納米顆粒組合物、其制劑和它們的用途
【專利摘要】本發(fā)明描述了新穎的納米顆粒組合物、以及使用它們治療障礙和／或病癥的系統(tǒng)和方法。方法通常包括：給有此需要的受試者施用納米顆粒組合物(例如，包含至少一種已知治療劑和/或獨立活性的生物活性劑的納米顆粒組合物；和/或空納米顆粒組合物)。
【專利說明】納米顆粒組合物、其制劑和它們的用途
[0001]相關申請
[0002]本申請要求2011年I月24日提交的美國臨時申請系列號61 / 435，778的優(yōu)先權(quán)和權(quán)益，它們的整個內(nèi)容通過引用并入本文。
【背景技術(shù)】
[0003]納米顆粒組合物在多種情況下是有用的。已經(jīng)證實，納米顆粒組合物在藥物施用 (包括給有此需要的患者施用治療劑)的情況下是特別有用的和/或有效的。已經(jīng)證實， 納米顆粒組合物在治療劑表面(topical)施用的情況下是特別有用的和/或有效的(參見，例如，2006年12月I日提交的PCT專利申請?zhí)朠CT US06 / 46236，其于2008年4月 17 日公開為 W008 / 045107，標題為 “BOTULINUM NANOEM ULS10NS ;2007 年 11 月 30 日提交的PCT專利申請?zhí)朠CT US07 / 86018，其于2008年6月12日公開為W008 / 070538，標題為 “AMPHIPHILIC ENTITY NANOPARTICLES”;和 / 或 2009 年 6 月 26 日提交的 PCT 專利申請?zhí)?PCT US09 / 48972，其于 2009 年 12 月 30 日公開為 W009 / 158687，標題為 “DERMAL DELIVERY” ;所有這些的內(nèi)容通過引用并入本文)。
[0004]已經(jīng)描述了對于表面施用以治療此類障礙而言可能的有用的和/或有效的納米顆粒組合物，但是需要改進的納米顆粒組合物，其用于表面施用以更有效地治療障礙諸如與皮膚有關的那些障礙。此外，需要對于經(jīng)由非表面途徑的施用而言有用的和/或有效的納米顆粒組合物，其用于治療寬范圍的障礙。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明提供了如本文中所述的特定組合物。
[0006]在某些實施方案中，本發(fā)明包括下述認識:納米顆粒組合物(例如，納米乳液)可用作治療劑。因而，本發(fā)明涵蓋了含有已知治療劑和/或獨立活性的生物活性劑的納米顆粒組合物、以及與其有關的系統(tǒng)和方法。本發(fā)明也涵蓋了空納米顆粒組合物(例如，不含有任何已知治療劑和/或獨立活性的生物活性劑的納米顆粒組合物)、以及與其有關的系統(tǒng)和方法。
[0007]納米顆粒組合物，諸如在下述文獻中描述的那些，已經(jīng)成功地用于治療劑的表面施用:2006年12月I日提交的PCT專利申請?zhí)朠CTUS06 / 46236，其于2008年4月17日公開為 W008 / 045107，標題為“BOTULINUM NAN0EMULS10NS ；2007 年 11 月 30 日提交的 PCT專利申請?zhí)朠CT US07 / 86018，其于2008年6月12日公開為W008 / 070538，標題為 “AMPHIPHILIC ENTITY NANOPARTICLES” ；和 / 或 2009 年 6 月 26 日提交的 PCT 專利申請?zhí)?PCT US09 / 48972，其于 2009 年 12 月 30 日公開為 W009 / 158687，標題為 “DERMAL DELIVERY”(所有這些的內(nèi)容通過引用并入本文)。本發(fā)明的發(fā)明人已經(jīng)對這類組合物進行了廣泛研究，并且如在實施例中所述，已經(jīng)做出了重要的驚人發(fā)現(xiàn):將這類組合物的某些實施方案和/或某些類型定義為特別地和意外地有用的和/或有利的。
[0008]在某些實施方案中，本發(fā)明提供了如本文中所述的特定納米顆粒組合物。在某些實施方案中，納米顆粒組合物包含油和水性分散介質(zhì)、表面活性劑和任選的獨立活性的生物活性劑和/或已知治療劑。
[0009]在某些實施方案中，提供的納米顆粒組合物包含1349油。在某些實施方案中，提供的納米顆粒組合物包含聚山梨酯80。在某些實施方案中，提供的納米顆粒組合物包含對羥基苯甲酸丙酯。在某些實施方案中，提供的納米顆粒組合物包含對羥基苯甲酸甲酯。在某些實施方案中，提供的納米顆粒組合物包含等滲氯化鈉溶液。在某些實施方案中，提供的納米顆粒組合物包含凈化水。在某些實施方案中，提供的納米顆粒組合物包含明膠。在某些實施方案中，提供的納米顆粒組合物包含磷酸氫二鈉。在某些實施方案中，提供的納米顆粒組合物包含濃鹽酸。在某些實施方案中，提供的納米顆粒組合物不包含任何對羥基苯甲酸酯。在某些實施方案中，提供的納米顆粒組合物不包含對羥基苯甲酸甲酯。在某些實施方案中，提供的納米顆粒組合物不包含對羥基苯甲酸丙酯。
[0010]在某些實施方案中，納米顆粒組合物包含一種納米顆粒組合物，包括、但不限于， 一種納米乳液。在某些實施方案中，納米乳液包含1349油、聚山梨酯80、對羥基苯甲酸丙酯等滲氯化鈉溶液、對羥基苯甲酸甲酯、緩沖溶液(包含明膠、磷酸氫二鈉、凈化水和鹽酸)和任選的已知治療劑和/或獨立活性的生物活性劑。在某些實施方案中，納米乳液包含1349 油、聚山梨酯80等滲氯化鈉溶液、緩沖溶液(包含明膠、磷酸氫二鈉、凈化水和鹽酸)和任選的已知治療劑和/或獨立活性的生物活性劑。在某些實施方案中，所述納米乳液包含比例為0.67:1的油和表面活性劑。在某些實施方案中，納米乳液包含比例為1:10的油和等滲氯化鈉溶液。在某些實施方案中，納米乳液包含比例為1:1.67的表面活性劑和等滲氯化鈉溶液。在某些實施方案中，納米乳液包含在實施例1-20中的任一個中所述的組分。
[0011]在某些實施方案中，提供的納米顆粒組合物包含鹽水溶液。在某些實施方案中，所述鹽水溶液包含等滲氯化鈉溶液。在某些實施方案中，所述鹽水溶液包含等滲氯化鈉溶液和/或水。在某些實施方案中，所述鹽水溶液包含等滲氯化鈉溶液和對羥基苯甲酸甲酯。在某些實施方案中，所述鹽水溶液包含在實施例1-20中的任一個中所述的組分。
[0012]本發(fā)明包括下述認識:提供的納米顆粒組合物可以用在任意情況下。在某些實施方案中，提供的納米顆粒組合物被配制用于經(jīng)由任何可利用的途徑遞送至有此需要的受試者，所述途徑包括、但不限于，口服的(PO)、靜脈內(nèi)的(IV)、肌肉內(nèi)的(IM)、動脈內(nèi)的、髓內(nèi)的、鞘內(nèi)的、皮下的(SQ)、心室內(nèi)的、透皮的、真皮間的、真皮內(nèi)的、直腸的(PR)、陰道的、腹膜內(nèi)的(IP)、胃內(nèi)的(IG)、表面的和/或透皮的(例如，通過洗劑、乳膏劑、粉劑、軟膏劑、搽劑、凝膠、滴劑等)、粘膜的、鼻內(nèi)的、含服的、腸內(nèi)的、玻璃體的和/或舌下的施用；通過氣管內(nèi)滴注、支氣管滴注和/或吸入；作為口腔噴霧劑、鼻腔噴霧劑和/或氣霧劑和/或通過門靜脈導管；和/或它們的組合。在某些實施方案中，提供的納米顆粒組合物經(jīng)由下述途徑施用給有此需要的受試 者:口服的(PO)、靜脈內(nèi)的(IV)、肌肉內(nèi)的(IM)、動脈內(nèi)的、髓內(nèi)的、鞘內(nèi)的、皮下的(SQ)、心室內(nèi)的、透皮的、真皮間的、真皮內(nèi)的、直腸的(PR)、陰道的、腹膜內(nèi)的 (IP)、胃內(nèi)的(IG)、表面的和/或透皮的(例如，通過洗劑、乳膏劑、粉劑、軟膏劑、搽劑、凝膠、滴劑等)、粘膜的、鼻內(nèi)的、含服的、腸內(nèi)的、玻璃體的和/或舌下的施用；通過氣管內(nèi)滴注、支氣管滴注和/或吸入；作為口腔噴霧劑、鼻腔噴霧劑和/或氣霧劑和/或通過門靜脈導管；和/或它們的組合。
[0013]本發(fā)明包括下述認識:提供的納米顆粒組合物對于表面和/或透皮施用而言可以是特別有用的。本發(fā)明包括下述認識:提供的納米顆粒組合物對于藥劑向皮膚真皮層的遞送而言可以是特別有用的。在某些實施方案中，提供的納米顆粒組合物被配制用于表面和/或透皮遞送至有此需要的受試者。在某些實施方案中，提供的納米顆粒組合物經(jīng)由下述途徑施用給有此需要的受試者:表面和/或透皮遞送。
[0014]本發(fā)明提供了具有意外和/或有益性能的特定乳膏劑和/或洗劑制劑的驚人發(fā)現(xiàn)。
[0015]本發(fā)明包括下述認識:提供的乳膏劑和/或洗劑制劑可以用在任意情況下。在某些實施方案中，提供的乳膏劑和/或洗劑制劑可用于經(jīng)由任何可利用的途徑將藥劑遞送至有此需要的受試者，所述途徑包括、但不限于，口服的(PO)、靜脈內(nèi)的(IV)、肌肉內(nèi)的(IM)、 動脈內(nèi)的、髓內(nèi)的、鞘內(nèi)的、皮下的(SQ)、心室內(nèi)的、透皮的、真皮間的、真皮內(nèi)的、直腸的 (PR)、陰道的、腹膜內(nèi)的(IP)、胃內(nèi)的(IG)、表面的和/或透皮的(例如，通過洗劑、乳膏劑、 粉劑、軟膏劑、搽劑、凝膠、滴劑等)、粘膜的、鼻內(nèi)的、含服的、腸內(nèi)的、玻璃體的和/或舌下的施用；通過氣管內(nèi)滴注、支氣管滴注和/或吸入；作為口腔噴霧劑、鼻腔噴霧劑和/或氣霧劑和/或通過門靜脈導管；和/或它們的組合。在某些實施方案中，提供的乳膏劑和/或洗劑制劑經(jīng)由下述途徑施用給有此需要的受試者:口服的(PO)、靜脈內(nèi)的(IV)、肌肉內(nèi)的 (IM)、動脈內(nèi)的、髓內(nèi)的、鞘內(nèi)的、皮下的(SQ)、心室內(nèi)的、透皮的、真皮間的、真皮內(nèi)的、直腸的(PR)、陰道的、腹膜內(nèi)的(IP)、胃內(nèi)的(IG)、表面的和/或透皮的(例如，通過洗劑、乳膏劑、粉劑、軟膏劑、搽劑、凝膠、滴劑等)、粘膜的、鼻內(nèi)的、含服的、腸內(nèi)的、玻璃體的和/或舌下的施用；通過氣管內(nèi)滴注、支氣管滴注和/或吸入；作為口腔噴霧劑、鼻腔噴霧劑和/或氣霧劑和/或通過門靜脈導管；和/或它們的組合。
[0016]本發(fā)明包括下述認識:提供的乳膏劑和/或洗劑制劑對于表面和/或透皮施用而言可以是特別有用的。本發(fā)明包括下述認識:提供的乳膏劑和/或洗劑制劑對于藥劑向皮膚真皮層的遞送而言可以是特別有用的。在某些實施方案中，提供的乳膏劑和/或洗劑制劑被配制用于表面和/或透皮遞送至有此需要的受試者。在某些實施方案中，提供的乳膏劑和/或洗劑制劑經(jīng)由下述途徑施用給有此需要的受試者:表面和/或透皮遞送。在某些實施方案中，提供的乳膏劑和/或洗劑制劑被配制用于經(jīng)由表面和/或透皮遞送(例如，上述的那些)以外的途徑施用給有此需要的受試者。在某些實施方案中，提供的乳膏劑和/ 或洗劑制劑經(jīng)由下述途徑施用給有此需要的受試者:表面和/或透皮遞送(例如，上述的那些)以外的施用途徑。在某些實施方案中，用提供的納米顆粒組合物配制提供的乳膏劑和/或洗劑制劑。在某些實施方案中，用提供的納米顆粒組合物配制的提供的乳膏劑和/ 或洗劑制劑對于局部施用給受試者而言是有用的和/或有效的。
·[0017]在某些實施方案中，提供的乳膏劑和/或洗劑制劑包含凈化水、對羥基苯甲酸甲酯、礦物油、肉豆蘧酸異丙酯、白礦脂、乳化蠟和對羥基苯甲酸丙酯。在某些實施方案中，提供的乳膏劑和/或洗劑制劑包含凈化水、礦物油、肉豆蘧酸異丙酯、白礦脂和乳化蠟。在某些實施方案中，提供的乳膏劑和/或洗劑制劑包含在實施例1-20中的任一個中所述的組分。
[0018]在某些實施方案中，本發(fā)明提供了如本文中所述的特定乳膏劑和/或洗劑制劑。 在某些實施方案中，提供的乳膏劑和/或洗劑制劑包含水。在某些實施方案中，提供的乳膏劑和/或洗劑制劑包含對羥基苯甲酸甲酯。在某些實施方案中，提供的乳膏劑和/或洗劑制劑包含礦物油。在某些實施方案中，提供的乳膏劑和/或洗劑制劑包含肉豆蘧酸異丙酯。 在某些實施方案中，提供的乳膏劑和/或洗劑制劑包含白礦脂。在某些實施方案中，提供的乳膏劑和/或洗劑制劑包含乳化蠟。在某些實施方案中，提供的乳膏劑和/或洗劑制劑包含對羥基苯甲酸丙酯。在某些實施方案中，提供的乳膏劑和/或洗劑制劑不包含任何對羥基苯甲酸酯。在某些實施方案中，提供的乳膏劑和/或洗劑制劑不包含對羥基苯甲酸甲酯。 在某些實施方案中，提供的乳膏劑和/或洗劑制劑不包含對羥基苯甲酸丙酯。
[0019]本發(fā)明包括下述認識:提供的乳膏劑和/或洗劑制劑對于配制用于施用給受試者的納米顆粒組合物(諸如本文中描述的那些)而言可以是特別有用的。本發(fā)明包括下述認識:提供的乳膏劑和/或洗劑制劑對于配制用于施用給受試者的納米乳液(諸如本文中描述的那些)而言可以是特別有用的。
[0020]本發(fā)明證實，當用如本文中所述的特定的提供的納米顆粒組合物配制乳膏劑和/ 或洗劑制劑時，可以實現(xiàn)驚人的和/或意外的結(jié)果。
[0021]在某些實施方案中，提供的組合物包含提供的納米顆粒組合物和一種或多種藥學上可接受的賦形劑的混合物。在某些實施方案中，提供的組合物包含如本文中所述的提供的納米顆粒組合物、鹽水溶液和提供的乳膏劑和/或洗劑制劑的混合物。
