專利名稱：芳香酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化合物。本發(fā)明特別涉及化合物和包含該化合物的藥物組合物。本發(fā)明還涉及該化合物或組合物在治療應(yīng)用中的用途。
背景技術(shù)：
證據(jù)表明雌激素是參與促進(jìn)內(nèi)分泌依賴性組織，如乳房和子宮內(nèi)膜中的腫瘤生長(zhǎng)的主要有絲分裂原。盡管有或沒有乳腺癌的女性的血漿雌激素濃度類似，但乳房腫瘤雌酮和雌 ニ醇水平明顯比正常乳房組織或血液中高。雌激素的原位合成被認(rèn)為對(duì)腫瘤中的高雌激素水平的主要原因，因此雌激素生物合成的抑制劑，特別是特異性抑制劑，具有用于治療內(nèi)分泌依賴性腫瘤的潛在價(jià)值。在過(guò)去二十年來(lái)，已經(jīng)對(duì)芳香酶(aromatase)途徑-其將雄激素前體雄烯ニ酮轉(zhuǎn)化成雌酮-的抑制劑的開發(fā)產(chǎn)生相當(dāng)大的興趣。但是，現(xiàn)在有證據(jù)表明雌酮硫酸酯酶 ( estrone sulphatase) (El-STS)途徑，即硫酸雌酮水解成雌酮(ElS至El)和芳香酶(即雄烯ニ酮轉(zhuǎn)化成雌酮)造成乳房腫瘤中的雌激素的生成。

圖1和2是顯示參與由硫酸雌酮、雌ニ醇和雄烯ニ酮原位合成雌酮的ー些酶的示意圖。在示意性顯示絕經(jīng)后女性體內(nèi)的雌激素留族化合物(oestrogenic steroid)的來(lái)源的圖2中，“ER”是指雌激素受體，“DHA-S”是指硫酸脫氫表雄酮，“Adiol”是指雄烯ニ醇， “E1-STS”是指雌酮硫酸酯酶，“DHA-STS”是指DHA-硫酸酯酶，“Adiol-STS”是指Adiol硫酸酷酶，且“17B-HSD”是指雌ニ醇17B-羥留醇脫氫酶。可以看出，參與雌激素的外周合成的兩種主要酶是芳香酶和雌酮硫酸酯酶。簡(jiǎn)言之，芳香酶將腎上腺皮質(zhì)大量分泌的雄烯ニ酮轉(zhuǎn)化成雌酮。最近的報(bào)道表明， 一些黃酮可抑制芳香酶活性。但是，由此形成的大量雌酮轉(zhuǎn)化成硫酸雌酮(E1S)，而且現(xiàn)在有大量證據(jù)表明血漿和組織中的ElS充當(dāng)通過(guò)雌酮硫酸酯酶的作用形成雌酮用的儲(chǔ)備。在這方面，現(xiàn)在相信，雌酮硫酸酯酶(El-STS)途徑-即硫酸雌酮水解成雌酮 (ElS至El)-是乳房腫瘤中的雌激素的主要來(lái)源。用芳香酶抑制劑，如氨魯米特和4-羥雄烯ニ酮治療的患有乳腺癌的絕經(jīng)后女性的血漿雌激素濃度的適度降低以及這些芳香酶抑制劑治療的患者體內(nèi)的血漿ElS濃度保持相對(duì)較高的事實(shí)支持這種理論。與非共軛雌激素(20分鐘)相比血液中ElS的長(zhǎng)半衰期(10-12小吋)以及肝、正常和惡性乳房組織中的高水平留類硫酸酯酶(steroid sulphatase)活性也支持這種理論。因此，經(jīng)由硫酸酯酶途徑的在惡性乳房和子宮內(nèi)膜組織中的雌激素形成是造成這些腫瘤中存在的高濃度雌激素的主要原因。但是，芳香酶和硫酸酯酶途徑的抑制可提供顯著治療益處。PCT/GB92/01587教導(dǎo)了用于治療雌酮依賴性腫瘤，尤其是乳腺癌的新型留類硫酸酯酶抑制劑和含有它們的藥物組合物。這些留類硫酸酯酶抑制劑是氨基磺酸酷，如N，N- ニ甲基雌酮-3-氨基磺酸酯和優(yōu)選雌酮-3-氨基磺酸酯(也稱作“EMATE”)。EMATE具有下列
EMATE已知是有效カ的El-STS抑制劑，因?yàn)槠湓?. 1 nM下在完整MCF-7細(xì)胞中表現(xiàn)出大于99%E1-STS活性的抑制。EMATE還以時(shí)間和濃度依賴性方式抑制El-STS酶，表明其充當(dāng)活性位點(diǎn)定向滅活劑。盡管EMATE最初設(shè)計(jì)用于抑制E1-STS，但其還抑制脫氫表雄酮硫酸酯酶(DHA-STS)——這是據(jù)信在雌激素留族化合物雄烯ニ醇的生物合成的調(diào)節(jié)中具有關(guān)鍵作用的酶。現(xiàn)在還有證據(jù)表明雄烯ニ醇作為乳房腫瘤生長(zhǎng)促進(jìn)劑可能甚至更重要。EMATE 也是體內(nèi)活性的，因?yàn)樵谄浣?jīng)ロ或皮下給藥時(shí)造成大鼠肝臟E1-STS(99%)和DHA-STS(99%) 活性的幾乎完全抑制。