專利名稱：用于皮膚侵入性裝置的抗微生物涂層的制作方法
用于皮膚侵入性裝置的抗微生物涂層
背景技術：
本發(fā)明涉及用于皮膚侵入性裝置的涂層。特別地，本發(fā)明涉及這樣的方法和系統(tǒng)， 其中抗微生物涂層被應用至導管裝置的外表面以預防感染。導管普遍用于多種輸注治療。例如，導管用于向患者輸注流體、例如生理鹽水溶液、多種藥物和全胃腸外營養(yǎng)；用于從患者取血，以及用于監(jiān)視患者血管系統(tǒng)的多項參數(shù)。導管通常被導入患者的血管系統(tǒng)，作為靜脈內導管組件的一部分。導管組件一般包括導管接口(catheter hub)，導管接口支撐導管，導管接口與針頭接口(needle hub)相連，針頭接口支撐導引針頭(introducer needle)。導引針頭延伸并被置于導管內，從而使得針頭的有斜面的部分暴露在導管尖端之外。針頭的有斜面的部分用于刺入患者的皮膚以提供開口，在該開口處針被插入患者的血管。插入并安置了導管之后，從導管除掉導引針頭，從而提供通向患者靜脈內的通入。導管相關的血流感染是由于微生物在具有血管內導管和靜脈內通入裝置的患者中的定殖而引起的。這些感染是疾病和多余的醫(yī)療花費的重要誘因，每年在美國重癥加護病房中發(fā)生大約250，000例導管相關的血流感染。除了金錢上的花費以外，每年與這些感染相關的死亡有20，000至100，000例。雖然有輔助減少護理相關的感染(healthcare associated infections, HAI)的指南，但是導管相關的血流感染持續(xù)折磨著我們的護理系統(tǒng)。10種最常見的病原體(造成84%的HAI)是凝固酶陰性的葡萄球菌(15%)、金黃色葡萄球菌(15%)、腸球菌屬 (12%)、假絲酵母屬(11%)、大腸桿菌(10%)、銅綠假單胞菌(8% )、肺炎克雷白氏桿菌 (6% )、腸桿菌屬(5% )、鮑曼不動桿菌(3% )和產酸克雷伯菌(2% )。對于一些病原體-抗微生物試劑組合而言，對于抗微生物試劑有抗性的致病分離體的集合平均比例在HAI的類型之間有顯著性不同。在所有的HAI中，有多達16%與下列多藥物抗性病原體相關甲氧西林抗性的金黃色葡萄球菌(HAI的8% )、萬古霉素抗性的屎腸球菌(4% )、碳青霉烯抗性的銅綠假單胞菌(2% )、超廣譜的頭孢菌素抗性的肺炎克雷白氏桿菌(1%)、超廣譜的頭孢菌素抗性的大腸桿菌(0.5% )和碳青霉烯抗性鮑曼不動桿菌、肺炎克雷白氏桿菌、產酸克雷伯菌和大腸桿菌(0. 5% )抗微生物試劑抗性病原體。具有多種抗微生物試劑的浸漬導管(Impregnating catheters)是已被用于預防這些感染的一種方法。然而，這些導管的效果并不令人滿意。另外，一些微生物已經產生了對于該系統(tǒng)中的多種抗微生物試劑的抗性。因此，本領域需要具有改進的抗微生物能力的皮膚侵入性裝置。本文公開了此類方法和系統(tǒng)。

發(fā)明內容