[0022]在某些實施方案中，提供的組合物包含提供的納米顆粒組合物。在某些實施方案中，提供的組合物包含提供的乳膏劑和/或洗劑制劑。在某些實施方案中，提供的組合物包含提供的納米顆粒組合物和提供的乳膏劑和/或洗劑制劑。在某些實施方案中，提供的組合物包含提供的納米顆粒組合物，但是不包含提供的乳膏劑和/或洗劑制劑。在某些實施方案中，提供的組合物包含提供的乳膏劑和/或洗劑制劑，但是不包含提供的納米顆粒組合物。
[0023]在某些實施方案中，提供的組合物包含提供的納米顆粒組合物和一種或多種藥學上可接受的賦形劑的混合物，例如，所述賦形劑用于任何施用途徑，包括、但不限于，口服的 (PO)、靜脈內(nèi)的(IV)、肌肉內(nèi)的(IM)、動脈內(nèi)的、髓內(nèi)的、鞘內(nèi)的、皮下的(SQ)、心室內(nèi)的、透皮的、真皮間的、真皮內(nèi)的、直腸的(PR)、陰道的、腹膜內(nèi)的(IP)、胃內(nèi)的(IG)、表面的和/ 或透皮的(例如，通過洗劑、乳膏劑、粉劑、軟膏劑、搽劑、凝膠、滴劑等)、粘膜的、鼻內(nèi)的、含服的、腸內(nèi)的、玻璃體的和/或舌下的施用；通過氣管內(nèi)滴注、支氣管滴注和/或吸入；作為口腔噴霧劑、鼻腔噴霧劑和/或氣霧劑和/或通過門靜脈導管；和/或它們的組合。在某些實施方案中，提供的組合物包含提供的納米顆粒組合物和一種或多種藥學上可接受的賦形劑的混合物，所述賦形劑用于表面的和/或透皮的(例如，通過洗劑、乳膏劑、粉劑、軟膏劑、 搽劑、凝膠、滴劑等)施用。
[0024]本發(fā)明提供了使用如本文中所述的提供的組合物(例如，提供的納米顆粒組合物；乳膏劑和/或洗劑制劑；提供的納米顆粒組合物和乳膏劑和/或洗劑制劑的組合；等) 中的任一種治療病癥或障礙的方法。
[0025]在某些實施方案中，這樣的方法包括:將提供的組合物施用給罹患和/或易感疾病、病癥或障礙的患者。在某些實施方案中，這樣的方法包括:將提供的納米顆粒組合物施用給罹患和/或易感與皮膚真皮層有關的疾病、病癥或障礙的患者。在某些實施方案中，這樣的方法包括:將空納米顆粒組合物(例如，不含已知治療劑和/或獨立活性的生物活性劑的納米顆粒組合物)施用給罹患和/或易感疾病、病癥或障礙的患者。在某些實施方案中，這樣的方法包括:將包含至少一種已知治療劑和/或獨立活性的生物活性劑的納米顆粒組合物施用給罹患和/或易感疾病、病癥或障礙的患者。在某些實施方案中，這樣的方法包括:將用提供的乳膏劑和/或洗劑制劑配制的納米顆粒組合物和/或至少一種已知治療劑和/或獨立活性的生物活性劑施用給罹患和/或易感疾病、病癥或障礙的患者。在某些實施方案中，這樣的方法包括:經(jīng)由任何可利用的途徑施用提供的組合物，所述途徑包括、 但不限于，口服的(PO)、靜脈內(nèi)的(IV)、肌肉內(nèi)的(IM)、動脈內(nèi)的、髓內(nèi)的、鞘內(nèi)的、皮下的 (SQ)、心室內(nèi)的、透皮的、真皮間的、真皮內(nèi)的、直腸的(PR)、陰道的、腹膜內(nèi)的(IP)、胃內(nèi)的 (IG)、表面的和/或透皮的(例如，通過洗劑、乳膏劑、粉劑、軟膏劑、搽劑、凝膠、滴劑等)、 粘膜的、鼻內(nèi)的、含服的、腸內(nèi)的、玻璃體的和/或舌下的施用；通過氣管內(nèi)滴注、支氣管滴注和/或吸入；作為口腔噴霧劑、鼻腔噴霧劑和/或氣霧劑和/或通過門靜脈導管；和/或它們的組合。
[0026]在某些實施方案中，本發(fā)明提供了治療任意病癥或障礙的方法。在某些實施方案中，本發(fā)明證實，如本文中所述的某些組合物可以實現(xiàn)活性劑向生物學上相關靶位(例如， 特定器官、組織、細胞等)的有效和特異性的受控遞送。在某些實施方案中，本發(fā)明證實了在特定生物學上相關靶位中的受控遞送和/或治療效果實現(xiàn)，而沒有與向其它區(qū)域的遞送有關的顯著副作用。
[0027]在某些實施方案中，本發(fā)明提供了治療與表皮和/或真皮結(jié)構(gòu)(例如，汗腺、皮脂腺、毛囊等)有關的病癥或障礙的方法。在某些實施方案中，本發(fā)明證實，如本文中所述的提供的組合物(例如，提供的納米顆粒組合物；乳膏劑和/或洗劑制劑；提供的納米顆粒組合物和乳膏劑和/或洗劑制劑的組合；等)可以有效地且特異性地將活性劑遞送至真皮，并且如本文中所述的提供的組合物在施用給受試者皮膚以后可以具有治療效果。在某些實施方案中，本發(fā)明證實了真皮遞送和/或治療效果實現(xiàn)，而沒有與向其它區(qū)域(例如，向真皮下或真皮外結(jié)構(gòu)和/或向真皮以外的組織)的遞送有關的顯著副作用。
[0028]本發(fā)明提供了通過給患者施用如本文中所述的提供的組合物(例如，提供的納米顆粒組合物；乳膏劑和/或洗劑制劑；提供的納米顆粒組合物和乳膏劑和/或洗劑制劑的組合；等)來治療病癥或障礙的方法。在某些實施方案中，本發(fā)明提供了通過給患者施用組合物來治療病癥或障礙的方法，所述組合物含有如本文中所述的提供的納米顆粒組合物 (例如，納米乳液)。在某些實施方案中，施用是局部施用。在某些實施方案中，局部施用是表面施用。在某些實施方案中，局部施用是注射。在某些實施方案中，施用是全身性施用。 在某些實施方案中，全身性施用是注射。在某些實施方案中，全身性施用是表面施用。在某些實施方案中，全身性施用是口服施用。一般而言，對于包含已知治療劑和/或獨立活性的生物活性劑的納米顆粒組合物，將這樣的納米顆粒組合物安排和構(gòu)造成使得，向目標靶位 (例如，向表皮和/或真皮結(jié)構(gòu))遞送足以治療病癥或障礙的量的治療劑。在某些實施方案中，將提供的納米顆粒組合物安排和構(gòu)造(例如，通過藥劑的選擇和/或組合、組合物的結(jié)構(gòu)等)成使得，它們在施用至目標作用部位后會實現(xiàn)期望的治療效果。在某些實施方案中， 將提供的納米顆粒組合物安排和構(gòu)造成使得，它`們不會在目標作用部位(例如，皮膚表面、 真皮等)的內(nèi)部和/或外部誘導不希望的臨床效應。在某些實施方案中，將提供的納米顆粒組合物安排和構(gòu)造成使得，它們具有全身效應。
[0029]在某些實施方案中，可以配制和/或遞送提供的組合物，從而實現(xiàn)全身性遞送；在某些實施方案中，可以配制和/或遞送提供的組合物，從而實現(xiàn)局部的、但并非全身性的遞送。
[0030]本公開內(nèi)容具體地證實了使用提供的組合物向真皮有作用(effective)和有效 (efficient)地遞送治療劑(并且，具體地，大生物試劑，諸如肉毒桿菌毒素)。例如，在某些實施方案中，本發(fā)明提供了這樣的方法:其包括施用如本文中所述的組合物，而沒有臨床上顯著的副作用。僅僅舉一個例子，當涵蓋表面遞送時，臨床上顯著的副作用包括、但不限于:不希望的全身性副作用、對真皮下的神經(jīng)組織的損傷(例如，神經(jīng)元麻痹)、不希望的對肌肉的影響(例如，肌肉麻痹)和/或不希望的治療劑血液水平等。本發(fā)明提供了特定的提供的組合物(例如，提供的納米顆粒組合物和/或提供的乳膏劑和/或洗劑制劑)相對于普通納米顆粒組合物的驚人益處和/或能力。
[0031 ] 本發(fā)明另外提供了用于鑒別提供的組合物中存在的一種或多種組分的技術(shù)，所述組分會引起觀察到的納米顆粒組合物和/或乳膏劑和/或洗劑制劑的活性。就這樣的技術(shù)會鑒別可以實現(xiàn)觀察到的結(jié)果(獨立于納米顆粒結(jié)構(gòu))的組分而言，本發(fā)明也提供了含有提供的組合物的一種或多種單獨組分的組合物在藥物中的用途，尤其是在治療與真皮結(jié)構(gòu) (例如，汗腺、皮脂腺、毛囊等)有關的病癥或障礙中的用途。本文中使用的“提供的組合物” 可以含有納米顆粒組合物和/或乳膏劑和/或洗劑制劑的一種或多種單獨組分。
[0032]本申請?zhí)峒岸嗥獙＠头菍＠_，它們都通過引用并入本文。
[0033]定義
[0034]磨損:本文中使用的術(shù)語“磨損”表示改造、破壞、除去或損壞皮膚的表層的任何方式。在某些實施方案中，磨損表示改造、破壞、除去或損壞皮膚的表層的機械方式。在某些實施方案中，磨損表示改造、破壞、除去或損壞皮膚的表層的化學方式。僅舉幾個例子，例如磨砂膏(exfoliant)、細顆粒(例如鎂或招顆粒)、酸(例如a -羥基酸或0 -羥基酸)和 /或醇類等藥劑可能引起磨損。一般而言，預期滲透增強劑會引起磨損，所述預期滲透增強劑例如由Donovan(參見，例如，美國專利公開2004 / 009180和2005 / 175636 ;和PCT公開W004 / 06954;它們都通過引用并入本文)和Graham(參見，例如，美國專利6，939，852 和美國專利公開2006 / 093624;它們二者通過引用并入本文)等描述的那些。當然，本領域普通技 術(shù)人員會明白，特定藥劑當以一定濃度存在或與一種或多種其它藥劑結(jié)合時可能引起磨損，但在不同情況下可能不引起磨損。因此，某一特定材料是否是“磨損劑”需視情況而定。磨損可由本領域普通技術(shù)人員容易地評估，例如通過對皮膚的發(fā)紅或刺激進行觀察和/或?qū)︼@示角質(zhì)層的改造、破壞、除去或糜爛的皮膚進行組織學檢查。
[0035]施用:本文中使用的術(shù)語“施用”表示將提供的組合物遞送和/或施用給受試者， 不局限于任何特定途徑，而是表示醫(yī)學界認為適當?shù)娜魏瓮緩?。例如，本發(fā)明涵蓋的遞送或施用途徑包括、但不限于:口服的(PO)、靜脈內(nèi)的(IV)、肌肉內(nèi)的(IM)、動脈內(nèi)的、髓內(nèi)的、 鞘內(nèi)的、皮下的(SQ)、心室內(nèi)的、透皮的、真皮間的、真皮內(nèi)的、直腸的(PR)、陰道的、腹膜內(nèi)的(IP)、胃內(nèi)的(IG)、表面的和/或透皮的(例如，通過洗劑、乳膏劑、搽劑、軟膏劑、粉劑、 凝膠、滴劑、除臭劑、止汗劑、防曬劑等)、粘膜的、鼻內(nèi)的、含服的、腸內(nèi)的、玻璃體的、舌下的；通過氣管內(nèi)滴注、支氣管滴注和/或吸入；作為口腔噴霧劑、鼻腔噴霧劑和/或氣霧劑和/或通過門靜脈導管；和/或它們的組合。
[0036]氨基酸:本文中使用的術(shù)語“氨基酸”在它的最寬含義上表示可摻入多肽鏈中的任何化合物和/或物質(zhì)。在某些實施方案中，氨基酸具有通式結(jié)構(gòu)H2N-C(H) (R)-COOH。在某些實施方案中，氨基酸是天然存在的氨基酸。在某些實施方案中，氨基酸是合成氨基酸；在某些實施方案中，氨基酸是D-氨基酸；在某些實施方案中，氨基酸是L-氨基酸。“標準氨基酸”表示在天然存在的肽中常見的二十種標準L-氨基酸中的任一種。“非標準氨基酸”表示除標準氨基酸外的任何氨基酸，不考慮其是以合成方式制備還是從天然來源獲得。通過可改變肽的循環(huán)半衰期而不對其活性產(chǎn)生不利影響的甲基化、酰胺化、乙?；?或以其它化學基團取代，可以修飾氨基酸(包括在肽中的羧基和/或氨基端氨基酸)。氨基酸可參與二硫鍵。術(shù)語“氨基酸”可與“氨基酸殘基”互換使用，并且可以指游離氨基酸和/或肽的氨基酸殘基。從使用該術(shù)語的上下文中顯而易見其表示游離氨基酸還是表示肽的殘基。
[0037]動物:本文中使用的術(shù)語“動物”表示動物界的任何成員。在某些實施方案中，“動物”表示處于任何發(fā)育階段的人類。在某些實施方案中，“動物”表示處于任何發(fā)育階段的非人類動物。在某些實施方案中，所述非人類動物為哺乳動物(例如，嚙齒動物、小鼠、大鼠、 兔、猴、狗、貓、綿羊、牛、靈長類動物和/或豬)。在某些實施方案中，動物包括、但不限于: 哺乳動物、禽類、爬行動物、兩棲動物、魚類和/或蠕蟲。在某些實施方案中，動物可以是轉(zhuǎn)基因動物、經(jīng)遺傳工程改造的動物和/或克隆動物(clone)。
[0038]大約(Approximately):除非另作說明，或另外從上下文中顯而易見,否則本文提到數(shù)字時使用的術(shù)語“大約(approximately) ”或“約(about) ” 一般包括在所述數(shù)字的任一方向(大于或小于所述數(shù)字)的或20%范圍內(nèi)的數(shù)字(所述數(shù)字小于可能值的0%或超過可能值的100%的情形除外)。
[0039]生物活性劑:本文中使用的短語“生物活性劑”表示在生物系統(tǒng)和/或生物體中具有活性的任何物質(zhì)。例如，當向生物體施用時對所述生物體具有生物作用的物質(zhì)被視為具有生物活性。在特定實施方案中，在物質(zhì)(例如，多肽、核酸、抗體等)具有生物活性的情況下，所述物質(zhì)的共有完整物質(zhì)的至少一種生物活性的部分經(jīng)常稱為“生物活性”部分。
[0040]肉毒菌毒素納米顆粒組合物:本文中使用的術(shù)語“肉毒菌毒素納米顆粒組合物”表示其中至少一個納米顆粒包括肉毒桿菌毒素的任何納米顆粒組合物。肉毒桿菌毒素可存在于納米顆粒內(nèi)、納米顆粒表面上和/或在限定納米顆粒的膠束膜內(nèi)。