此外，EMATE還表明在大鼠中具有記憶增強(qiáng)作用。在小鼠中的研究已表明DHA-STS活性和一部分免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)之間的關(guān)聯(lián)性。這被認(rèn)為在人體中也可能發(fā)生。EMATE的氨基磺酸酯部分的橋連0-原子對(duì)抑制活性而言是重要的。因此，當(dāng)3-0-原子如在雌酮-3-N-氨基磺酸酯和雌酮-3-S-氨基磺酸酯中那樣被其它雜原子替代吋，這些類似物是較弱的非時(shí)間依賴性滅活劑。除雌酮外，絕經(jīng)后女性產(chǎn)生的具有雌激素性質(zhì)的另一主要留族化合物是雄烯ニ醇 (見圖2)。雄烯ニ醇盡管是雄激素，但可以結(jié)合到雌激素受體(ER)上并可以在大鼠中模擬 ER陽(yáng)性乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和致癌物誘發(fā)的乳房腫瘤的生長(zhǎng)。重要地，在絕經(jīng)后女性中，生成的90%的雄烯ニ醇源自由腎上腺皮質(zhì)大量分泌的雄激素硫酸脫氫表雄酮(DHA-S )。DHA-S被 DHA硫酸酯酶轉(zhuǎn)化成DHA，該DHA硫酸酯酶可以相同或不同于負(fù)責(zé)ElS水解的酶一雌酮硫酸酯酶。在最近10-15年，也已進(jìn)行大量研究以開發(fā)有效カ的芳香酶抑制劑，其中ー些現(xiàn)已上市。但是，在接受芳香酶抑制劑治療的患有乳腺癌的絕經(jīng)后女性中的三個(gè)最近的報(bào)道中，血漿ElS濃度保持在400-1000 pg/ml之間?？傊?，因此，雌激素的原位合成被認(rèn)為是腫瘤中的高水平雌激素的重要原因，因此雌激素生物合成的特異性抑制劑具有用于治療內(nèi)分泌依賴性腫瘤的潛在價(jià)值。此外，即使經(jīng)由硫酸酯酶途徑的在惡性乳房和子宮內(nèi)膜組織中的雌激素形成是高濃度雌激素的主要原因，但仍有有助于雌激素體內(nèi)合成的其它酶途徑。本發(fā)明試圖提供適用于抑制留類硫酸酯酶活性和芳香酶活性的新型化合物。發(fā)明概述
本發(fā)明基于令人驚訝的發(fā)現(xiàn)，即某些多環(huán)化合物可用作有效的留類硫酸酯酶抑制劑和 /或芳香酶抑制劑和/或作為可影響細(xì)胞周期(cell cycling)的試劑和/或作為可影響細(xì)胞凋亡的試劑。
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一方面，本發(fā)明基于令人驚訝的發(fā)現(xiàn)，即某些多環(huán)化合物可用作有效的留類硫酸酯酶抑制劑和/或芳香酶抑制劑和/或作為細(xì)胞周期調(diào)節(jié)劑和/或作為細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)劑。該多環(huán)化合物包含至少中心三價(jià)或四價(jià)原子，經(jīng)由連接基在其上直接或間接連接至少三個(gè)環(huán)體系。至少ー個(gè)環(huán)體系包含-CN作為該環(huán)體系上的取代基。本發(fā)明的化合物可包含其它取代基。這些其它取代基可例如進(jìn)ー步提高本發(fā)明的化合物的活性和/或提高穩(wěn)定性(體外和/或體內(nèi))。本發(fā)明的詳細(xì)方面
根據(jù)本發(fā)明的ー個(gè)方面，提供式I的化合物或其任何可藥用鹽
權(quán)利要求
1.式I的化合物或其任何可藥用鹽
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1選自
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中R1是
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3的化合物，其中Z是N。
