徑的抑制劑可用于干細(xì)胞研究或治療以異常fct激活為特征的任何疾病，例如糖尿病性視網(wǎng)膜病、新生血管性青光眼、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病以及霉菌和病毒感染及骨和軟骨疾病。因此，其是本領(lǐng)域中極其令人感興趣的治療祀標(biāo)。除癌癥外，Wnt信號(hào)傳導(dǎo)組分突變導(dǎo)致的遺傳疾病有許多病例。所述許多疾病的一些例子是阿耳茨海默病[Proc. Natl. Acad Sci. U S A (2007)，104 (22)，9434-9]，骨關(guān)節(jié)炎，結(jié)腸息肉病[Science (1991)，253 (5020)，665-669]，骨質(zhì)疏松-假性神經(jīng)膠質(zhì)瘤綜合征[N. Engl. J. Med. (2002)，346 (20)，1513-21]，家族性滲出性玻璃體視網(wǎng)膜病變[Hum. Mutat. (2005)，26 (2)，104-12]，視網(wǎng)膜血管發(fā)生[Nat. Genet. (2002)，32 (2)，326-30]，早期冠心病[Science (2007)，315 (5816)，1278-82]，先天性四肢切斷綜合征[Am. J. Hum. Genet. (2004)，74 (3)，558-63]，副中腎管退化和男性化[Engl. J. Med. (2004)，351 (8)，792-8]， SERKAL 綜合征[Am. J. Hum. Genet. (2008)，82 (I)，39-47]，2 型糖尿病[Am. J. Hum. Genet. (2004), 75 (5), 832-43 ；N. Engl. J. Med. (2006)，355 (3)，241-50]，富爾曼(Fuhrmann)綜合征[Am. J. Hum. Genet. (2006)，79(2)，402-8], AARRS (Al-Awadi/Raas-Rothschild/ Schinzel)短肢綜合征[Am. J. Hum. Genet. (2006)，79 (2)，402-8]，牙-甲-皮膚發(fā)育異常 [Am. J. Hum. Genet. (2007) ,81(4), 821-8]，肥胖癥[Diabetologia (2006)，49 (4)，678-84]， 裂手 / 足畸形[Hum. Mo I. Genet. (2008)，17 (17)，2644-53]，尾側(cè)重復(fù)綜合征[Am. J. Hum. Genet. (2006)，79 (I)，155-62]，先天性缺牙[Am. J. Hum. Genet. (2004)，74 (5)，1043-50]， 維爾姆斯瘤[Science (2007)，315 (5812)，642-5]，骨骼發(fā)育異常[Nat. Genet. (2009)， 41 (I)，95-100]，灶性皮膚發(fā)育不全[Nat. Genet. (2007)，39 (7)，836-8]，常染色體隱性甲缺如[Nat. Genet. (2006)，38 (11)，1245-7]，神經(jīng)管缺陷[N. Engl. J. Med. (2007)，356 (14)， 1432-7], α 地中海貧血(ATRX)綜合征[The Journal of Neuroscience (2008)，28 (47)， 12570-12580]，脆性 X 綜合征[PLoS Genetics (2010)，6 ⑷，el000898]，ICF 綜合征，安琪曼 (Angelman)綜合征[Brain Research Bulletin (2002), 57 (I), 109-119],帕-魏二氏綜合征[Journal of Neuroscience (2006)，26 (20)，5383-5392]，貝-威二氏綜合征[Pediatric and Developmental Pathology (2003), 6 (4), 299-306]和 Rett 綜合征。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及可用的方法和制劑，包括使細(xì)胞與充分用量的試劑(例如芳族化合物)接觸以拮抗fct活性，例如，逆轉(zhuǎn)或控制異常生長(zhǎng)狀態(tài)或糾正由于Wnt信號(hào)傳導(dǎo)組分突變所致的遺傳疾病。本文揭示的一些實(shí)施方式包括含吲唑核的Wnt抑制劑。本文揭示的其它實(shí)施方式包括使用這些化合物的藥物組合物和治療方法。本文揭示的一個(gè)實(shí)施方式包括具有通式I的結(jié)構(gòu)的化合物
權(quán)利要求
1. 一種具有通式Ia的結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥
2.如權(quán)利要求I所述的化合物，其特征在于，η是O。
3.如權(quán)利要求I所述的化合物，其特征在于，η是I。
4.如權(quán)利要求I所述的化合物，其特征在于，A是O。
5.如權(quán)利要求I所述的化合物，其特征在于，R1、R2和R4是H，R3獨(dú)立地選自下組-NRS ( = O) R14、- ((V9 烷基)R14、-碳環(huán)基 R14R15' -雜環(huán)基 R14R15' -芳基 R14R15 和-雜芳基 R14R15。
6.如權(quán)利要求5所述的化合物，其特征在于，R3是-((V9烷基)R14。
7.如權(quán)利要求5所述的化合物，其特征在于，R3是-碳環(huán)基R14R15。