[0041]肉毒桿菌毒素:本文中使用的術(shù)語“肉毒桿菌毒素”表示由肉毒梭菌(Clostridium botulinum)產(chǎn)生的任何神經(jīng)毒素。除非另作指示，否 則所述術(shù)語涵蓋所述神經(jīng)毒素的保留適當活性(例如肌肉松弛活性)的片段或部分(例如輕鏈和/或重鏈)。本文中使用的短語“肉毒桿菌毒素”涵蓋肉毒桿菌毒素血清型A型、Ab型、Af型、B型、Bf型、Cl型、C2型、 D型、E型、F型和G型；其突變體；其變異體；其片段；其特征部分；和/或其融合體。在某些實施方案中，肉毒桿菌毒素作為在下述文獻中描述的亞型中的任一種存在=Sakaguchi, 1982, Pharmacol.Ther.,19: 165 ;和 / 或 Smith 等人,2005, Infect.1mmun.,73:5450 ;它們二者通過引用并入本文。本文中使用的肉毒桿菌毒素也涵蓋肉毒桿菌毒素復合物(即， 例如300、600和900kD的復合物)以及經(jīng)純化的(即，例如分離的)肉毒桿菌毒素(即，例如約150kD)。“經(jīng)純化的肉毒桿菌毒素”定義為與其它蛋白質(zhì)(包括形成肉毒桿菌毒素復合物的蛋白質(zhì))分離或基本上上分離的肉毒桿菌毒素。純化毒素的純度可大于80%、大于 85%、大于90%、大于95%、大于98%和/或大于99%。本領域普通技術(shù)人員會明白，本發(fā)明不限于任何特定來源的肉毒桿菌毒素。例如，根據(jù)本發(fā)明使用的肉毒桿菌毒素可從肉毒梭菌分離，可以化學方式合成，可重組產(chǎn)生(即，在除肉毒梭菌外的宿主細胞或生物體中)
坐寸O
[0042]化妝用制劑:術(shù)語“化妝用制劑”在本文中用于表示表面地施用的含有一種或多種具有化妝品特性的試劑的組合物。僅舉幾個例子，化妝用制劑可以是柔膚水、營養(yǎng)液型乳液、潔膚液、潔面霜、乳液、潤膚乳、按摩膏、潤膚霜、化妝基底、唇膏、面膜或面膠、清潔制劑 (諸如洗發(fā)水、漂洗劑、沐浴露、生發(fā)油或肥皂)和/或皮膚病學組合物(諸如洗劑、軟膏劑、 凝膠、乳膏劑、貼劑、除臭劑、止汗劑和/或噴霧劑)。
[0043]乳膏劑:術(shù)語“乳膏劑”表示通常配制用于施用于皮膚的可涂開的組合物。乳膏劑通常含有基于油和/或脂肪酸的基質(zhì)。根據(jù)本發(fā)明配制的乳膏劑可含有納米顆粒，并且能夠在表面施用后(例如所述納米顆粒)基本上完全透過皮膚。所述乳膏劑也可充當摻入的物質(zhì)(例如一種或多種已知治療劑和/或獨立活性的生物活性劑)的載體。
[0044]分散介質(zhì):本文中使用的術(shù)語“分散介質(zhì)”表示其中分散有顆粒(例如，空納米顆粒和/或含有一種或多種已知治療劑和/或獨立活性的生物活性劑的納米顆粒)的液體介質(zhì)。一般而言，當組合至少兩種不混溶的物質(zhì)時，將形成分散體?！八汀狈稚Ⅲw是油性顆粒分散于水性分散介質(zhì)中的分散體?！坝桶狈稚Ⅲw是水性顆粒分散于油性分散介質(zhì)中的分散體。本領域普通技術(shù)人員會明白，分散體可由任何兩種不混溶的介質(zhì)形成，而且不嚴格局限于水性介質(zhì)與油性介質(zhì)的組合。因此，術(shù)語“分散介質(zhì)”廣泛適用于任何分散介質(zhì)，盡管通常提到“水性”和“油性”類別。
[0045]包囊:術(shù)語“包囊”在本文中用于表示，被包囊的實體完全由另一物質(zhì)包圍。僅僅舉一個例子，生物活性劑(例如肉毒桿菌毒素)可被包囊于納米顆粒組合物內(nèi)。所述包囊可例如在形成納米顆粒組合物(例如納米乳液)期間(例如在微流態(tài)化期間)實現(xiàn)。僅僅舉另一個例子，已知治療劑和/或獨立活性的生物活性劑沒有被包囊在乳液的空納米顆粒內(nèi)。
[0046]空納米顆粒組合物:本文中使用的術(shù)語“空納米顆粒組合物”表示，不包括已知治療劑和/或獨立活性的生物活性劑的納米顆粒組合物。
[0047]同源性:本文中使用的術(shù)語“同源性”表示，聚合分子之間、例如多核苷酸分子(例如，DNA分子和/或RNA分子)之間和/或多肽分子之間的總體相關性。在某些實施方案中，在下述情況下，認為聚合分子是彼此“同源的”:它們的序列具有至少25%、至少30%、 至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75 %、至少80 %、至少85 %、至少90 %、至少95 %、或至少99 %同一性。在某些實施方案中，在下述情況下，認為聚合分子是彼此“同源的”:它們的序列具有至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少 75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或至少99%相似性。
[0048]同一性:本文中使用的術(shù)語“同一性”表示，聚合分子之間、例如多核苷酸分子(例如，DNA分子和/或RNA分子)之間和/或多肽分子之間的總體相關性。例如，通過為了最佳對比目的而比對兩個序列(例如，為了最佳比對，可以在第一和第二核酸序列之一或二者中引入間隙，并可以為了對比目的忽略不相同的序列)，可以進 行2個核酸序列的同一性百分比的計算。在某些實施方案中，為了對比目的而比對的序列的長度是參照序列的長度的至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少95%、或100%。然后對比在對應核苷酸位置處的核苷酸。當?shù)谝恍蛄兄械奈恢帽慌c第二序列中的對應位置相同的核苷酸占據(jù)時，那么所述分子在該位置是相同的。兩個序列之間的同一性百分比是所述序列所共享的相同位置的數(shù)目的函數(shù)，其中考慮了為最佳比對兩個序列而需引入的間隙的數(shù)目和各間隙的長度。可使用數(shù)學算法實現(xiàn)序列的對比和兩個序列之間同一性百分比的確定。例如，使用Meyers和Miller的算法(CABIOS，1989，4:11_17)，使用 PAM120權(quán)重殘基表、間隙長度罰分12和間隙罰分4，可以確定兩個核苷酸序列之間的同一性百分比，所述算法已并入ALIGN程序(2.0版)中。可替換地，使用GCG軟件包中的GAP 程序，使用NWSgapdna.CMP矩陣,可以確定兩個核苷酸序列之間的同一丨丨生百分比。
[0049]與......結(jié)合:本文中使用的短語“結(jié)合遞送”和/或“結(jié)合施用”表示兩種或更
多種物質(zhì)或藥劑的共同遞送和/或共同施用。在某些實施方案中，根據(jù)本發(fā)明，所述短語在本文中用于表示生物活性劑與納米顆粒和/或提供的納米顆粒組合物一起遞送。當一種物質(zhì)或藥劑與納米顆粒和/或納米顆粒組合物組合時，由納米顆粒包囊或完全包圍時，包埋在納米顆粒膠束膜中時，和/或與納米顆粒膠束膜的外表面結(jié)合時，所述物質(zhì)或藥劑與納米顆粒結(jié)合遞送。要與納米顆粒和/或納米顆粒組合物結(jié)合遞送的物質(zhì)或藥劑可能與或可能不與所述納米顆粒和/或納米顆粒組合物共價連接。要與納米顆粒和/或納米顆粒組合物結(jié)合遞送的物質(zhì)或藥劑可以通過或可以不通過吸附力附著至所述納米顆粒和/或納米顆粒組合物。在某些實施方案中，根據(jù)本發(fā)明，該短語在本文中用于表示同時施用一種包含空納米顆粒的組合物和另一種包含已知治療劑和/或獨立活性的生物活性劑的組合物。在這樣的實施方案中，已知治療劑和/或獨立活性的生物活性劑不是空納米顆粒組合物的一部分，而是相反，單獨地施用給受試者(例如，作為單獨的組合物，或已經(jīng)與空納米顆粒組合物一起混合和/或配制)。在某些實施方案中，已知治療劑和/或獨立活性的生物活性劑沒有摻入納米顆粒組合物的納米顆粒中；在某些實施方案中，已知治療劑和/或獨立活性的生物活性劑沒有被包囊在納米顆粒組合物的納米顆粒內(nèi)；在某些實施方案中，已知治療劑和/或獨立活性的生物活性劑沒有以其它方式與納米顆粒組合物的納米顆粒結(jié)合)。
[0050]獨立活性的生物活性劑:術(shù)語“獨立活性的生物活性劑”表示顯示生物活性的藥劑，不論所述藥劑是否存在于如本文中所述的納米顆粒組合物中。在某些實施方案中，所述藥劑的一種或多種特定生物活性在納米顆粒組合物中得到提高；在某些實施方案中，所述藥劑的一種或多種生物活性在納米顆粒組合物中沒有提高。
[0051]分離的:本文中使用的術(shù)語“分離的”表示這樣的物質(zhì)和/或?qū)嶓w:其⑴已與至少一些最初產(chǎn)生時與其結(jié)合的組分分離(無論在自然界中和/或在實驗環(huán)境中)；和/或
·(2)通過人工產(chǎn)生、制備和/或制造。分離的物質(zhì)和/或?qū)嶓w可與至少約10%、約20%、約 30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、或更多的最初與其結(jié)合的其它組分分離。在某些實施方案中，分離的物質(zhì)和/或?qū)嶓w的純度大于90%、91%、92%、93%、 94%、95%、96%、97%、98% 或 99%。
[0052]已知治療劑:本文中使用的術(shù)語“已知治療劑”描述了，在它摻入納米顆粒組合物中之前，已知在例如真皮結(jié)構(gòu)(例如，汗腺、皮脂腺、毛囊等)上具有特定生物學效應的生物活性劑。在某些實施方案中，已知治療劑描述了在提交本申請之前，已知在例如真皮結(jié)構(gòu)(例如，汗腺、皮脂腺、毛囊等)上具有特定生物學效應的生物活性劑。已知在汗腺上具有特定生物學效應的示例性的已知治療劑包括:氯化鋁、氯化羥鋁、氯化羥鋁配位化合物、二氯化羥鋁、二氯化羥鋁配位化合物、倍半氯化羥鋁、倍半氯化羥鋁配位化合物、四羥基氯化鋁鋯甘氨酸絡合物、三羥基氯化鋁鋯甘氨酸絡合物、銨礬、硫酸鋁化合物、鋁鋯化合物、肉毒桿菌毒素、口服藥物治療(例如，鹽酸苯海拉明、羥嗪、格隆溴銨等)、抗膽堿能藥物(例如，奧昔布寧、格隆溴銨、溴丙胺太林、苯扎托品等)、0-阻滯劑、抗抑郁藥、抗焦慮藥、滑石粉、嬰兒爽身粉和/或它們的組合。已知在皮脂腺上具有特定生物學效應的示例性的已知治療劑包括:肉毒桿菌毒素、清潔劑或肥皂、表面殺菌劑(例如，過氧苯甲酰、三氯生和/ 或葡萄糖酸氯己定)、表面抗生素(例如，外用紅霉素、克林霉素、四環(huán)素等)、口服抗生素 (例如，紅霉素、四環(huán)素、土霉素、多西環(huán)素、米諾環(huán)素、賴甲環(huán)素、甲氧芐啶等)、激素治療 (例如，雌激素/黃體酮口服避孕藥、低劑量螺內(nèi)酯、可的松等)、角質(zhì)軟化劑(即，溶解角
蛋白阻塞孔的物質(zhì))、過氧苯甲酰、表面類視色素(例如，維A酸.1RETIN-A1、阿達帕林
[DIFFERING:和他扎羅汀ITAZORAC?]、視黃醇、異維A酸等)、口服類視色素(例如，異維 A ^[ACCUTANE?, AMNESTEEM?、SOTRET?、CLARAVIS?])、視黃酸、具有抗痤瘡活性的天然產(chǎn)物(例如，真蘆薈、aruna、haldi [即,姜黃根]、番木瓜等)、壬二酸(商標名稱 AZELEX?、FINACEA?> FINEVIN^、skinoren 等)、抗炎劑(例如，萘普生、布洛芬、羅非昔布等)、煙酰胺(即，維生素B3)、茶樹油(茶樹油)、氨基酮戊酸、阿奇霉素、甲基氨基levuninate、那氟沙星、PRK124、他拉羅唑、齊留通、羅非昔布、鋅、在Krowchuk(2000, Pediatric Dermatology,47:841-857 ;通過引用并入本文)和 / 或 Johnson 等人(2000， American Family Physician，62:1823-1830 和 1835-1836 ;通過引用并入本文)中描述的藥劑、和/或它們的組合。已知在毛囊上具有特定生物學效應的示例性的已知治療劑
包括:米諾地爾(ROGAINE?/REGAINE’、非那雄胺(PROPECIA’、度他雄胺
?(AVODART?)、抗雄激素(例如，酮康唑、氟康唑、螺內(nèi)酯等)、鋸葉棕、咖啡因、銅肽、氧化亞氮自旋標記TEMPO和TEMP0L、不飽和脂肪酸(例如，y亞麻酸)、刺猬激動劑(hedgehog agonist)、壬二酸和鋅的組合、火炭母、南瓜子、維A酸、鋅、刺蕁麻、基于Tempol醇的凝膠 (例如，MTS-Ol等)、艾達樂、阿來西普、AS101、比馬前列素、辣椒辣素、依法珠單抗、FK506、 GP11046、GP11511、羥氯喹、拉坦前列素、MK0906、羅紅霉素、1% Targretin凝膠、四肽醛蛋白酶體抑制劑(例如，NE0SH101等)和/或它們的組合。
[0053]微流態(tài)化:本文中使用的術(shù)語“微流態(tài)化”是指暴露于高剪切力。在某些實施方案中，通過暴露于高壓來實現(xiàn)這樣的暴露于高剪切力；在某些實施方案中，所述高壓是在約 15，OOOpsi至約26，OOOpsi的范圍內(nèi)。在某些實施方案中，通過空化來實現(xiàn)這樣的暴露于高剪切`力。在某些實施方案中，通過使樣品穿過例如Miei*ofluidizerK (Microfluidics Corporation / MFIC Corporation)等儀器或者適用于形成均勻納米顆粒組合物的其它類似裝置，來實現(xiàn)這樣的暴露于高剪切力。在某些實施方案中，通過暴露于高剪切力小于約10 分鐘的時間段來使樣品微流態(tài)化。在某些實施方案中，所述所述時間段是小于約9、約8、約