5.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3的化合物，其中Z是CH。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求任ー項(xiàng)的化合物，其中D選自鍵和具有1至6個(gè)碳原子的碳鏈的直鏈烴基。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中D是-(CH2)n-,其中η為1或2。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中D是-CH2-。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至7任ー項(xiàng)的化合物，其中該化合物具有式V
10.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中R4是-CN。
11.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中r2至r6的至少一項(xiàng)是-((^)^!^。
12.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中R2至R6各自獨(dú)立地選自-H、-CN、N02、鹵 ^>^[(0=0)0_^12] [(0=0)0^RJ 和-(CHUm。
13.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中R2至R6各自獨(dú)立地選自-H、-CN、N02、鹵代、
14.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中R2至&各自獨(dú)立地選自-H、-CN 和-(CHUw
15.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中R2和R5是H。
16.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中R2、R5和R6是H。
17.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中R2、R5和R6是H且R4是-CN。
18.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中r3是-(agMRM。
19.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中R14是未取代或取代的苯基。
20.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中R14是、
21.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中&是
22.根據(jù)前述權(quán)利要求任ー項(xiàng)的化合物，其中R3是
23.根據(jù)前述權(quán)利要求任ー項(xiàng)的化合物，其中R3是
24.根據(jù)前述權(quán)利要求任ー項(xiàng)的化合物，其中R7至R11各自獨(dú)立地選自-H、(C1-C6)烷基、-OH、-OSO2NR15R16 和鹵代。
25.根據(jù)前述權(quán)利要求任ー項(xiàng)的化合物，其中R7至R11的至少ー項(xiàng)是鹵代。
26.根據(jù)前述權(quán)利要求任ー項(xiàng)的化合物，其中R7至R11的至少ー項(xiàng)是-OSO2NR15R16t5
27.根據(jù)前述權(quán)利要求任ー項(xiàng)的化合物，其中R7至R11的至少ー項(xiàng)是鹵代，且R7至R11 的至少ー項(xiàng)是-OSO2NR15R16t5
28.根據(jù)前述權(quán)利要求任ー項(xiàng)的化合物，其中も是鹵代。
29.根據(jù)前述權(quán)利要求任ー項(xiàng)的化合物，其中も是-OSO2NR15R16t5
30.根據(jù)前述權(quán)利要求任ー項(xiàng)的化合物，其中R15和R16的至少ー項(xiàng)是H。
31.根據(jù)前述權(quán)利要求任ー項(xiàng)的化合物，其中R15是H且R16是H。
32.根據(jù)前述權(quán)利要求任ー項(xiàng)的化合物，其中該化合物是式VII
33.根據(jù)前述權(quán)利要求任ー項(xiàng)的化合物，其中該化合物是式VIII