8.如權(quán)利要求5所述的化合物，其特征在于，R3是-雜環(huán)基R14R15。
9.如權(quán)利要求5所述的化合物，其特征在于，R3是-芳基R14R15。
10.如權(quán)利要求5所述的化合物，其特征在于，R3是-雜芳基R14R15。
11.如權(quán)利要求10所述的化合物，其特征在于，R14是-NR10C( = A) R10, A是O。
12.如權(quán)利要求10所述的化合物，其特征在于，R14是_C(= O) NR10R17ο
13.如權(quán)利要求10-12中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，雜芳基是吡啶。
14.如權(quán)利要求10-11中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，R14是_NHC(= O) R10, R10 選自下組-C^9烷基、碳環(huán)基、芳基和-((^9烷基)芳基。
15.如權(quán)利要求10和12中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，R14是-C( = O) NHR17, R17是-(。卜9烷基)碳環(huán)基R13，R13是H。
16.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，Y3是氮，R8不存在。
17.如權(quán)利要求16所述的化合物，其特征在于，R6是_((V9烷基)n雜芳基R13，n是0， R13 是 H。
18.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，Y4是氮，R9不存在。
19.如權(quán)利要求18所述的化合物，其特征在于，R6是_((V9烷基)n雜芳基R13，n是0， R13 是 H。
20.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有選自下組的結(jié)構(gòu)
21. 一種具有通式Ib的結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥
22.如權(quán)利要求
23.如權(quán)利要求
24.如權(quán)利要求
25.如權(quán)利要求R7不存在 R8不存在 R9不存在
26.如權(quán)利要求
27.如權(quán)利要求
28.如權(quán)利要求
29.如權(quán)利要求
30.如權(quán)利要求
31.如權(quán)利要求
32.如權(quán)利要求
33.如權(quán)利要求
34.如權(quán)利要求21所述的化合物，其特征在于，η是O。21所述的化合物，其特征在于，η是I。21所述的化合物，其特征在于，A是O。21所述的化合物，其特征在于，R1、R2、R4和R5是H，R3獨(dú)立地選自下組-NRS ( = O) R14、- ((V9 烷基)R14、-碳環(huán)基 R14R15' -雜環(huán)基 R14R15' -芳基 R14R15 和-雜芳基 R14R15。25所述的化合物，其特征在于，R3是-((V9烷基)R1 25所述的化合物，其特征在于，R3是-碳環(huán)基R14R15。25所述的化合物，其特征在于，R3是-雜環(huán)基R14R15。25所述的化合物，其特征在于，R3是-芳基R14R15。25所述的化合物，其特征在于，R3是-雜芳基R14R15。30所述的化合物，其特征在于，R14是-NRiciC ( = A) R10, A是O。30所述的化合物，其特征在于，R14是_C( = O) NR10R17ο 30-32中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，雜芳基是吡啶。30-31中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，R14是_NHC( = O) R10, R10 選自下組-C^9烷基、碳環(huán)基、芳基和-(Ci_9烷基)芳基。
35.如權(quán)利要求30和32中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，R14是_C(= O) NHR17, R17 是-(C1^9烷基)碳環(huán)基R13, R13是H。
36.如權(quán)利要求21所述的化合物，其特征在于，Y3是氮，R8不存在。
37.如權(quán)利要求36所述的化合物，其特征在于，R6是-((V9烷基)n雜芳基R13，η是0， R13 是 H。
38.如權(quán)利要求21所述的化合物，其特征在于，Y4是氮，R9不存在。
39.如權(quán)利要求38所述的化合物，其特征在于，R6是-((V9烷基)η雜芳基R13，η是0， R13 是 H。
40.一種藥物組合物，其包含治療有效量的權(quán)利要求I或21所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。
41.一種治療患者與異常fct信號(hào)傳導(dǎo)有關(guān)的失?；蚣膊〉姆椒ǎ摲椒òㄏ蚧颊呓o予治療有效量的權(quán)利要求I或21所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
42.如權(quán)利要求41所述的方法，其特征在于，所述失常或疾病是癌癥。
43.如權(quán)利要求41所述的方法，其特征在于，所述失?；蚣膊∈翘悄虿⌒砸暰W(wǎng)膜病。
44.如權(quán)利要求41所述的方法，其特征在于，所述失?；蚣膊∈切律苄郧喙庋?。