為了克服上述問題，本發(fā)明涉及應用至導管裝置的抗微生物涂層基質，從而導管裝置完全插入患者之后，抗微生物涂層被插入到導管與患者的真皮層之間。在一些實施方式中，提供了抗微生物制劑作為不溶性涂覆材料，其被應用至導管裝置的透皮區(qū)域、表面或一部分。應用涂覆材料從而防止涂層暴露于患者的血管。因此，防止了患者的血流暴露于與抗微生物制劑相關的任何毒性。在一些實施方式中，提供了抗微生物制劑作為凝膠涂覆。在插入導管之后，插入位點作為橡皮刷帚(squeegee)以從導管裝置除掉多余的凝膠涂層。多余的涂覆材料保持在插入位點外面，從而形成靠近插入位點的抗微生物試劑庫。在一些實施方式中，痕量的抗微生物試劑保持與導管裝置的透皮區(qū)域結合，從而一些抗微生物試劑被轉移進入插入位點。 在其它實施方式中，痕量的抗微生物試劑保持與導管的整個外表面結合，從而一定量的抗微生物試劑暴露于患者的血流。在一些實施方式中，提供了抗微生物制劑作為可模壓的涂覆材料。在插入導管之后，插入位點作為橡皮刷帚以從導管裝置除掉多余的可模壓的涂覆材料。多余的涂覆材料保持在插入位點的外面，在那里其在導管和導管插入位點周圍被人工地模壓以形成物理屏障。在一些實施方式中，導管的血管內的表面被進一步修飾以包括抗血栓形成涂層或潤滑油(視需要)以增加血液凝固的可能。


為了容易地理解獲得本發(fā)明的上述和其它特征和優(yōu)點的方式，將通過參考如附圖詮釋的具體實施方式
來呈現(xiàn)上文簡要描述的本發(fā)明的更具體的描述。這些附圖僅顯示了本發(fā)明的典型的實施方式，因此不被認為是限制本發(fā)明的范圍。圖1是根據(jù)本發(fā)明的代表性實施方式的以抗微生物涂層涂覆的導管裝置的透視圖。圖2是根據(jù)本發(fā)明的代表性實施方式的以抗微生物涂層涂覆的導管裝置的透視圖。圖3是根據(jù)本發(fā)明的代表性實施方式的以抗微生物涂層涂覆并插入至患者的導管裝置的透視圖。圖4A是根據(jù)本發(fā)明的代表性實施方式的以抗微生物凝膠涂層涂覆的導管裝置的透視圖。圖4B是根據(jù)本發(fā)明的代表性實施方式的以抗微生物凝膠涂層涂覆的導管裝置在導管插入患者中時的透視圖。圖5是根據(jù)本發(fā)明的代表性實施方式的以抗微生物凝膠涂層涂覆并插入至患者的導管裝置的透視圖。圖6是根據(jù)本發(fā)明的代表性實施方式的以可模壓的抗微生物涂層涂覆的導管裝置的透視圖。圖7是根據(jù)本發(fā)明的代表性實施方式的以可模壓的抗微生物涂層涂覆并插入至患者的導管裝置的透視圖。圖8是根據(jù)本發(fā)明的代表性實施方式的以抗微生物凝膠涂層和抗血栓形成潤滑油涂覆的導管裝置的透視圖。圖9是根據(jù)本發(fā)明的代表性實施方式的以對應于導管裝置的透皮和血管內的表面的抗微生物凝膠涂層涂覆的導管裝置的透視圖。圖10是根據(jù)本發(fā)明的代表性實施方式的以抗微生物凝膠涂層涂覆的導管裝置在導管插入患者中時的透視圖。圖11是根據(jù)本發(fā)明的代表性實施方式的插入位點和插入的導管裝置的頂視圖， 所述導管裝置進一步經過抗微生物涂覆物和皮膚制備物處理的保護。圖12是根據(jù)本發(fā)明的代表性實施方式的插入到患者中的以抗微生物凝膠涂層涂覆的導管裝置的透視圖，所述導管裝置進一步包括抗微生物涂覆物和皮膚制備物處理。
具體實施例方式通過參考附圖將會最佳地理解本發(fā)明的這些優(yōu)選的實施方式，其中相同的附圖標記表示相同或功能相似的元件。將容易地理解如本文附圖所一般性描述和詮釋的本發(fā)明的組件可以按照多種不同構型來排列和設計。因此，以下的如附圖所代表的更加具體的描述不是意在限制所要求保護的本發(fā)明的范圍，而是僅代表本發(fā)明的這些優(yōu)選的實施方式?，F(xiàn)在來看圖1，其顯示了導管裝置組件系統(tǒng)10。一般地，根據(jù)本發(fā)明的導管裝置系統(tǒng)10提供向患者20的血管22的通入。