7、約6、約5、約4、約3、約2或約I分鐘。在某些實施方案中，所述時間段是在約I到約2 分鐘的范圍內(nèi)。在某些實施方案中，所述時間段是約30秒。在某些實施方案中，通過單次暴露于高剪切力來使樣品“微流態(tài)化”;此類實施方案被稱為“單程”微流態(tài)化。
[0054]納米乳液:在本領域中傳統(tǒng)上將乳液定義為“借助或不借助乳化劑而由分散于不混溶的液體中的、通常呈大于膠粒尺寸的液滴形式的液體組成的......系統(tǒng)”，Medline
Plus Online Medical Dictionary, Merriam Webster (2005)。本文中使用的術(shù)語“納米乳液”表示，其中至少一些液滴(或顆粒)具有在納米尺寸范圍內(nèi)的直徑的乳液。本領域普通技術(shù)人員會理解，納米乳液的特征在于，液滴或顆粒是微乳液液滴或顆粒的千分之一。
[0055]納米顆粒:本文中使用的術(shù)語“納米顆?！北硎局睆叫∮?000納米(nm)的任何顆粒。在某些實施方案中，如美國國家科學基金會(National Science Foundation)所定義的，納米顆粒的直徑小于300nm。在某些實施方案中，如美國國立衛(wèi)生研究院(National Institutes of Health)所定義的,納米顆粒的直徑小于100nm。在某些實施方案中，納米顆粒為膠束，因為其包含被膠束膜與本體溶液隔開的密封隔室。“膠束膜”包含已聚集以包圍并密封間隙或隔室(例如，以限定內(nèi)腔)的兩親實體。
[0056]納米顆粒組合物:本文中使用的術(shù)語“納米顆粒組合物”表示含有至少一個納米顆粒的任何物質(zhì)。在某些實施方案中，納米顆粒組合物是均勻的納米顆粒集合。在某些實施方案中，納米顆粒組合物是分散體或乳液。一般而言，當組合至少兩種不混溶的物質(zhì)時，形成分散體或乳液?！八汀狈稚Ⅲw是油性顆粒(或疏水的或非極性的)分散于水性分散介質(zhì)中的分散體?！坝桶狈稚Ⅲw是水性(或親水的或極性的)顆粒分散于油性分散介質(zhì)中的分散體。 本領域普通技術(shù)人員會明白，分散體可由任何兩種不混溶的介質(zhì)形成,而且不嚴格局限于水性介質(zhì)與油性介質(zhì)的組合。因此，術(shù)語“分散介質(zhì)”廣泛適用于任何分散介質(zhì)，盡管通常提到“水性”和“油性”類別。在某些實施方案中，納米顆粒組合物是納米乳液。 在某些實施方案中，納米顆粒組合物包含膠束。在某些實施方案中，納米顆粒組合物包含顆粒諸如在下述文獻中描述的那些:于2010年7月27日授權(quán)的美國專利號7，763，663，標題為 “POLYSACCHARIDE-CONTAINING BLOCK COPOLYMER PARTICLES AND USES THEREOF”(通過引用并入本文)。在某些實施方案中，納米顆粒組合物包含如在下述文獻中描述的納米乳液:2006年7月11日提交的PCT專利申請?zhí)朠CT/US06 / 026918，其于2008年I月24 日公開為 W008 / 010788，標題為 “COMPOSITIONS AND METHODS FOR MAKING AND USING NAN0EMULS10NS”(通過引用并入本文)。在某些實施方案中，納米顆粒組合物包含如在下述文獻中描述的納米乳液:2006年12月I日提交的PCT專利申請?zhí)朠CTUS06 / 46236，其于 2008 年 4 月 17 日公開為 W008 / 045107，標題為 “BOTULINUM NAN0EMULS10NS”(通過引用并入本文)。在某些實施方案中，納米顆粒組合物包含如在下述文獻中描述的兩親實體納米顆粒:2007年11月30日提交的PCT專利申請?zhí)朠CT / US07 / 86018，其于2008年6月 12 日公開為 W008 / 070538，標題為 “AMPHIPHILIC ENTITY NANOPARTICLES”(通過引用并入本文)。在某些實施方案中，納米顆粒組合物包含如在下述文獻中描述的顆粒:2008年5 月30日提交的PCT申請系列號PCT/US08 / 65329，其于2008年12月11日公開為PCT公開TO08 / 151022，標題為“NUCLEIC ACID NANOPARTICLES AND USES THEREFOR”(通過引用并入本文)。在某些實施方案中，納米顆粒組合物包含如在下述文獻中描述的顆粒:2007年 11月30日提交的PCT專利申請?zhí)朠CT/US07 / 86040，其于2008年11月20日公開為PCT 公開 W008 / 140594，標題為“PEPTIDE NANOPARTICLES AND USES THEREFOR”(通過引用并入本文)。在某些實施方案中，納米顆粒組合物包含如在下述文獻中描述的顆粒:2009年6 月26日提交的PCT專利申請?zhí)朠CT US09 / 48972，其于2009年12月30日公開為W009 / 158687，標題為“DERMAL DELIVERY”(通過引用并入本文)。在某些實施方案中，納米顆粒組合物是穩(wěn)定的。在某些實施方案中，納米顆粒組合物包括一種或多種要與納米顆粒結(jié)合遞送的生物活性劑。在某些實施方案中，納米顆粒組合物是空納米顆粒組合物(例如，它們不含有任何已知治療劑和/或獨立活性的生物活性劑)。
[0057]沒有被......污染:短語“沒有被......污染”當在本文中用于表示納米顆粒組
合物時與“基本上不含有”同義，而且描述含有不超過約50%的所列物質(zhì)的納米顆粒組合物。例如，如果據(jù)稱納米顆粒組合物“基本上不含有”直徑在所述范圍外的顆粒，那么所述組合物中不超過約50%的顆粒的直徑在所述范圍外。在某些實施方案中，不超過25%的顆粒在所述范圍外。在某些實施方案中，不超過20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、 12%,10%,9%,8%,7%,6%,5%,4%,3%,2%,1%>0.5%、或更少的顆粒的直徑在所述范圍外。
[0058]核酸:本文中使用的術(shù)語“核酸”在它的最寬含義上表示摻入或可以摻入寡核苷酸鏈中的任何化合物和/或物質(zhì)。在某些實施方案中，核酸是經(jīng)由磷酸二酯鍵摻入或可以經(jīng)由磷酸二酯鍵摻入寡核苷酸鏈中的化合物和/或物質(zhì)。在某些實施方案中，“核酸”表示單個核酸殘基(例如，核苷酸和/或核苷)。在某些實施方案中，“核酸”表示包含單個核酸殘基的寡核苷酸鏈。本文中使用的術(shù)語“寡核苷酸”和“多核苷酸”可互換使用。在某些實施方案中，“核酸”包括RNA以及單鏈和/或雙鏈DNA和/或cDNA。此外，術(shù)語“核酸”、 “DNA”、“RNA”和/或類似術(shù)語包括核酸類似物，例如具有非磷酸二酯主鏈的類似物。例如， 本領域中已知且在主鏈中具有肽鍵代替磷酸二酯鍵的所謂“肽核酸”被認為在本發(fā)明的范圍內(nèi)。術(shù)語“編碼氨基酸序列的核苷酸序列”包括互為簡并形式和/或編碼相同氨基酸序列的所有核苷酸序列。編碼蛋白質(zhì)和/或RNA的核苷酸序列包括內(nèi)含子。核酸可由天然來源純化得到、使用重組表達系統(tǒng)制造并任選進行純化、以化學方式合成等。適當時，例如在以化學方式合成的分子的情況下，核酸可以包含核苷類似物諸如具有經(jīng)化學修飾的堿基或糖、主鏈修飾等的類似物。除非另作說明，否則核酸序列是以5'到3'方向提供。術(shù)語“核酸區(qū)段”在本文中用于表不作為較長核酸序列的一部分的核酸序列。在許多實施方案中，核酸區(qū)段包含至少3、4、5、6、7、8、9、10或更多個殘基。在某些實施方案中，核酸是或包含:天然核苷(例如，腺苷、胸苷、鳥苷、胞苷、尿苷、脫氧腺苷、脫氧胸苷、脫氧鳥苷和脫氧胞苷)； 核苷類似物(例如，2-氨基腺苷、2-硫代胸苷、肌苷、吡咯并-嘧啶、3-甲基腺苷、5-甲基胞苷、C-5丙炔基-胞苷、C-5丙炔基-尿苷、2-氨基腺苷、C5-溴尿苷、C5-氟尿苷、C5-碘尿苷、C5-丙炔基-尿苷、C5-丙炔基-胞苷、C5-甲基胞苷、2-氨基腺苷、7-脫氮腺苷、7-脫氮鳥苷、8-氧代腺苷、8-氧代鳥苷、0(6)-甲基鳥嘌呤和2-硫代胞苷)；化學修飾的堿基；生物修飾的堿基(例如，甲基化的堿基)；插入的堿基；經(jīng)修飾的糖(例如，2’-氟核糖、核糖、 2’_脫氧核糖、阿拉伯糖和己糖)；和/或經(jīng)修飾的磷酸酯基(例如，硫代磷酸酯和5’-N-氨基亞磷酸酯鍵)。在某些實施方案中，本發(fā)明特別針對“未修飾的核酸”，其意思是尚未經(jīng)過化學修飾的核酸(例如多核苷酸和殘基，包括核苷酸和/或核苷)。
[0059]患者:本文中使用的術(shù)語“患者”或”受試者”表示可給其施用提供的組合物的任何生物體，例如用于實驗、診斷、預防、化妝和/或治療目的。典型的患者包括動物(例如， 哺乳動物諸如小鼠、大鼠、兔、非人靈長類動物和人類)。在某些實施方案中，患者為人類。
[0060]藥學上可接受的:本文中使用的術(shù)語“藥學上可接受的”表示這樣的藥劑:在合理的醫(yī)學判斷范圍內(nèi)，其適用于接觸人類和動物的組織，而沒有過度的毒性、刺激、變應性應答或其它問題或并發(fā)癥，與合理的收益/風險比相稱。
[0061]預混物:本文中使用的術(shù)語“預混物”表示，隨后用于產(chǎn)生本發(fā)明的納米顆粒組合物的組分的任何組合。例如，預混物是當經(jīng)受高剪切力時會產(chǎn)生本發(fā)明的納米顆粒的成分的任何集合。在某些實施方案中，預混物含有兩種或更多種不混溶的溶劑。在某些實施方案中，預混物含有自組裝成納米顆粒的組分。在某些實施方案中，預混物含有自組裝成膠束的組分。在某些實施方案中，預混物含有一種或多種兩親實體，如在下述文獻中所述:2007 年11月30日提交的共同未決的PCT申請系列號PCT / US07 / 86018，其于2008年6月 12 日公開為 W008 / 070538，標題為 “AMPHIPHILIC ENTITY NANOPARTICLES”。在某些實施方案中，預混物含有一種或多種已知治療劑和/或獨立活性的生物活性劑。在某些實施方案中，預混物不含有任何已知治療劑和/或獨立活性的生物活性劑。在某些實施方案中，攪動、混合和/或攪拌預混物；在某些實施方案中，在經(jīng)受高剪切力之前攪動、混合和/或攪拌預混物。在某些實施方案中，預混物包含至少一種溶解的組分(即，至少一種在溶液中的組分)；在某些這樣的實施方案中，在實現(xiàn)所述溶解后使預混物經(jīng)受高剪切力。
[0062]純的:如本文中使用的，如果一種物質(zhì)和/或?qū)嶓w基本上不含有其它組分，那么其是“純的”。例如，含有超過約90%的特定物質(zhì)和/或?qū)嶓w的制劑通常被視為純制劑。在某些實施方案中，物質(zhì)和/或?qū)嶓w的純度為至少91 %、至少92%、至少93%、至少94%、至少 95%、至少96%、至少97%、至少98%、或至少99%。
[0063]難治的:本文中使用的術(shù)語“難治的”表示在施用提供的組合物后，當一般由從業(yè)的醫(yī)務人員觀察時，任何受試者不產(chǎn)生預期的臨床效力。
[0064]自身施用:本文中使用的術(shù)語“自身施用”表示，受試者能給自身施用組合物而無需醫(yī)學監(jiān)督的情形。在某些實施方案中，自身施用可在臨床場合外執(zhí)行。僅僅舉一個例子， 在某些實施方案中，化妝用面霜可由受試者在其家中施用。
[0065]剪切力:本文中使用的術(shù)語“剪切力”表示與垂直于物質(zhì)面的力相對，與物質(zhì)面平行或相切的力。在某些實施方案中，使組合物暴露于高剪切力以便產(chǎn)生均勻的納米顆粒組合物。本領域中已知的任何方法都可用于產(chǎn)生高剪切力。在某些實施方案中，使用空化作用產(chǎn)生高剪切力。在某些實施方案中，使用高壓均質(zhì)化產(chǎn)生高剪切力。可替換地或額外地，可通過暴露于高壓(例如約15，OOOpsi)來施加高剪切力。在某些實施方案中，所述高壓是在約18，OOOpsi至約26，OOOpsi的范圍內(nèi)；在某些實施方案中，其在約約20，OOOpsi 至約25，ooopsi的范圍內(nèi)。在某些實施方案中，僅僅舉一個例子，使用Mien)_fluidizerK> Processor (Microfluidics Corporation / MFIC Corporation)或其它類似裝置產(chǎn)生高剪切力。Microfluidizeru Processor會提供高壓和通過使組合物以高速度(通常范圍為 50m / s-300m / s)加速穿過微通道(通常具有75微米量級的尺寸)而得到的高剪切速率， 以將尺寸減小到納米級范圍。隨著流體離開微通道，其形成射流，所述射流與來自相對微通道的射流發(fā)生碰撞。在通道中，流體經(jīng)歷比常規(guī)技術(shù)高幾個數(shù)量級的高剪切(高達IO7I / S)。射流碰撞導致在亞微米水平的混合。因此，在這樣的裝置中，高剪切和/或沖擊可實現(xiàn)粒度減小和多相混合。在某些實施方案中，將樣品暴露于高剪切力保持小于約10分鐘的時間段。在某些實施方案中，所述時間段是小于約9分鐘、約8分鐘、約7分鐘、約6分鐘、約 5分鐘、約4分鐘、約3分鐘、約2分鐘或約I分鐘。在某些實施方案中，所述時間段是在約 I分鐘至約2分鐘范圍內(nèi)；在某些實施方案中，所述時間段是小于約I分鐘；在某些實施方案中，所述時間段是約30秒。在某些實施方案中，通過單次暴露于高剪切力來使樣品“微流態(tài)化”;這樣的實施方案在本文中被稱為“單程”微流態(tài)化。
