專利名稱：納米顆粒替米沙坦組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及納米結(jié)構(gòu)的(納米顆粒的)替米沙坦組合物、其制備方法和包含它們的藥物組合物。本發(fā)明替米沙坦的納米顆粒具有小于約600nm的平均粒度。替米沙坦是用于控制高血壓的血管緊張素II受體拮抗劑(ARB)。
背景技術(shù)：
A.有關(guān)納米顆粒形成/產(chǎn)生的背景用于制藥應(yīng)用的納米顆粒的研發(fā)涉及用于研發(fā)遞藥系統(tǒng)專用溶液的新技術(shù)的出現(xiàn)。遞藥系統(tǒng)應(yīng)積極地影響藥物或其他相關(guān)化學(xué)物質(zhì)在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄的速率。此外，遞藥系統(tǒng)應(yīng)使得藥物結(jié)合其靶標(biāo)受體并且影響該受體的信號(hào)傳導(dǎo)和活性。遞藥材料應(yīng)與特定的藥物相容、易于與之結(jié)合并且能夠在使用后降解成通過正常排泄途徑代謝或排出的部分。不同的方法用于生產(chǎn)納米顆粒形式的活性成分(API)。替米沙坦組合物描述在US20020094997,US2009/0030057 A1、US 20090012140和 EP 1797872 Al專利申請(qǐng)中。例如，正如本領(lǐng)域公知的，可以使用研磨、勻化、沉淀技術(shù)或超臨界流體技術(shù)制備 API納米顆粒。納米顆粒組合物的制備方法還描述在US 5，718，388、US 5，862，999、US 5，665，331、US 5，543，133、US 5，534，270 中。B.有關(guān)替米沙坦的背景替米沙坦在化學(xué)上描述為4' -[(1,4' - 二甲基-2'-丙基[2，6'-聯(lián)_1Η_苯并咪唑基]-1’-基)甲基]-[1，1’-聯(lián)苯]-2-甲酸。其實(shí)驗(yàn)式為C33H3tlO2，其分子量為514. 63，
其結(jié)構(gòu)式為
權(quán)利要求
1.具有小于約500nm的平均粒度的納米結(jié)構(gòu)的替米沙坦。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的納米結(jié)構(gòu)的替米沙坦，其中平均粒度為600nm-50nm，優(yōu)選 200nm-50nmo
3.穩(wěn)定的納米結(jié)構(gòu)的替米沙坦組合物，其包含(a)具有小于約500nm的平均粒度的納米結(jié)構(gòu)的替米沙坦；和(b)至少一種穩(wěn)定劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的穩(wěn)定的納米結(jié)構(gòu)的替米沙坦組合物，其包含(a)具有小于約500nm的平均粒度的納米結(jié)構(gòu)的替米沙坦；和(b)至少一種穩(wěn)定劑，其中在連續(xù)流動(dòng)反應(yīng)器中制備組合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的穩(wěn)定的納米結(jié)構(gòu)的替米沙坦組合物，其包含(a)具有小于約500nm的平均粒度的納米結(jié)構(gòu)的替米沙坦；和(b)至少一種穩(wěn)定劑，其中在基于微流體的連續(xù)流動(dòng)反應(yīng)器中制備組合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求3的組合物，其中替米沙坦的平均粒度為600nm-50nm，優(yōu)選 200nm-50nmo
7.根據(jù)權(quán)利要求3的組合物，其中(a)替米沙坦的存在量選自約99.5%-約0.001%, 約95%-約0. 和約90%-約0. 5%重量，以替米沙坦和至少一種穩(wěn)定劑總合并重量為基準(zhǔn)，不包括其他賦形劑；(b)穩(wěn)定劑的存在量選自約0. 5% -約99. 999%重量、約5. 0% -約 99. 9%重量和約10% -約99. 5%重量，以替米沙坦和至少一種穩(wěn)定劑的總合并干重為基準(zhǔn)，不包括其他賦形劑；或(c) (a)和(b)的組合。
8.根據(jù)權(quán)利要求3的組合物，其中替米沙坦選自結(jié)晶相、無定形相、半結(jié)晶相、半無定形相、共結(jié)晶及其混合物。
9.權(quán)利要求1的組合物，其包含作為穩(wěn)定劑的羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚 (乙烯吡咯烷酮)、十二烷基硫酸鈉、月桂基硫酸鈉、明膠、葡聚糖、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、十八醇十六醇混合物、山梨坦酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、基于聚(甲基)丙烯酸酯的聚合物和共聚物、與1-乙烯基-2-吡咯烷酮的乙酸乙烯基酯聚合物(PVP/VA共聚物)、十二烷基苯磺酸鈉、生育酚聚乙二醇琥珀酸酯類、聚乙氧基化蓖麻油及其衍生物、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯類；聚乙二醇類、聚氧乙烯硬脂酸酯類、甲基纖維素、羥乙基纖維素、醋酸鄰苯二甲酸纖維素、聚乙烯醇、與環(huán)氧乙烷和甲醛的4-(1，1，3，3_四甲基丁基)-苯酚聚合物、 泊洛沙姆類；聚胺類，其為衍生自連續(xù)加成環(huán)氧丙烷和環(huán)氧乙烷至乙二胺的四官能嵌段共聚物；PEG-磷脂、PEG-膽固醇、PEG-膽固醇衍生物、PEG-維生素A、PEG_維生素E、溶菌酶、 聚O-乙基-2-噁唑啉)、聚(甲基乙烯基醚)、乙烯基吡咯烷酮和乙烯基乙酸酯的隨機(jī)共聚物。