45.如權(quán)利要求41所述的方法，其特征在于，所述失常或疾病是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
46.如權(quán)利要求41所述的方法，其特征在于，所述失?；蚣膊∈倾y屑病。
47.如權(quán)利要求41所述的方法，其特征在于，所述失?；蚣膊∈敲咕虿《靖腥?。
48.如權(quán)利要求41所述的方法，其特征在于，所述失?；蚣膊∈枪腔蜍浌羌膊?。
49.如權(quán)利要求41所述的方法，其特征在于，所述失?；蚣膊∈前⒍暮Ｄ?。
50.如權(quán)利要求41所述的方法，其特征在于，所述失?；蚣膊∈枪顷P(guān)節(jié)炎。
51.如權(quán)利要求41所述的方法，其特征在于，所述失?；蚣膊∈莊ct信號(hào)傳導(dǎo)組分突變所致遺傳疾病，所述遺傳疾病選自下組結(jié)腸息肉病，骨質(zhì)疏松-假性神經(jīng)膠質(zhì)瘤綜合征，家族性滲出性玻璃體視網(wǎng)膜病變，視網(wǎng)膜血管發(fā)生，早期冠心病，先天性四肢切斷綜合征，副中腎管退化和男性化，SERKAL綜合征，2型糖尿病，富爾曼綜合征，AARRS短肢綜合征，牙-甲-皮膚發(fā)育異常，肥胖癥，裂手/足畸形，尾側(cè)重復(fù)綜合征，先天性缺牙，維爾姆斯瘤，骨骼發(fā)育異常，灶性皮膚發(fā)育不全，常染色體隱性甲缺如，神經(jīng)管缺陷，α地中海貧血 (ATRX)綜合征，脆性X綜合征，ICF綜合征，安琪曼綜合征，帕-魏二氏綜合征，貝-威二氏綜合征和Rett綜合征。
52.如權(quán)利要求41的方法，其特征在于，所述患者是人。
53.如權(quán)利要求42所述的方法，其特征在于，所述癌癥選自下組肝細(xì)胞癌，結(jié)腸癌，乳腺癌，胰腺癌，白血病，淋巴瘤，肉瘤和卵巢癌。
54.如權(quán)利要求41所述的方法，其特征在于，所述化合物抑制fct途徑中的一種或多種蛋白。
55.如權(quán)利要求54所述的方法，其特征在于，所述化合物抑制一種或多種fct蛋白誘導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)。
56.如權(quán)利要求55所述的方法，其特征在于，所述Wnt蛋白選自下組WNTI，WNT2， WNT2B, WNT3, WNT3A, WNT4, WNT5A, WNT5B, WNT6, WNT7A, WNT7B, WNT8A, WNT8B, WNT9A, WNT9B, WNT10A, WNTI OB, WNTll 和 WNT16。
57.如權(quán)利要求41所述的方法，其特征在于，所述化合物抑制激酶活性。
58.—種治療患者Wnt途徑介導(dǎo)的疾病或失常的方法,該方法包括向患者給予治療有效量的權(quán)利要求I或21所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
59.如權(quán)利要求58所述的方法，其特征在于，所述化合物抑制一種或多種Wnt蛋白。
60.一種治療患者激酶活性介導(dǎo)的疾病或失常的方法,該方法包括向患者給予治療有效量的權(quán)利要求I或21所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
61.如權(quán)利要求60所述的方法，其特征在于，所述疾病或失常包括腫瘤生長(zhǎng)，細(xì)胞增殖或血管發(fā)生。
62.一種抑制蛋白激酶受體活性的方法，該方法包括使所述受體與治療有效量的權(quán)利要求I或21所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽接觸。
63.如權(quán)利要求60所述的方法，其特征在于，所述蛋白激酶來(lái)自激酶的CDK、VEGF、CLK、 HIPK、Abl、JAK 或 CHK 家族。
64.一種治療患者與異常細(xì)胞增殖有關(guān)的疾病或失常的方法，該方法包括向患者給予治療有效量的權(quán)利要求I或21所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
65.一種預(yù)防或減少患者血管發(fā)生的方法，該方法包括向患者給予治療有效量的權(quán)利要求I或21所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
66.一種預(yù)防或減少患者異常細(xì)胞增殖的方法，該方法包括向患者給予治療有效量的權(quán)利要求I或21所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明揭示了一種用于治療各種疾病和病理學(xué)情形吲唑化合物。本發(fā)明尤其涉及吲唑化合物或其類似物在治療疾病中的應(yīng)用，所述疾病以Wnt信號(hào)傳導(dǎo)途徑激活(例如，癌癥，異常細(xì)胞增殖，血管發(fā)生，阿耳茨海默病和骨關(guān)節(jié)炎)、Wnt信號(hào)傳導(dǎo)途徑介導(dǎo)的細(xì)胞事件的調(diào)節(jié)以及Wnt信號(hào)傳導(dǎo)組分突變所致遺傳疾病為特征。本發(fā)明還提供治療Wnt相關(guān)疾病的方法。
文檔編號(hào)A61K31/415GK102595900SQ201080044979
公開(kāi)日2012年7月18日 申請(qǐng)日期2010年8月9日 優(yōu)先權(quán)日2009年8月10日
發(fā)明者D·M·華萊士, J·胡德, S·K·克西 申請(qǐng)人:埃皮瑟瑞克斯有限公司