[0066]相似性:本文中使用的術(shù)語“相似性”表示，聚合分子之間、例如多核苷酸分子(例如，DNA分子和/或RNA分子)之間和/或多肽分子之間的總體相關性?？梢砸耘c同一性百分比計算相同的方式進行聚合分子彼此的相似性百分比計算，但是如本領域中理解的， 相似性百分比的計算考慮保守置換。
[0067]小分子:一般而言，“小、分子”是尺寸小于約5千道爾頓(kD)的分子。在某些實施方案中，所述小分子是小于約4kD、3kD、約2kD或約lkD。在某些實施方案中，所述小分子是小于約800道爾頓(D)、約600D、約500D、約400D、約300D、約200D或約100D。在某些實施方案中，小分子是小于約2000g / mol、小于約1500g / mol、小于約1000g / mol、小于約 800g / mol或小于約500g / mol。在某些實施方案中，小分子是非聚合的。在某些實施方案中，根據(jù)本發(fā)明，小分子不是蛋白、多肽、寡肽、肽、多核苷酸、寡核苷酸、多糖、糖蛋白、蛋白聚糖等。
[0068]穩(wěn)定的:術(shù)語“穩(wěn)定的”當應用于本文中提供的組合物時，意思是在一段時間內(nèi)所述組合物維持其物理結(jié)構(gòu)的一個或多個方面(例如尺寸范圍和/或顆粒分布)。在某些實施方案中，穩(wěn)定的納米顆粒組合物是使平均粒度、最大粒度、粒度范圍和/或粒度分布(即， 超過指定尺寸和/或超出指定尺寸范圍的顆粒的百分比)維持一段時間的納米顆粒組合物。在某些實施方案中，所述時間段是至少約I小時；在某些實施方案中，所述時間段是約5 小時、約10小時、約I天、約I周、約2周、約I個月、約2個月、約3個月、約4個月、約5個月、約6個月、約8個月、約10個月、約12個月、約24個月、約36個月或更久。在某些實施方案中，所述時間段是在約I天至約24個月、約2周至約12個月、約2個月至約5個月等的范圍內(nèi)。例如，如果使納米乳液顆粒群經(jīng)歷長期儲存、溫度變化和/或PH值變化且所述組合物中的大部分納米顆粒維持在所述范圍內(nèi)(例如在大約IOnm至大約120nm之間)的直徑，那么所述納米顆粒組合物是穩(wěn)定的。對于一些這樣的群而言，大部分是超過約50%、 約 60%、約 70%、約 80%、約 90%、約 95%、約 96%、約 97%、約 98%、約 99%、約 99.5%, 約99.6 %、約99.7 %、約99.8 %、約99.9 %、或更多。在本發(fā)明的某些實施方案中，當提供的組合物包含已知治療劑和/或獨立活性的生物活性劑時，如果所述組合物中的治療劑和 /或獨立活性的生物活性劑(例如，肉毒桿菌毒素)的濃度在指定的一組條件下維持指定的時間段，那么認為提供的組合物是穩(wěn)定的。在本發(fā)明的某些實施方案中，當提供的組合物包含至少一種治療劑和/或獨立活性的生物活性劑時，如果所述組合物中的治療劑和/或獨立活性的生物活性劑(例如，肉毒桿菌毒素)的濃度在指定的一組條件下維持指定的時間段，那么認為提供的組合物是穩(wěn)定的。在本發(fā)明的某些實施方案中，當提供的組合物包含治療劑和/或獨立·活性的生物活性劑時，如果所述活性劑(例如，肉毒桿菌毒素)的生物利用度在指定的一組條件下維持指定的時間段，那么認為提供的組合物是穩(wěn)定的。本領域技術(shù)人員會明白，在某些實施方案中，納米乳液中的治療劑和/或獨立活性的生物活性劑的生物利用度可能反映處于活性形式(例如，沒有降解或以其它方式滅活)的藥劑的量或濃度； 在某些實施方案中，生物利用度可以獨立于活性劑的量或濃度。也就是說，在某些實施方案中，盡管量或濃度增加(例如，高至研究水平的x%)或降低(例如，低至起始水平的Y%)， 可以維持生物利用度。[0069]基本上:本文中使用的術(shù)語“基本上”表示，表現(xiàn)目標特征或特性的全部或接近全部范圍或程度的定性條件。生物學領域的普通技術(shù)人員應理解，生物學和化學現(xiàn)象很少 (如果發(fā)生的話)達到完全、和/或進行到完全、或者實現(xiàn)或避免絕對結(jié)果。因此，術(shù)語“基本上”在本文中用于捕捉許多生物學和化學現(xiàn)象中所固有的潛在完全性缺乏。
[0070]基本上不含有:當納米顆粒組合物中不超過約50%的顆粒具有超出特定范圍的直徑時，所述納米顆粒組合物被稱為“基本上不含有”直徑超出所述范圍的顆粒。在某些實施方案中，不超過25 %的顆粒在所述范圍外。在某些實施方案中，不超過20 %、19 %、18 %、
或更少的顆粒具有超出所述范圍的直徑。
[0071]罹患:“罹患”疾病、障礙或病癥(例如，任何疾病、障礙或病癥，包括、但不限于，本文中描述的任意疾病、障礙或病癥)的個體已經(jīng)被診斷為患有所述疾病、障礙或病癥，或表現(xiàn)所述疾病、障礙或病癥的癥狀。在某些實施方案中，示例性的疾病、障礙或病癥包括、但不限于:與汗腺或皮脂腺有關的病癥，諸如痤瘡；多汗癥；不希望的出汗；臭汗癥；體臭；色汗癥；脫發(fā)；銀屑?。还饣越腔?；真皮感染；濕疹性皮炎(例如，異位性皮炎等)；產(chǎn)生過多皮脂的障礙；燒傷；雷諾現(xiàn)象；紅斑狼瘡；色素沉著過多障礙；色素沉著不足障礙；皮膚癌；
坐寸o
[0072]易感:“易感”疾病、障礙或病癥(例如,任何疾病、障礙或病癥,包括、但不限于,本文中描述的任意疾病、障礙或病癥)的個體處于發(fā)展所述疾病、障礙或病癥的風險中。在某些實施方案中，易感疾病、障礙或病癥的個體沒有表現(xiàn)所述疾病、障礙或病癥的任何癥狀。 在某些實施方案中，易感疾病、障礙或病癥的個體沒有被診斷出患有所述疾病、障礙和/或病癥。在某些實施方案中，易感疾病、障礙或病癥的個體是已經(jīng)暴露于與疾病、障礙或病癥的發(fā)展有關的條件的個體(例如，所述個體已經(jīng)暴露于傳染性病原體；所述個體已經(jīng)暴露于被認為會造成疾病、障礙和/或病癥的環(huán)境危害；等)。在某些實施方案中，發(fā)展疾病、障礙和/或病癥的風險是基于群體的風險(例如，個體攜帶與疾病、障礙和/或病癥有關的基因和/或等位基因)。
[0073]癥狀減輕:根據(jù)本發(fā)明，當特定疾病、障礙或病癥的一種或多種癥狀的量級(例如，強度、嚴重程度等)或頻率降低時，“癥狀減輕”。為清 楚起見，特定癥狀的發(fā)作的延遲被認為是所述癥狀的頻率降低的一種形式。僅舉幾個例子，在所論及的病癥是痤瘡的情況下， 當所選區(qū)域中一個或多個斑痕的尺寸(例如，直徑、體積等)和/或嚴重程度(例如，發(fā)紅、 炎癥應答等)降低時，和/或當斑痕總數(shù)減少(例如，在受試者的面部、背部等)時，所述病癥的癥狀減輕。在所論及的病癥是多汗癥和/或不希望的出汗的情況下，當受試者產(chǎn)生更少的汗時，癥狀減輕。本發(fā)明無意僅局限于癥狀消除的情形。本發(fā)明特別涵蓋使一種或多種癥狀減輕(且受試者的病癥由此“改善”)的治療，即使不是完全消除。
[0074]治療有效量:本文中使用的術(shù)語“治療有效量”是指這樣的量:當給罹患或易感疾病、障礙和/或病癥的群體施用時，其足以治療所述疾病、障礙和/或病癥。在某些實施方案中，治療有效量是這樣的量:其降低疾病、障礙和/或病癥的發(fā)病率和/或嚴重程度，和/ 或延遲疾病、障礙和/或病癥的一種或多種癥狀的發(fā)作。本領域普通技術(shù)人員會明白，術(shù)語 “治療有效量”實際上不要求在特定個體中實現(xiàn)成功的治療。相反，治療有效量可以是這樣的量:當施用給需要這種治療的患者時，其在大量受試者中提供特定期望的藥理學應答。尤其應當理解，事實上，特定受試者可能以“治療有效量”“難治”。僅僅舉一個例子，難治的受試者可能具有低生物利用度，以致不可獲得臨床效力。在某些實施方案中，對治療有效量的提及可以是對在一個或多個特定組織中測得的量的提及。本領域普通技術(shù)人員會明白，在某些實施方案中，可以在單次劑量中配制和/或施用治療上有效的藥劑。在某些實施方案中，可以在多個劑量中配制和/或施用治療上有效的藥劑，例如，作為定量施用方案的一部分。
[0075]治療劑:本文中使用的短語“治療劑”表示，當施用給受試者時，具有治療效果和/ 或引起期望的生物學和/或藥理學效應的任何藥劑。
[0076]有毒溶劑:本文中使用的術(shù)語“有毒溶劑”表示，可以改造、破壞、除去或損壞動物組織的任何物質(zhì)。本領域普通技術(shù)人員應理解，動物組織可以包括活細胞、死細胞、細胞外基質(zhì)、細胞連接點、生物分子等。僅舉幾個例子，有毒溶劑包括二甲亞砜、二甲基乙酰胺 (dimethyl acetimide)、二甲基甲酰胺、氯仿、四甲基甲酰胺、丙酮、乙酸酯和燒烴。
[0077]治療:本文中使用的術(shù)語“治療”表示物質(zhì)(例如，提供的組合物)的任何施用，所述物質(zhì)部分地或完全地減輕、改善、緩解、抑制特定疾病、障礙和/或病癥的一種或多種癥狀或特征，延遲所述癥狀或特征的發(fā)作，降低所述癥狀或特征的嚴重程度，和/或降低所述癥狀或特征的發(fā)生率。這樣的治療可針對未表現(xiàn)相關疾病、障礙和/或病癥的征象的受試者和/或僅表現(xiàn)所述疾病、障礙和/或病癥的早期征象的受試者?？商鎿Q地或額外地，這樣的治療可針對表現(xiàn)相關疾病、障礙和/或病癥的一種或多種確定征象的受試者。在某些實施方案中，治療可針對已經(jīng)被診斷為罹患相關疾病、障礙和/或病癥的受試者。在某些實施方案中，治療可針對已知具有一種或多種易感性因素的受試者，所述易感性因素在統(tǒng)計上與發(fā)展相關疾病、障礙和/或病癥的高危相關。
[0078]均勻的:術(shù)語“均勻的”當在本文中用于表示納米顆粒組合物時，表示其中各個納米顆粒具有指定的粒徑尺寸范圍的納米顆粒組合物。例如，在某些實施方案中，均勻的納米顆粒組合物是這樣的納米顆粒組合物:其中最小直徑與最大直徑之間的差異不超過約 600nm、約 550nm、約 500nm、約 450nm、約 400nm、約 350nm、約 300nm、約 250nm、約 200nm、 約150nm、約lOOnm、約90nm、約80nm、約70nm、約60nm、約50nm或更小的nm。在某些實施方案中，在均勻的提供的納米顆粒組合物內(nèi)的顆粒(例如，空顆粒和/或含有一種或多種已知治療劑和/或獨立活性的生物活性劑的顆粒)具有小于約600nm、約550nm、約500nm、 約 450nm、約 400nm、約 350nm、約 300nm、約 250nm、約 200nm、約 150nm、約 130nm、約 120nm、 約115nm、約llOnm、約lOOnm、約90nm、約80nm或更小的直徑。在某些實施方案中，在均勻的提供的納米顆粒組合物內(nèi)的顆粒(例如，空顆粒和/或含有一種或多種已知治療劑和/ 或獨立活性的生物活性劑的顆粒)具有在約IOnm至約600nm范圍內(nèi)的直徑。在某些實施方案中，在均勻的提供的納米顆粒組合物內(nèi)的顆粒具有在約IOnm至約300nm、約IOnm至約 200nm、約 IOnm 至約 150nm、約 IOnm 至約 130nm、約 IOnm 至約 120nm、約 IOnm 至約 115nm、約 IOnm至約llOnm、約IOnm至約IOOnm或約IOnm至約90nm范圍內(nèi)的直徑。在某些實施 方案中，在提供的納米顆粒組合物內(nèi)的顆粒具有低于約300nm、約250nm、約200nm、約150nm、 約130nm、約120nm、約115nm、約llOnm、約IOOnm或約90nm的平均粒度。在某些實施方案中，所述平均粒度是在約IOnm至約300nm、約50nm至約250nm、約60nm至約200nm、約65nm 至約150nm、約70nm至約130nm的范圍內(nèi)。在某些實施方案中，所述平均粒度是在約80nm至約IlOnm之間。在某些實施方案中，所述平均粒度是約90nm至約lOOnm。在某些實施方案中，在均勻的提供的納米顆粒組合物內(nèi)的大多數(shù)顆粒具有低于指定尺寸或在指定范圍內(nèi)的直徑。在某些實施方案中，所述大多數(shù)是超過50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、 95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%、99.9%、或更多的組合物中的顆粒。在某些實施方案中，通過樣品的微流態(tài)化來獲得均勻的納米顆粒組合物。在某些實施方案中，通過樣品的單程微流態(tài)化來獲得均勻的納米顆粒組合物。在某些實施方案中， 通過暴露于高剪切力，例如，通過微流態(tài)化，制備均勻的納米顆粒組合物。