10.權(quán)利要求1的組合物，其包含作為另外的穩(wěn)定劑的羥丙基纖維素衍生物、任意其他的穩(wěn)定劑，優(yōu)選權(quán)利要求9的兩種穩(wěn)定劑和/或氯化月桂基三甲基銨、氯化烷基芐基甲基銨、溴化烷基芐基二甲基銨、溴化芐基三甲基銨的組合。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10的納米結(jié)構(gòu)的替米沙坦的制備方法，其包含在連續(xù)流動(dòng)反應(yīng)器中、如果需要在藥學(xué)可接受的酸的存在下，從包含一種或多種穩(wěn)定劑的替米沙坦適合溶液中沉淀納米結(jié)構(gòu)的替米沙坦。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，使用基于微流體的連續(xù)流動(dòng)反應(yīng)器作為連續(xù)流動(dòng)反應(yīng)器。
13.根據(jù)權(quán)利要求10-12的方法，其包含(1)將替米沙坦和一種或多種穩(wěn)定劑溶于適合的溶劑；( 將來自步驟(1)的制劑加入到包含任選的一種或多種穩(wěn)定劑和如果需要藥學(xué)可接受的酸的溶液中；和( 沉淀來自步驟O)的制劑。
14.根據(jù)權(quán)利要求10-12的方法，其包含(1)將替米沙坦和任選的一種或多種穩(wěn)定劑溶于適合的溶劑；(2)將來自步驟(1)的制劑加入到包含一種或多種穩(wěn)定劑和如果需要藥學(xué)可接受的酸的溶液中；和C3)沉淀來自步驟O)的制劑。
15.根據(jù)權(quán)利要求11-13的方法，其包含(1)將替米沙坦和一種或多種穩(wěn)定劑溶于堿性氫氧化物溶液；( 將來自步驟(1)的制劑加入到任選包含一種或多種穩(wěn)定劑的藥學(xué)可接受的酸的溶液中；和⑶沉淀來自步驟⑵的制劑。
16.根據(jù)權(quán)利要求11-15的方法，使用藥學(xué)可接受的酸乙酸、檸檬酸、馬來酸、草酸、甲酸、苯甲酸等。
17.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，使用堿性氫氧化物溶液氫氧化鈉、氫氧化鉀溶液。
18.根據(jù)權(quán)利要求11-17的方法，其包含(a)使用彼此易混溶的兩種不同溶劑，其中替米沙坦僅溶于它們之一；或(b)在兩個(gè)步驟中使用相同的溶劑，其中替米沙坦形成納米結(jié)構(gòu)的顆粒，實(shí)際上，限制為所應(yīng)用的聚電解質(zhì)和/或穩(wěn)定劑溶于所用的溶劑。
19.藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-10的納米結(jié)構(gòu)的替米沙坦和任選藥學(xué)可接受的輔助物質(zhì)。
20.藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求19的納米結(jié)構(gòu)的替米沙坦，但無任何氫氧化鈉內(nèi)含物。
21.權(quán)利要求19的藥物組合物，其中將該組合物配制成(a)用于選自口服、肺、直腸、 結(jié)腸、胃腸外、腦池內(nèi)、陰道內(nèi)、腹膜內(nèi)、眼、耳、局部、口含、鼻和局部施用的施用；(b)選自液體分散體、凝膠、氣霧劑、軟膏劑、霜?jiǎng)龈芍苿?、片劑、膠囊的劑型；(c)選自控釋制劑、 速熔制劑、延時(shí)釋放制劑、延長(zhǎng)釋放制劑、脈沖式釋放制劑和混合的速釋和控釋制劑的劑型；或(d) (a)、(b)和(c)的任意組合。
22.對(duì)需要的個(gè)體的治療方法，通過對(duì)該個(gè)體施用有效量的權(quán)利要求1或3或15的納米結(jié)構(gòu)的替米沙坦來進(jìn)行。
23.權(quán)利要求1-21的納米結(jié)構(gòu)的替米沙坦在制備藥物中的用途。
24.權(quán)利要求1-21的在水中具有至少約0.4mg/ml的溶解度的納米結(jié)構(gòu)的替米沙坦在降低用于治療高血壓的劑量中的用途。
25.權(quán)利要求1-21的在生理介質(zhì)中具有瞬時(shí)再分散性的納米結(jié)構(gòu)的替米沙坦在治療高血壓中的用途。
26.權(quán)利要求1-21的在降低的劑量下具有減少的食物和副作用的納米結(jié)構(gòu)的替米沙坦在治療高血壓中的用途。
27.權(quán)利要求1-21的在人胃腸道中具有增加的吸收的納米結(jié)構(gòu)的替米沙坦在降低用于治療高血壓的劑量中的用途。
28.權(quán)利要求1-21的在降低的劑量下具有更快速起效的納米結(jié)構(gòu)的替米沙坦在治療高血壓中的用途。
29.權(quán)利要求1-21的在降低的劑量下具有減少的變異性的納米結(jié)構(gòu)的替米沙坦在治療高血壓中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及納米結(jié)構(gòu)的(納米顆粒的)替米沙坦組合物、其制備方法和包含它們的藥物組合物。本發(fā)明替米沙坦的納米顆粒具有小于約600nm的平均粒度。替米沙坦是用于控制高血壓的血管緊張素II受體拮抗劑(ARB)。
文檔編號(hào)A61K31/4184GK102497858SQ201080036287
公開日2012年6月13日 申請(qǐng)日期2010年6月18日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月19日
發(fā)明者F·達(dá)爾瓦, G·菲利普切塞, K·蓬格拉茨, Z·厄特沃斯 申請(qǐng)人:納米模型匈牙利有限公司