在一些實施方式中，導管裝置系統(tǒng)10包含導管接口 30，其支撐導管管體40。導管管體40從導管接口 30向外延伸并與之流體連通。在一些實施方式中，導管裝置系統(tǒng)10還包含針頭接口 50，其支撐導引針頭60。導引針頭60通過導管接口 30和導管管體40螺紋地安置，從而針頭60的有斜面的尖端62延伸超出導管尖端42。有斜面的尖端62提供了切面，從而刺入患者的皮膚20，并且提供了向患者的血管22的通入。一旦導管40被完全插入血管22中，導引針頭60和針頭接口 50將被除掉，從而提供經由導管40和導管適配體30而向患者20的靜脈內通入。插入的導管40的特征在于具有透皮區(qū)域或表面42和血管內的區(qū)域或表面44。透皮表面44是指當導管40被完全插入患者20的血管22中時，跨越患者20的真皮層24的導管40之部分。在一些實施方式中，透皮表面44是指內部地安置于患者20中但不插入至血管22內的導管40之任意部分。此外，在一些實施方式中，透皮表面44是指不被插入患者20的血管22內的導管40之任意部分。血管內的表面46是指在導管40被完全插入之后，駐留在血管22內的導管40之部分。因此，表面44和46各自的長度可以根據(jù)導管裝置系統(tǒng)10的類型和預期的用途而變化。例如，當導管用于通入患者的外周血管時，透皮表面44的長度可以是大約Imm至大約6mm。然而，當導管用于通入患者的非外周血管時，透皮表面44可以介于大約6mm至大約700mm。例如，此類導管可以包括中央血管導管系統(tǒng)。在一些實施方式中，在插入導管40之前，抗微生物涂層70被應用至透皮表面44。 應用涂層70至導管40，使得在將導管40安放在患者20中之后，涂層70從皮膚20的進入點延伸至靜脈22的入口并靠近皮膚20的真皮層24。因此，涂層70提供了導管40與真皮層24之間的保護性屏障。涂層70還提供了外部環(huán)境12與血管22之間的保護性屏障，從而預防通過插入位點14發(fā)生細菌感染的可能性或使之最小化。在一些實施方式中，涂層70包含沉積于透皮部分44上的薄的可溶性或不可溶性聚合物基質72，如圖2所示。如上文所述，基質72的位置是使得在安放了裝置10之后， 透皮部分44從入口點14延伸至靜脈入口 22，如圖3所示。在一些實施方式中，涂層70包含沉積于透皮表面44上的粘性的和潤滑性的凝膠基質74，如圖4A所示。在導管40被插入至患者20之后，插入位點14作為橡皮刷帚以從透
6皮表面44除掉多余的基質74，如圖4B所示。多余的基質74保持在患者20的外面，從而形成靠近插入并圍繞插入位點14的基質74的庫76，如圖5所示。庫76提供了抗微生物涂覆材料70的物理屏障，從而進一步防止不想要的微生物被導入插入位點14。在一些實施方式中，痕量的基質74通過真皮層24保持與透皮表面44 結合。因此，基質74提供了相對于插入位點14的外部和內部二者的保護。在一些實施方式中，插入位點14的橡皮刷帚功能除掉基質74，以提供沿著透皮表面44的涂層70之梯度。 在其它實施方式中，插入位點14的橡皮刷帚功能與基質74的溶解性二者組合提供了沿著透皮表面44的涂層70之梯度。在一些實施方式中，涂層70包含置于透皮表面44上的依從性的膩子樣基質78，如圖6所示。在導管40被插入患者20之后，插入位點14作為橡皮刷帚以從透皮表面44除掉多余的基質78。