[0079]不希望的副作用:本文中使用的術(shù)語“不希望的副作用”表示，與給患者施用物質(zhì)有關的一種或多種作用和/或癥狀，其并非期望的作用和/或預期的作用，和/或是令患者不悅的。示例性的不希望的副作用包括疼痛；瘀傷；瘀癍；血腫；肉毒中毒；不希望的全身作用；施用的物質(zhì)的不希望的的血液水平；對底層神經(jīng)組織的損傷(例如神經(jīng)元麻痹)；對肌肉的不希望的作用(例如肌麻痹)；流感樣癥狀；發(fā)??；致死性；體重改變；酶水平改變；微觀、宏觀和/或生理學水平上檢測到的病理改變；感染；出血；炎癥；瘢痕形成；功能喪失； 局部血流量改變；發(fā)燒；全身乏力；畸形發(fā)生；肺性高血壓；中風；心臟?。恍呐K病發(fā)作；神經(jīng)??；惡心；嘔吐；頭暈；腹瀉；頭痛；皮炎；口干；成癮；流產(chǎn)；早產(chǎn)；子宮出血；出生缺陷； 流血；心血管疾??；耳聾；腎損傷和/或衰竭；肝損傷和/或衰竭；癡呆；抑郁癥；糖尿??；勃起功能障礙；青光眼；脫發(fā)；貧血；失眠癥；乳酸性酸中毒；黑斑?。谎ㄐ纬?；陰莖異常勃起；橫紋肌溶解；癲癇發(fā)作；嗜睡；食欲增加；食欲降低；性欲增加；性欲降低；遲發(fā)性運動障礙；非腋下出汗；注射部位疼痛和出血；咽炎；頸痛；背痛；瘙癢；焦慮；毛囊堵塞；和/或它們的組合。在某些實施方案中，提供的組合物(例如，提供的納米顆粒組合物，諸如空納米顆粒組合物和/或含有一種或多種已知治療劑和/或獨立活性的生物活性劑的納米顆粒組合物；乳膏劑和/或洗劑制劑；提供的納米顆粒組合物和乳膏劑和/或洗劑制劑的組合；等)的表面施用與相同物質(zhì)的非表面施用(例如，注射、口服施用等)相比會使不希望的副作用減少約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約95%、約98%、約99%、或約 100%。
[0080]某些實施方案的描述
[0081]本發(fā)明提供了如本文中所述的特定組合物。
[0082]在某些實施方案中，提供的組合物包含提供的納米顆粒組合物。在某些實施方案中，提供的組合物包含提供的乳膏劑和/或洗劑制劑。在某些實施方案中，提供的組合物包含提供的納米顆粒組合物和提供的乳膏劑和/或洗劑制劑。在某些實施方案中，提供的組合物包含提供的納米顆粒組合物，但是不包含提供的乳膏劑和/或洗劑制劑。在某些實施方案中，提供的組合物包含提供的乳膏劑和/或洗劑制劑，但是不包含提供的納米顆粒組合物。
`[0083]本發(fā)明提供了如本文中所述的特定納米顆粒組合物。在某些實施方案中，提供的納米顆粒組合物包含油和水性分散介質(zhì)、表面活性劑和任選的獨立活性的生物活性劑和/ 或已知治療劑。在某些實施方案中，本發(fā)明提供了含有本文中描述的各種具體成分的納米顆粒組合物。在某些實施方案中，本發(fā)明提供了含有本文中描述的成分的特定組合(例如， 在任一個實施例中描述的配方)的納米顆粒組合物。在某些實施方案中，本發(fā)明提供了具有特定結(jié)構(gòu)和/或功能特性的納米顆粒組合物。在某些實施方案中，本發(fā)明證實了提供的納米顆粒組合物的一種或多種意外的和/或驚人的優(yōu)點和/或罕見特征。
[0084]在某些實施方案中，本文中描述的納米顆粒組合物可以用于柜臺有售(OTC)產(chǎn)品中，包括、但不限于，除臭劑和止汗劑。在某些實施方案中，本文中描述的納米顆粒組合物可以用于配方制劑中。
[0085]在某些實施方案中，本發(fā)明提供了涉及使用本文中描述的特定納米顆粒組合物來治療障礙或病癥的方法。在某些實施方案中，這樣的方法包括:經(jīng)由如本文中所述的任何可利用的施用途徑來施用提供的納米顆粒組合物。
[0086]在某些實施方案中，本發(fā)明提供了如本文中所述的特定乳膏劑和/或洗劑制劑。 在某些實施方案中，提供的乳膏劑和/或洗劑制劑可用于經(jīng)由要遞送給受試者的任意藥劑的任意途徑的施用。在某些實施方案中，提供的乳膏劑和/或洗劑制劑可用于要遞送給受試者的任意藥劑的表面施用。在某些實施方案中，提供的乳膏劑和/或洗劑制劑可用于將納米顆粒組合物施用給受試者。在某些實施方案中，提供的乳膏劑和/或洗劑制劑可用于將提供的納米顆粒組合物施用給受試者。
[0087]提供的納米顆粒組合物
[0088]本發(fā)明提供了在醫(yī)學背景(例如，用于治療目的)中特別有效的和/或有用的特定納米顆粒組合物。本發(fā)明提供了對于經(jīng)由多種施用途徑中的任一種給有此需要的受試者施用藥劑而言特別有效的和/或有用的特定納米顆粒組合物。
[0089]在某些實施方案中，提供的納米顆粒組合物包含水性分散介質(zhì)，所述水性分散介質(zhì)包含等滲氯化鈉溶液。在某些實施方案中，提供的納米顆粒組合物包含水性分散介質(zhì)，所述水性分散介質(zhì)基本上由等滲氯化鈉溶液組成。在某些實施方案中，提供的納米顆粒組合物包含水性分散介質(zhì)，所述水性分散介質(zhì)由等滲氯化鈉溶液組成。在某些實施方案中，提供的納米顆粒組合物包含水性分散介質(zhì)，所述水性分散介質(zhì)包含明膠。在某些實施方案中，提供的納米顆粒組合物包含水性分散介質(zhì)，所述水性分散介質(zhì)包含磷酸鈉。在某些實施方案中，提供的納米顆粒組合物包含水性分散介質(zhì)，所述水性分散介質(zhì)包含凈化水。在某些實施方案中，納米顆粒組合物包含水性分散介質(zhì)，所述水性分散介質(zhì)包含鹽酸。在某些實施方案中，提供的納米顆粒組合物包含水性分散介質(zhì)，所述水性分散介質(zhì)包含明膠、磷酸鈉、凈化水和鹽酸。在某些實施方案中，提供的納米顆粒組合物包含水性分散介質(zhì)，所述水性分散介質(zhì)基本上由明膠、磷酸鈉、凈化水和鹽酸組成。在某些實施方案中，提供的納米顆粒組合物包含水性分散介質(zhì),所述水性分散介質(zhì)由明膠、磷酸鈉、凈化水和鹽酸組成。
[0090]本領域普通技術(shù)人員還熟知根據(jù)本發(fā)明可以用作分散介質(zhì)或用作要分散的介質(zhì)的合適的油性介質(zhì)。在某些實施方案中，油可以包含一種或多種脂肪酸基團或其鹽。在某些實施方案中，脂肪酸基團可以包含可消化的、被取代的或未被取代的烴。在某些實施方案中，脂肪酸基團可以是C6-C5tl脂肪酸或其鹽。在某些實施方案中，脂肪酸基團可以是C6-C2tl 脂肪酸或其鹽。在某些實施方案中，脂肪酸基團可以是C6-ClfJg肪酸或其鹽。在某些實施方案中，脂肪酸基團可以是C6-C12脂肪酸或其鹽。在某些實施方案中，脂肪酸基團可以是C6 脂肪酸或其鹽。在某些實施方案中，脂肪酸基團可以是C8脂肪酸或其鹽。在某些實施方案中，脂肪酸基團可以是Cltl脂肪酸或其鹽。在某些實施方案中，脂肪酸基團可以是C12脂肪酸或其鹽。在某些實施方案中，脂肪酸基團可以是不飽和的。在某些實施方案中，脂肪酸基團可以是單不飽和的。在某些實施方案中，脂肪酸基團可以是多不飽和的。在某些實施方案中，不飽和脂肪酸基團的雙鍵可以是處于順式構(gòu)象。在某些實施方案中，不飽和脂肪酸的雙鍵可以是處于反式構(gòu)象。在某些實施方案中，脂肪酸基團可以是下述的一種或多種:丁酸、 己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蘧酸、棕櫚酸、硬脂酸、花生酸、山崳酸、木蠟酸和/或它們的組合。在某些實施方案中，脂肪酸基團可以是下述的一種或多種:棕櫚油酸、油酸、異油酸、 亞油酸、a-亞麻酸、Y-亞油酸、花生四烯酸、鱈烯酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、芥酸和/或它們的組合。
[0091]在某些實施方案中，提供的納米顆粒組合物包含油性分散介質(zhì)，所述油性分散介質(zhì)包含中鏈甘油三酯(例如，含有6-12個碳原子的脂肪酸，諸如辛酸、辛酸、癸酸、癸酸、月桂酸等，在某些實施方案中，它們可以得自椰子油或棕櫚仁油)，基本上由所述中鏈甘油三酯組成，或由所述中鏈甘油三酯組成。示例性的中鏈甘油三酯包括:單不飽和的和/或多不飽和的大豆油、椰子油、芥花油、紅花油、橄欖油、玉米油、棉籽油、亞麻籽油、紅花油、棕櫚油、花生油、亞麻子油、葵花子油、米糠油、芝麻油、油菜籽油、可可脂、扁桃仁油、腰果油、榛子油、芒果核(mongongo nut)油、阿莎伊油(acai oil)、琉璃苣籽油、月見草油、稻子豆莢果油、莧菜紅油、蘋果籽油、洋薊油、鱷梨油、巴巴蘇籽油、辣木油、婆羅洲脂堅果油、可可脂、蒼耳子油、羽葉棕櫚油、dika油、葡萄籽油、大麻油、木棉籽油、紅麻籽油、扁柄草油、瑪乳拉果油、白池花籽油、芥子油、番木瓜籽油、紫蘇籽油、pequi油、罌粟籽油、洋李仁油、奎藜籽油、 茶籽油、薊油、洋地栗油、番爺籽油、小麥胚芽油、Labrafac?LipophiIe WL1349油、硅油、礦物油、月桂酰基聚乙二醇-6甘油酯、月桂酰基聚氧乙烯-6甘油酯、油?；垡叶?6甘油酯、油酰基聚氧乙烯-6甘油酯、亞油?；垡叶?6甘油酯、亞油?；垩跻蚁?6甘油酯、丙二醇單辛酸酯、丙二醇單月桂酸酯、丙二醇單月桂酸酯、聚甘油基-3 二油酸酯、丙二醇二癸酰基癸酸酯、二乙二醇單乙基醚、辛酸癸酸聚乙二醇-8甘油酯、辛酸癸酸聚氧乙烯-8甘油酯和/或它們的組合。
[0092]在某些實施方案中，油是或包含:飽和的、單不飽和的和/或多不飽和的短鏈脂肪酸、中鏈脂肪酸、長鏈脂肪酸、極長鏈脂肪酸和/或它們的組合。在某些實施方案中，示例性的極長鏈脂肪酸包括、但不限于:肉豆蘧烯酸、棕櫚油酸、十六碳烯-6-酸、油酸、亞油酸、a 亞麻酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸、芥酸、二十二碳六烯酸、月桂酸、肉豆蘧酸、棕櫚酸、硬脂酸、花生酸、山崳酸、木蠟酸、蠟酸和/或它們的組合。
[0093]在某些實施方案中，油選自:短鏈甘油三酯、中鏈甘油三酯、長鏈甘油三酯和/或它們的組合。在某些實施方案中，短鏈甘油三酯、中鏈甘油三酯和/或長鏈甘油三酯選自: 飽和的、單不飽和的和/或多不飽和的大豆油、椰子油、芥花油、紅花油、橄欖油、玉米油、棉籽油、亞麻籽油、紅花油、棕櫚油、花生油、亞麻子油、葵花子油、米糠油、芝麻油、油菜籽油、 可可脂、扁桃仁油、腰果油、榛子油、澳洲堅果`油、芒果核(mongongo nut)油、美洲山核桃油、 松仁油、開心果油、印加果油、胡桃油、葫蘆油、水牛葫蘆油、冬南瓜籽油、南瓜籽油、西瓜籽油、阿莎伊油(acai oil)、黑醋栗籽油、琉璃苣籽油、月見草油、稻子豆莢果油、莧菜紅油、 杏油、杏仁油、蘋果籽油、阿干樹油、洋薊油、鱷梨油、巴巴蘇籽油、辣木油、婆羅洲脂堅果油、 cape chestnut油、肉桂皮油、可可脂、蒼耳子油、羽葉棕櫚油、芫荽籽油、dika油、葡萄籽油、大麻油、木棉籽油、紅麻籽油、扁柄草油、瑪乳拉果油、白池花籽油、芥子油、肉豆蘧脂、秋葵籽油、番木瓜籽油、紫蘇籽油、pequi油、I!粟籽油、洋李仁油、奎藜籽油、黑芝麻油、royle 油、茶籽油、薊油、洋地栗油、番茄籽油、小麥胚芽油、蘿卜油、鹽角草油、桐油、藻類油、苦配巴油、honge油、麻風樹油、油胡桃油、WL1349油、硅油、礦物油、月桂?；垡叶糭6甘油酯、月桂酰基聚氧乙烯-6甘油酯、油?；垡叶?6甘油酯、油?；垩跻蚁?6甘油酯、 亞油?；垡叶?6甘油酯、亞油?；垩跻蚁?6甘油酯、丙二醇單辛酸酯、丙二醇單月桂酸酯、丙二醇單月桂酸酯、聚甘油基-3 二油酸酯、丙二醇二癸酰基癸酸酯、二乙二醇單乙基醚、辛酸癸酸聚乙二醇-8甘油酯、辛酸癸酸聚氧乙烯-8甘油酯和/或它們的組合。
[0094]在某些實施方案中，油試劑是或包含:飽和的、單不飽和的和/或多不飽和的大豆油、椰子油、芥花油、紅花油、橄欖油、玉米油、棉籽油、亞麻籽油、紅花油、棕櫚油、花生油、亞麻子油、葵花子油、米糠油、芝麻油、油菜籽油、可可脂、扁桃仁油、腰果油、榛子油、澳洲堅果油、芒果核(mongongo nut)油、美洲山核桃油、松仁油、開心果油、印加果油、胡桃油、葫蘆油、水牛葫蘆油、冬南瓜籽油、南瓜籽油、西瓜籽油、阿莎伊油(acai oil)、黑醋栗籽油、琉璃苣籽油、月見草油、稻子豆莢果油、莧菜紅油、杏油、杏仁油、蘋果籽油、阿干樹油、洋薊油、鱷梨油、巴巴蘇籽油、辣木油、婆羅洲脂堅果油、cape chestnut油、肉桂皮油、可可脂、蒼耳子油、羽葉棕櫚油、芫荽籽油、dika油、葡萄籽油、大麻油、木棉籽油、紅麻籽油、扁柄草油、瑪乳拉果油、白池花籽油、芥子油、肉豆蘧脂、秋葵籽油、番木瓜籽油、紫蘇籽油、pequi油、罌粟籽油、洋李仁油、奎藜籽油、黑芝麻油、royle油、茶籽油、薊油、洋地栗油、番茄籽油、小麥胚芽油、蘿卜油、鹽角草油、桐油、藻類油、苦配巴油、honge油、麻風樹油、油胡桃油、WL1349 油、硅油、礦物油、月桂?；垡叶?6甘油酯、月桂?；垩跻蚁?6甘油酯、油?；垡叶?6甘油酯、油?；垩跻蚁?6甘油酯、亞油?；垡叶?6甘油酯、亞油?；垩跻蚁?6甘油酯、丙二醇單辛酸酯、丙二醇單月桂酸酯、丙二醇單月桂酸酯、聚甘油基-3 二油酸酯、丙二醇二癸酰基癸酸酯、二乙二醇單乙基醚、辛酸癸酸聚乙二醇-8甘油酯、辛酸癸酸聚氧乙烯-8甘油酯、香檸檬、刺檜、甘菊、葛縷子、棕櫚蠟、蓖麻、肉桂、鱈魚肝、咖啡、鴯鹋、桉樹、魚、香葉醇、海索草、霍霍巴、夏威夷核果(kukui nut)、雜薰衣草、薰衣草、檸檬、山雞椒、錦葵、芒果種子、紹、橙子、紅獅子魚(orange roughy)、棕櫚仁、桃仁、迷迭香、檀香、 sasquana、savoury、沙棘、乳木果油、茶樹、山茶(tsubaki)、巖石草、硬脂酸丁酯、辛酸三酸甘油酯、癸酸三酸甘油酯、環(huán)甲硅油、癸二酸二乙酯、聚二甲基硅氧烷360、肉豆蘧酸異丙酯、 辛基十二烷醇、油醇和/或它們的組合。