34.根據(jù)前述權(quán)利要求任ー項(xiàng)的化合物，其中基團(tuán)-(CH2)ch1R14是-R14。
35.用于藥物的根據(jù)權(quán)利要求1至34任ー項(xiàng)的化合物。
36.包含任選與可藥用載體、稀釋劑、賦形劑或輔助劑混合的根據(jù)權(quán)利要求1至34任一項(xiàng)的化合物的藥物組合物。
37.用于治療與STS和芳香酶相關(guān)的病癥或疾病的根據(jù)權(quán)利要求1至34任ー項(xiàng)的化合物。
38.用于治療與不利STS水平和不利芳香酶水平相關(guān)的病癥或疾病的根據(jù)權(quán)利要求1 至34任ー項(xiàng)的化合物。
39.用于抑制STS活性和/或抑制芳香酶活性的根據(jù)權(quán)利要求1至34任ー項(xiàng)的化合物。
40.用于抑制芳香酶活性的根據(jù)權(quán)利要求1至34任ー項(xiàng)的化合物。
41.用于抑制STS活性的根據(jù)權(quán)利要求1至34任ー項(xiàng)的化合物。
42.用于抑制STS活性和抑制芳香酶活性的根據(jù)權(quán)利要求1至34任ー項(xiàng)的化合物。
43.用于治療癌癥的根據(jù)權(quán)利要求1至34任ー項(xiàng)的化合物。
44.基本如上文參照實(shí)施例描述的化合物。
45.基本如上文參照實(shí)施例描述的組合物。
46.基本如上文參照實(shí)施例描述的方法或用途。
全文摘要
式I的化合物或其任何可藥用鹽其中Z選自N和CR22，其中R22是H或與D的鍵；其中D選自鍵、C=O和具有1至6個(gè)碳原子的碳鏈的直鏈或支化烴基，其中該碳鏈任選含有氧基(=O)、醚(-O-)或硫醚(-S-)連接基，其中R1選自三唑基、咪唑基、嘧啶基其中R2至R6各自獨(dú)立地選自-H、NO2、鹵代、-CN、-N[(C=O)0-1R12][(C=O)0-1R13]和-(CH2)0-1R14，或R2至R6的兩個(gè)相鄰基團(tuán)與和它們連接的碳原子一起形成環(huán)，其中R2至R6的至少一項(xiàng)是-CN，其中(i)R2至R6的至少一項(xiàng)是-(CH2)0-1R14，或(ii)R2至R6的至少一項(xiàng)是–N[(C=O)0-1R12][(C=O)0-1R13]，或(iii)R2至R6的至少兩個(gè)相鄰基團(tuán)與和它們連接的碳原子一起形成環(huán)，或(iv)R2至R6的至少一項(xiàng)是-(CH2)0-1-O-R’14，其中R12和R13獨(dú)立地選自H、具有1至10個(gè)碳原子的直鏈或支化烴基，或與和它們連接的原子一起，可形成具有5至14個(gè)環(huán)成員的單或雙環(huán)其中R14選自-脂族環(huán)體系-未取代或取代的單環(huán)脂族雜環(huán)；-未取代或取代的雜芳基，和-未取代或取代的苯基；-式(a)的基團(tuán) (a)其中t是1或2其中R’14是未取代或取代的苯基；其中R7至R11各自獨(dú)立地選自-H、NO2、鹵代、-O-(C1-C6)鹵代烷基、(C1-C6)鹵代烷基、(C1-C6)烷基、-CN、-OH、-OPh、-OBn、-Ph、-OSO2NR15R16、-SO2R26、-SO2NR27R28、-O-(C1-C6)烷基、-(C=O)0-1NR29R30和-CO(O)0-1R31；其中R15和R16獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、烯基、?；头蓟蚱浣M合，或一起代表亞烷基，其中所述或各個(gè)烷基或環(huán)烷基或烯基任選含有一個(gè)或多個(gè)雜原子或基團(tuán)其中R26至R31各自獨(dú)立地選自H、烷基、環(huán)烷基、烯基、?；头蓟蚱浣M合，或一起代表亞烷基，其中所述或各個(gè)烷基或環(huán)烷基或烯基任選含有一個(gè)或多個(gè)雜原子或基團(tuán)。
文檔編號(hào)A61P35/00GK102596919SQ201080037827
公開日2012年7月18日 申請(qǐng)日期2010年8月23日 優(yōu)先權(quán)日2009年8月24日
發(fā)明者A.普羅希, A.皮泰, B.V.L.波特, C.布伯, L.W.L.吳, P.M.伍德 申請(qǐng)人:斯特里克斯有限公司