多余的基質78保持在患者20的外面，作為可模壓的物質80，如圖7所示。 然后可模壓的物質80能夠人工被模壓以覆蓋插入位點14及其附近的任何區(qū)域，視需要而定。在一些實施方式中，痕量的基質78通過真皮層24保持與透皮表面44結合。因此，基質78提供了相對于插入位點14的外部和內部二者的保護?，F(xiàn)在看圖8，在一些實施方式中，涂層70還包含生物相容性染料物質90，其提供持續(xù)的抗微生物活性的顏色指示。例如，在一些實施方式中，在不存在微生物活性時，染料物質90提供第一種顏色；在存在微生物活性時，其提供第二種顏色。一般地，染料物質90位于導管40上，以便靠近插入位點14。因此，靠近插入位點14的任何微生物活性都將被染料 90指示。在一些實施方式中，導管40還包括抗血栓形成潤滑油92，其對應于血管內的表面 46。抗血栓形成性潤滑油92降低了導管40的血管內部分46處的血液凝固可能性。因此， 在一些實施方式中，抗血栓形成潤滑油92是至少部分可溶的，以輔助抗血栓形成性質的移動性和有效性。通過將涂層70和潤滑油92的放置分別限制到導管的那些將與靶組織即真皮層24和血管22接觸的部分，使來自涂層70的毒性最小化，同時限制了凝固的潛在可能。參考圖9，在一些實施方式中，涂層70布置在導管110的透皮表面44和血管內的表面46 二者上。在插入導管110之后，插入位點14作為橡皮刷帚以除掉多余的涂層70，如上文所述和圖10所示。在一些實施方式中，殘余量的涂層70保持與導管110的血管內的表面46和透皮表面44結合，從而在導管110的整個長度上提供了抗微生物保護。在一些實施方式中，涂層70是至少部分可溶的，以輔助涂層的移動性和有效性。例如，當涂層70 是至少部分可溶時，當與患者20的體液接觸時，涂層70容易地移動。在一些實施方式中， 涂層70以沿著導管接口 30至導管尖端42的漸減或漸增的梯度布置在導管110的長度上。 另外，在一些實施方式中，涂層70包含抗微生物試劑、抗血栓生成潤滑油和生物相容性染料物質的混合物。在一些實施方式中，導管40和插入位點14進一步與抗微生物插入位點制備物100 和抗微生物涂覆物102組合，如圖11和12所示。例如，在一些實施方式中，首先以抗微生物制備物100例如碘擦拭物準備患者20的潛在插入位點14。然后將導管40和導引針頭 60插入至插入位點14。在一些實施方式中，涂層70在插入位點14周圍形成庫76，如上文所述。在插入之后，除掉引導針頭60，提供抗微生物涂覆物102作為導管40和導管適配體 30的外部屏障。因此，在一些實施方式中，提供另外的抗微生物保護以進一步保護插入位點14防止微生物活性。一般地，本發(fā)明涉及新穎的抗微生物制劑，其包含用于消毒導管和患者的導管插入位點的抗微生物試劑。如上文所述，可以按照多種稠度和形式來提供抗微生物制劑，以便視需要允許進行多種涂覆方法。醫(yī)學裝置表面上的抗微生物試劑涂層防止了不想要的微生物的生長，并減少了正常應用過程中醫(yī)學裝置上的微生物定殖，即防止了由于接觸患者的皮膚菌叢或由于患者接觸之前的微生物暴露而造成的污染。另外，由于微生物定殖的減少， 可以將醫(yī)學裝置留置在患者中更長的時間段而不引起感染。在一些實施方式中，提供了包含抗微生物試劑的混合物的涂層，所述抗微生物試劑被選擇為在多次應用之后提供長效的抗微生物功效。例如，在一些實施方式中，抗微生物試劑被選擇并配制在具有非常低的水溶性的聚合物基質中。因此，抗微生物制劑抵抗多個程序，例如血液提取、藥物輸注、TPN程序以及鹽水和肝素沖洗。在一些實施方式中，抗微生物涂層70包含一種或多種抗微生物試劑的基質。涂層 70的非限制性例子顯示于表1。表 權利要求