[0095]在某些實施方案中，提供的納米顆粒組合物包含油試劑，所述油試劑包含1349 油。在某些實施方案中，提供的納米顆粒組合物包含油試劑，所述油試劑基本上由1349油組成。在某些實施方案中，提供的納米顆粒組合物包含油試劑，所述油試劑由1349油組成。 在某些實施方案中，提供的納米顆粒組合物包含油試劑，所述油試劑包含大豆油。在某些實施方案中，提供的納米顆粒組合物包含油試劑，所述油試劑基本上由大豆油組成。在某些實施方案中，提供的納米顆粒組合物包含油試劑，所述油試劑由大豆油組成。
[0096]除了 2種不混溶的介質(zhì)以外，提供的納米顆粒組合物可以包括，例如，一種或多種表面活性劑或乳化劑。在某些實施方案中，表面活性劑是或包含兩親實體，也就是說，所述兩親實體含有親水部分和疏水部分，通常在所述實體的相對末端處。在某些實施方案中，將兩親實體描述成具有親水頭和疏水尾。在某些實施方案中，兩親實體具有帶電荷的(陰離子的、陽離子的或兩性離子的)首基；在某些實施方案中，兩親實體具有不帶電荷的首基。
[0097]合適的這類表面活性劑或乳化劑包括、但不限于:pemulen ;磷酸甘油酯；磷脂酰膽堿；二棕櫚酰磷脂酰膽堿(DPPC) ;二油烯基磷脂酰乙醇胺(DOPE) ;二油烯基氧基丙基三乙基銨(DOTMA) ;二油?；字Ｄ憠A；膽固醇；膽固醇酯；二酰甘油；二酰甘油琥珀酸鹽； 二磷脂酰甘油(DPPG);己烷癸醇；脂肪醇諸如聚乙二醇(PEG);聚氧乙烯-9-月桂基醚；表面活性的脂肪酸，諸如棕櫚酸或油酸；脂肪酸；脂肪酸甘油單酯；脂肪酸甘油二酯；脂肪酸酰胺；三油酸山梨坦(SPAN"85)甘膽酸鹽；脫水山梨糖醇單月桂酸酯(SPAN'R)20);聚氧乙烯單硬脂酸酯；枯草菌脂肽(surfactin);泊洛沙姆(poloxomer);脫水山梨糖醇脂肪酸酯諸如三油酸山梨坦；卵磷脂；溶血卵磷脂；磷脂酰絲氨酸；磷脂酰肌醇；鞘磷脂；磷脂酰乙醇胺(腦磷脂)；心磷脂；磷脂酸；腦苷脂；磷酸雙十六烷；二棕櫚酰磷脂酰甘油；硬脂酰胺；十二烷基胺；十六烷基-胺；乙?；貦八狨?acetyl palmitate);甘油蓖麻油酸酯；硬脂酸十六烷酯；肉豆蘧酸異丙酯；泰洛沙泊；聚乙二醇5000-磷脂酰乙醇胺；聚乙二醇400-單硬脂酸酯；磷脂；具有高表面活性劑性能的合成和/或天然去污劑；脫氧膽酸鹽；環(huán)糊精；尚液鹽；尚子配對劑；十二烷基硫酸納；pemulen ;具有基于聚氧乙稀二醇脫水
山梨糖醇烷基酯的首基的兩親實體(例如，如聚山梨酯(TWEEN?)、超精制的聚山梨酯 (TIVEEN?；)和/或它們的組合；包括、但不限于，聚山梨酯20 (T\￥EEN?20);聚山梨酯 eo (TWEEN?60);聚山梨酯 65 (TWEEN#65);聚山梨酯 so (TWEEN?80);聚山梨酯85 (TWEEN^S);超精制的聚山梨酯2O (SRTWEEN?20);超精制的聚山梨酯⑶(SR TWEEN^O);超精制的聚山梨酯65 (SRTWEEN?65);超精制的聚山梨 酯so (SR TWEEN?80);超精制的聚山梨酯85 (SR TWEENgl85);和/或它們的組
合)；具有基于硫酸酯的首基的兩親實體(例如，如月桂醇硫酸酯銨、月桂基硫酸鈉、月桂醇聚醚硫酸酯鈉、肉豆蘧醇聚醚硫酸鈉等)；具有基于磺酸酯的首基的兩親實體(例如，如多庫酯鈉、全氟辛烷磺酸酯[PF0S]、全氟丁烷磺酸酯、苯磺酸烷基酯、CHAPS (3-[(3-膽酰氨基丙基)二甲基銨基]-1-丙烷磺酸酯、椰油酰氨基丙基羥基磺基甜菜堿等)；具有基于磷酸酯的首基的兩親實體(例如，如烷基芳基醚磷酸酯、烷基醚磷酸酯、卵磷脂等)；具有基于羧酸酯的首基的兩親實體(例如，如脂肪酸、硬脂酸鈉、月桂?；“彼徕c、羧酸酯含氟表面活性劑、全氟壬酸酯、全氟辛烷酸酯[PF0A或PF0]、氨基酸、亞氨基酸、椰油酰氨基丙基甜菜堿等)；具有基于胺的首基的兩親實體(例如，伯、仲或叔胺，如在二鹽酸奧替尼啶中)；具有包含季銨離子的首基的兩親實體(例如，如鯨蠟基三甲基溴化銨[CTAB]又名十六烷基三甲基溴化銨、鯨蠟基三甲基氯化銨[CTAC]、西吡氯銨[CPC]、聚乙氧基化的牛脂胺[P0EA]、 苯扎氯銨[BAC]、芐索氯銨[BZT]、5_溴-5-硝基-1，3- 二噁烷、二甲基雙十八烷基氯化銨、 雙十八烷基二甲基溴化銨[D0DAB]);具有基于脂肪醇的首基的兩親實體(例如，如鯨蠟醇、 硬脂醇、十六醇十八醇混合物、油醇等)；具有基于聚氧乙烯二醇烷基醚的首基的兩親實體 (例如，如八乙二醇單十二烷基醚、五乙二醇單十二烷基醚)；具有基于聚氧丙二醇烷基醚的首基的兩親實體；具有基于葡萄糖苷烷基醚的首基的兩親實體(例如，如癸基葡萄糖苷、 月桂基葡萄糖苷、辛基葡萄糖苷等)；具有基于聚氧乙烯二醇辛基苯酚醚的首基的兩親實體(例如，如Triton X-100);具有基于聚氧乙烯二醇烷基苯酚醚的首基的兩親實體(例如， 如壬苯醇醚-9);具有基于甘油烷基酯的首基的兩親實體(例如，如月桂酸甘油酯)；具有基于脫水山梨糖醇烷基酯的首基的兩親實體(例如，司盤類)；兩親實體，其是或包含:椰油酰胺MEA、椰油酰胺DEA〈十二烷基二甲胺氧化物；聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物(即， 泊洛沙姆)；具有基于或含有烴鏈的尾基的兩親實體；具有基于或含有烷基醚鏈的尾基的兩親實體；具有基于或含有聚乙烯的尾基的兩親實體；具有基于或含有聚氧化丙烯的尾基的兩親實體；具有基于或含有碳氟化合物鏈的尾基的兩親實體；具有基于或含有硅氧烷鏈的尾基的兩親實體；和/或它們的組合。
[0098]在某些實施方案中，提供的納米顆粒組合物包含表面活性劑，所述表面活性劑包含聚山梨酯(TWEEN?)物質(zhì)。在某些實施方案中，提供的納米顆粒組合物包含表面活性劑，所述表面活性劑包含超精制的聚山梨酯(SR TWEEN?)物質(zhì)。在某些實施方案中，提供的納米顆粒組合物包含表面活性劑，所述表面活性劑包含選自下述的聚山梨酯:聚山梨酯2O (TWEEN'Sl20);聚山梨酯eo (TWEEN<gl60);聚山梨酯
65 (TWEEN&65);聚山梨酯 so (TWEEN*80);聚山梨酯 85 (TWEEN!g,85);超精
制的聚山梨酯2O (SR TWEEN<§120);超精制的聚山梨酯eo (SRTWEENg,60);超
精制的聚山梨酯65 (SRTWEEN(fc65);超精制的聚山梨酯so (SRTWEEN'^O);
超精制的聚山梨酯85 (SR TWEENtsiSS);和它們的組合。在某些實施方案中，提供的
納米顆粒組合物包含表面活性劑，所述表面活性劑包含聚山梨酯80 (TWEEN^iSO)O 在某些實施方案中，提供的納米顆粒組合物包含表面活性劑，所述表面活性劑包含超精制的聚山梨酯80 (SRTWEENa80)。在某些實施方案中，提供的納米顆粒組合
物包含表面活性劑，所述表面活性劑基本上由聚山梨酯(TWEENl物質(zhì)組成。在某些實施方案中，提供的納米顆粒組合物包含表面活性劑，所述表面活性劑基本上由超精制的聚山梨酯(SRTWEEN?)物質(zhì)組成。在某些實施方案中，提供的納米顆粒組合物包含表面活性劑，所述表面活性劑基本上由選自下述的聚山梨酯組成:聚山梨酯 20 (TWEEN?20);聚山梨酯 60 (TWEENlO);聚山梨酯 65 (TWEEN*65);
聚山梨酯80 (TWEENlli'80);聚山梨酯85 (TWEEN?85);超精制的聚山梨酯
20 (SR TWEEN?20);超精制的聚山梨酯60 (SR TWEEN*60);超精制的聚山
梨酯65 (SR TWEENa,65);超精制的聚山梨酯80 (SR TWEEN?80);超精制的聚
山梨酯85 (SRTWEENcijSS);和它們的組合。在某些實施方案中，提供的納米顆粒組
合物包含表面活性劑，所述表面活性劑基本上由聚山梨酯80 (TWEEN?80>組成。在某些實施方案中，提供的納米顆粒組合物包含表面活性劑，所述表面活性劑基本上由超精制的聚山梨酯80 (SRTWEEN^O):組成。在某些實施方案中，提供的納米顆粒組
合物包含表面活性劑，所述表面活性劑由聚山梨酯CHVEEN?)物質(zhì)組成。在某些實施方案中，提供的納米顆粒組合物包含表面活性劑，所述表面活性劑由超精制的聚山梨酯 (SR TWEEN’物質(zhì)組成。在某些實施方案中，提供的納米顆粒組合物包含表面活性
劑，所述表面活性劑由選自下述的聚山梨酯組成:聚山梨酯20 (T\￥EEN(i?)20);聚山梨酯
60 (TWEEN'?)60);聚山梨酯 65 (TWEEN#65);聚山梨酯 80 (TWEEN:&i80);聚山
梨酯85 (TWEEN?85);超精制的聚山梨酯2O (SR TWEEN@20);超精制的聚山梨酯
60 (SR TWEENK)60);超精制的聚山梨酯65 (SR T\￥EE1N^65)?，超精制的聚山梨
酯SO (SR TWEE^f80);超精制的聚山梨酯幻(SRTWEEN&85);和它們的組合。
在某些實施方案中，提供的納米顆粒組合物包含表面活性劑，所述表面活性劑由聚山梨酯 so (TWEEN?,80)組成。在某些實施方案中，提供的納米顆粒組合物包含表面活性劑，所
述表面活性劑由超精制的聚山梨酯80 (SRTWEENK:80)組成。在某些實施方案中，提
供的納米顆粒組合物包含表面活性劑，所述表面活性劑基本上由pemulen組成。在某些實施方案中，提供的納米顆粒組合物包含表面活性劑，所述表面活性劑由pemulen組成。
[0099]在某些實施方案中，表面活性劑是不同的表面活性劑的混合物。表面活性劑可以從天然來源提取和純化，或者可以在實驗室中通過合成來制備。在某些實施方案中，表面活性劑是商購可得的。
[0100]在某些實施方案中，提供的納米顆粒組合物包含選自水解膠原蛋白的明膠劑， 包括、但不限于，選自下述的明膠劑:Gelatine、Gelfoam、PurageI> Galfoam、與CAS編號 9000-70-8相對應的物質(zhì)、其它形式的明膠和/或它們的組合。`
[0101]考慮到本文中提供的教導，本領域普通技術(shù)人員將能夠容易地鑒別替代性的或額外的明膠劑。一般而言，如本領域已知的，明膠是從煮沸的動物(諸如馴化的牛、豬和馬) 的骨、結(jié)締組織、器官和某些腸提取的膠原的部分(通常不可逆)水解所產(chǎn)生的蛋白物質(zhì)。
[0102]本領域普通技術(shù)人員會容易地理解，明膠自身可以不是具有合乎需要特性(諸如本文中描述的那些)的唯一試劑，并且可以容易地試驗多種試劑，特別是肽試劑，以鑒別具有類似特性和/或功能的其它試劑。可以針對與明膠所表現(xiàn)出的那些類似的特性和/或功能進行測試的示例性肽試劑包括、但不限于源自血液和/或血漿的蛋白，包括、但不限于， 白蛋白、纖維蛋白、凝血酶、凝血酶原和/或它們的組合。
[0103]在某些實施方案中，提供的納米顆粒組合物可以包括，例如，一種或多種賦形劑。 在某些實施方案中，提供的納米顆粒組合物包含賦形劑，所述賦形劑包含對羥基苯甲酸甲酯。在某些實施方案中，提供的納米顆粒組合物包含賦形劑，所述賦形劑基本上由對羥基苯甲酸甲酯組成。在某些實施方案中，提供的納米顆粒組合物包含賦形劑，所述賦形劑由對羥基苯甲酸甲酯組成。在某些實施方案中，提供的納米顆粒組合物包含賦形劑，所述賦形劑包含對羥基苯甲酸丙酯。在某些實施方案中，提供的納米顆粒組合物包含賦形劑，所述賦形劑基本上由對羥基苯甲酸丙酯組成。在某些實施方案中，提供的納米顆粒組合物包含賦形劑， 所述賦形劑由對羥基苯甲酸丙酯組成。在某些實施方案中，提供的納米顆粒組合物包含賦形劑，所述賦形劑包含對羥基苯甲酸丙酯和對羥基苯甲酸甲酯。在某些實施方案中，提供的納米顆粒組合物包含賦形劑，所述賦形劑基本上由對羥基苯甲酸丙酯和對羥基苯甲酸甲酯組成。在某些實施方案中，提供的納米顆粒組合物包含賦形劑，所述賦形劑由對羥基苯甲酸丙酯和對羥基苯甲酸甲酯組成。在某些實施方案中，預混物基本上或完全不含對羥基苯甲酸酯。