1.抗微生物導管裝置，其包括具有尖端、底端和在它們之間延伸的延伸部分的導管，所述導管還具有外表面，所述外表面包括透皮表面和血管內的表面；和應用至所述外表面的透皮表面的抗微生物試劑，從而，當導管被插入至患者之后，所述抗微生物試劑在所述透皮表面和患者的皮膚表面之間插入地定位。
2.權利要求1的裝置，其中所述抗微生物試劑包括下列至少一種水溶性涂層、不溶性涂層、粘性凝膠涂層、可成形的基質和固體涂層。
3.抗微生物組合物，包括 聚合物成分；揮發(fā)性溶劑成分； 醇成分；和殺生物試劑。
4.權利要求3的組合物，其中所述殺生物試劑是非基于醇的殺生物試劑。
5.權利要求3的組合物，其中所述聚合物成分包括陽離子聚合物成分。
6.權利要求3的組合物，其中所述聚合物成分在水中是不可溶的。
7.權利要求3的組合物，其中所述聚合物成分是水溶性的。
8.權利要求3的組合物，其中所述殺生物試劑以大約0.01%(w/v)至大約10.0% (w/ ν)的量存在。
9.權利要求3的組合物，其中所述殺生物試劑以大約0.01%(w/v)至大約5.0% (w/ ν)的量存在。
10.權利要求3的組合物，其中所述聚合物成分以大約0.001% (w/v)至大約5.0% (w/ν)的量存在。
11.權利要求6的組合物，其中所述聚合物成分是下列至少一種纖維素聚合物、殼聚糖、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚醋酸乙烯酯、聚氨酯。
12.權利要求3的組合物，其中所述殺生物試劑是下列至少一種鹽酸洗必太、葡萄糖酸氯己定、醋酸氯己定、醋酸洗必太、三氯生、氯二甲酚、地喹氯銨、芐索氯銨、苯扎氯銨。
13.權利要求3的組合物，其中所述醇成分包括具有1至6個碳原子的低級醇。
14.權利要求3的組合物，其中所述醇成分以大約等于20%(w/v)的量存在于抗微生物試劑中。
15.權利要求3的組合物，其中所述醇成分包括異丙醇和乙醇的混合物，并且以大約 40% (w/v)至大約95% (w/v)的量存在于抗微生物試劑中。
16.權利要求3的組合物，其中所述揮發(fā)性溶劑包括有機溶劑，其以大約20%(w/v)至大約95% (w/v)的量存在于抗微生物試劑中。
17.權利要求3的組合物，其中所述聚合物成分包括陽離子聚合物。
18.制造抗微生物導管裝置的方法，該方法包括 提供具有外表面的導管；確定所述外表面的透皮表面； 確定所述外表面的血管內的表面；和以抗微生物試劑涂覆所述透皮表面。
19.權利要求18的方法，進一步包括以抗血栓形成試劑涂覆所述血管內的表面的步馬聚ο
20.權利要求18的方法，其中所述抗微生物試劑包括生物相容性的細菌指示劑染料。
21.權利要求18的方法，進一步包括以不溶性抗微生物試劑涂覆所述血管內的表面的步驟。
全文摘要
應用至導管裝置的透皮表面的抗微生物涂層?？刮⑸锿繉颖粦弥翆Ч苎b置，從而當導管裝置被完全插入時，抗微生物涂層被置于導管裝置與患者的真皮層之間。
文檔編號A61L29/08GK102481391SQ201080037877
公開日2012年5月30日 申請日期2010年7月8日 優(yōu)先權日2009年7月9日
發(fā)明者J·K·伯克霍茲, M·Q·胡 申請人:貝克頓·迪金森公司