[0104]在某些實施方案中，本發(fā)明提供了改進的納米顆粒組合物，也就是說，提供的納米顆粒組合物包含下述的一種或多種:1349油、聚山梨酯80、對羥基苯甲酸酯(例如，對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸甲酯、其它對羥基苯甲酸酯和/或它們的組合)等滲氯化鈉溶液、凈化水、明膠、磷酸氫二鈉和濃鹽酸。在某些實施方案中，本發(fā)明提供了改進的納米顆粒組合物，也就是說，提供的納米顆粒組合物包含下述的全部:1349油、聚山梨酯80、對羥基苯甲酸酯(例如，對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸甲酯、其它對羥基苯甲酸酯和/或它們的組合)等滲氯化鈉溶液、凈化水、明膠、磷酸氫二鈉和濃鹽酸。在某些實施方案中，本發(fā)明提供了改進的納米顆粒組合物，也就是說，提供的納米顆粒組合物包含下述的全部:1349 油、聚山梨酯80、對羥基苯甲酸酯(例如，對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸甲酯、其它對羥基苯甲酸酯和/或它們的組合)和明膠。在某些實施方案中，本發(fā)明提供了改進的納米顆粒組合物，也就是說，提供的納米顆粒組合物包含下述的全部:1349油、聚山梨酯80和明膠。在某些實施方案中，本發(fā)明提供了改進的納米顆粒組合物，也就是說，提供的納米顆粒組合物包含下述的全部:1349油、聚山梨酯80和對羥基苯甲酸酯(例如，對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸甲酯、其它對羥基苯甲酸酯和/或它們的組合)。在某些實施方案中，本發(fā)明提供了改進的納米顆粒組合物，也就是說，提供的納米顆粒組合物包含下述的全部:1349 油和聚山梨酯80。[0105]在某些實施方案中，本發(fā)明提供了改進的納米顆粒組合物，也就是說，提供的納米顆粒組合物基本上由下述的一種或多種組成:1349油、聚山梨酯80、對羥基苯甲酸酯(例如，對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸甲酯、其它對羥基苯甲酸酯和/或它們的組合)等滲氯化鈉溶液、凈化水、明膠、磷酸氫二鈉和濃鹽酸。在某些實施方案中，本發(fā)明提供了改進的納米顆粒組合物，也就是說，提供的納米顆粒組合物基本上由下述的全部組成:1349油、聚山梨酯80、對羥基苯甲酸酯(例如，對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸甲酯、其它對羥基苯甲酸酯和/或它們的組合)和明膠。在某些實施方案中，本發(fā)明提供了改進的納米顆粒組合物，也就是說，提供的納米顆粒組合物基本上由下述的全部組成:1349油、聚山梨酯80和明膠。在某些實施方案中，本發(fā)明提供了改進的納米顆粒組合物，也就是說，提供的納米顆粒組合物基本上由下述的全部組成:1349油、聚山梨酯80和對羥基苯甲酸酯(例如，對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸甲酯、其它對羥基苯甲酸酯和/或它們的組合)。在某些實施方案中，本發(fā)明提供了改進的納米顆粒組合物，也就是說，提供的納米顆粒組合物基本上由下述的全部組成:1349油和聚山梨酯80。
[0106]在某些實施方案中，本發(fā)明提供了改進的納米顆粒組合物，也就是說，提供的納米顆粒組合物由下述的一種或多種組成:1349油、聚山梨酯80等滲氯化鈉溶液、凈化水、明膠、磷酸氫二鈉和濃鹽酸。在某些實施方案中，本發(fā)明提供了改進的納米顆粒組合物，也就是說，提供的納米顆粒組合物由下述的全部組成:1349油、聚山梨酯80、對羥基苯甲酸酯 (例如，對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸甲酯、其它對羥基苯甲酸酯和/或它們的組合) 和明膠。在某些實施方案中，本發(fā)明提供了改進的納米顆粒組合物，也就是說，提供的納米顆粒組合物由下述的全部組成:1349油、聚山梨酯80和明膠。在某些實施方案中，本發(fā)明提供了改進的納米顆粒組合物，也就是說，提供的納米顆粒組合物由下述的全部組成:1349 油、聚山梨酯80和對羥基苯甲酸酯(例如，對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸甲酯、其它對羥基苯甲酸酯和/或它們的組合)。在某些實施方案中，本發(fā)明提供了改進的納米顆粒組合物，也就是說，提供的納米顆粒組合物由下述的全部組成:1349油和聚山梨酯80。
[0107]在某些實施方案中，本發(fā)明提供了改進的納米顆粒組合物，也就是說，提供的納米顆粒組合物包含下述的一種或多種:中鏈甘油三酯、聚山梨酯、對羥基苯甲酸酯(例如，對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸甲酯、其它對羥基苯甲酸酯和/或它們的組合)和明膠。在某些實施方案中，本發(fā)明提供了改進的納米顆粒組合物，也就是說，提供的納米顆粒組合物包含下述的全部:中鏈甘油三酯、聚山梨酯、對羥基苯甲酸酯(例如，對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸甲酯、其它對羥基苯甲酸酯和/或它們的組合)和明膠。在某些實施方案中，本發(fā)明提供了改進的納米顆粒組合物，也就是說，提供的納米顆粒組合物包含下述的全部:中鏈甘油三酯、聚山梨酯和明膠。在某些實施方案中，本發(fā)明提供了改進的納米顆粒組合物， 也就是說，提供的納米顆粒組合物包含下述的全部:中鏈甘油三酯、聚山梨酯和對羥基苯甲酸酯(例如，對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸甲酯、其它對羥基苯甲酸酯和/或它們的組合)。在某些實施方案中，本發(fā)明提供了改進的納米顆粒組合物，也就是說，提供的納米顆粒組合物包含下述的全部:中鏈甘油三酯和聚山梨酯。
[0108]在某些實施方案中，本發(fā)明提供了改進的納米顆粒組合物，也就是說，提供的納米顆粒組合物不合有任何對羥基苯甲酸酯。
[0109]在某些實施方案中，本發(fā)明提供了改進的納米顆粒組合物，也就是說，提供的納米顆粒組合物不含有任何明膠。
[0110]在某些實施方案中，本發(fā)明提供了改進的納米顆粒組合物，也就是說，提供的納米顆粒組合物包含下述的一種或多種:中鏈甘油三酯、聚山梨酯和明膠。在某些實施方案中， 本發(fā)明提供了改進的納米顆粒組合物，也就是說，提供的納米顆粒組合物包含下述的全部: 中鏈甘油三酯、聚山梨酯和明膠。
[0111]在某些實施方案 中，本發(fā)明提供了改進的納米顆粒組合物，也就是說，提供的納米顆粒組合物包含在實施例1-20中的任一個中所述的組分。
[0112]在某些實施方案中，本發(fā)明提供了改進的納米顆粒組合物，也就是說，提供的納米顆粒組合物包含比例為0.67:1的油和表面活性劑。在某些實施方案中，本發(fā)明提供了改進的納米顆粒組合物，也就是說，提供的納米顆粒組合物包含比例為1:10的油和等滲氯化鈉溶液。在某些實施方案中，本發(fā)明提供了改進的納米顆粒組合物，也就是說，提供的納米顆粒組合物包含比例為1:1.67的表面活性劑和等滲氯化鈉溶液。在某些實施方案中，本發(fā)明提供了改進的納米顆粒組合物，也就是說，提供的納米顆粒組合物包含在實施例1-20中的任一個中所述的組分的比例。
[0113]在某些實施方案中，所述預混物包含其比例在0.5-10范圍內(nèi)的油和表面活性劑。在某些實施方案中，所述油與表面活性劑的比例是大約0.5:1、大約1:1、大約2:1、大約3: 1、大約4:1、大約5:1、大約6:1、大約7:1、大約8:1、大約9:1或大約10:1。在某些實施方案中，所述表面活性劑與油的比例是大約0.5:1、大約1:1、大約2:1、大約3:1、大約4: 1、大約5:1、大約6:1、大約7:1、大約8:1、大約9:1或大約10:1。
[0114]在某些實施方案中，以在0.1至2范圍內(nèi)的比例，使用油和表面活性劑。在某些實施方案中，所述油與表面活性劑的比例是大約0.1:1。在某些實施方案中,所述油與表面活性劑的比例是大約0.15:1。在某些實施方案中，所述油與表面活性劑的比例是大約0.2:1。 在某些實施方案中，所述油與表面活性劑的比例是大約0.25:1。在某些實施方案中，所述油與表面活性劑的比例是大約0.3:1。在某些實施方案中，所述油與表面活性劑的比例是大約0.35:1。在某些實施方案中，所述油與表面活性劑的比例是大約0.4:1。在某些實施方案中，所述油與表面活性劑的比例是大約0.45:1。在某些實施方案中，所述油與表面活性劑的比例是大約0.5:1。在某些實施方案中，所述油與表面活性劑的比例是大約0.55:1。 在某些實施方案中，所述油與表面活性劑的比例是大約0.6:1。在某些實施方案中，所述油與表面活性劑的比例是大約0.65:1。在某些實施方案中,所述油與表面活性劑的比例是大約0.7:1。在某些實施方案中，所述油與表面活性劑的比例是大約0.75:1。在某些實施方案中，所述油與表面活性劑的比例是大約0.8:1。在某些實施方案中,所述油與表面活性劑的比例是大約0.85:1。在某些實施方案中，所述油與表面活性劑的比例是大約0.9:1。在某些實施方案中，所述油與表面活性劑的比例是大約0.95:1。在某些實施方案中，所述油與表面活性劑的比例是大約1:1。在某些實施方案中，所述油與表面活性劑的比例是大約 1:1.05。在某些實施方案中，所述油與表面活性劑的比例是大約1:1.1。在某些實施方案中，所述油與表面活性劑的比例是大約1:1.15。在某些實施方案中，所述油與表面活性劑的比例是大約1:1.2。在某些實施方案中，所述油與表面活性劑的比例是大約1:1.25。在某些實施方案中，所述油與表面活性劑的比例是大約1:1.3。在某些實施方案中，所述油與表面活性劑的比例是大約1:1.35。在某些實施方案中,所述油與表面活性劑的比例是大約 1:1.4。在某些實施方案中，所述油與表面活性劑的比例是大約1:1.45。在某些實施方案中，所述油與表面活性劑的比例是大約1:1.5。在某些實施方案中,所述油與表面活性劑的比例是大約1:1.55。在某些實施方案中，所述油與表面活性劑的比例是大約1:1.6。在某些實施方案中，所述油與表面活性劑的比例是大約1:1.65。在某些實施方案中，所述油與表面活性劑的比例是大約1:1.7。在某些實施方案中,所述油與表面活性劑的比例是大約 1:1.75。在某些實施方案中，所述油與表面活性劑的比例是大約1:1.8。在某些實施方案中，所述油與表面活性劑的比例是大約1:1.85。在某些實施方案中,所述油與表面活性劑的比例是大約1:1.9。在某些實施方案中，所述油與表面活性劑的比例是大約1:1.95。在某些實施方案中，所述油與表面活性劑的比例是大約1:2。在某些實施方案中，所述油與表面活性劑的比例是大約1:2.5。在某些實施方案中，所述油與表面活性劑的比例是大約1:
3。在某些實施方案中，所述 油與表面活性劑的比例是大約1:3.5。在某些實施方案中，所述油與表面活性劑的比例是大約1:4。在某些實施方案中，所述油與表面活性劑的比例是大約1:4.5。在某些實施方案中，所述油與表面活性劑的比例是大約1:5。
[0115]在某些實施方 案中，提供的納米顆粒組合物包含其比例在約0.1:1至約2:1范圍內(nèi)的油和表面活性劑。在某些實施方案中，提供的納米顆粒組合物包含比例為約0.1:1至約1:1的油和表面活性劑。在某些實施方案中，提供的納米顆粒組合物包含比例為約0.5: I至約1:1的油和表面活性劑。在某些實施方案中，提供的納米顆粒組合物包含比例為約
0.1:1、約 0.15:1、約 0.2:1、約 0.25:1、約 0.3:1、約 0.35:1、約 0.4:1、約 0.45:1、約 0.5:
1、約0.5:1、約 0.55:1、約 0.6:1、約 0.65:1、約 0.7:1、約 0.75:1、約 0.8:1、約 0.85:1、約 0.9:1、約0.95:1或約1:1的油和表面活性劑。在某些實施方案中，提供的納米顆粒組合物包含比例為約0.67:1的油和表面活性劑。
[0116]在某些實施方案中，以在0.01至20范圍內(nèi)的比例，使用所述水性分散介質(zhì)(例如，水、緩沖液、鹽溶液等)和表面活性劑。在某些實施方案中，以在0.1至20范圍內(nèi)的比例，使用所述水性分散介質(zhì)(例如，水、緩沖液、鹽溶液等)和表面活性劑。在某些實施方案中，以在0.5和10范圍內(nèi)的比例，使用所述水性分散介質(zhì)(例如，水、緩沖液、鹽溶液等)和表面活性劑。在某些實施方案中，以在0.5至I范圍內(nèi)的比例，使用所述水性分散介質(zhì)(例如，水、緩沖液、鹽溶液等)和表面活性劑。在某些實施方案中，所述水性分散介質(zhì)(例如， 水、緩沖液、鹽溶液等)與表面活性劑的比例是大約0.01:1、大約0.02:1、大約0.03:1、大約 0.04:1、大約 0.05:1、大約 0.06:1、大約 0.07:1、大約 0.08:1、大約 0.0:1、大約 0.1:1、 大約0.2:1、大約0.3:1、大約0.4:1、大約0.5:1、大約1:1、大約2:1、大約3:1、大約4:1、 大約5:1、大約6:1、大約7:1、大約8:1、大約9:1或大約10:1。在某些實施方案中,所述表面活性劑與水的比例是大約0.5:1、大約1:1、大約2:1、大約3:1、大約4:1、大約5:1、 大約6:1、大約7:1、大約8:1、大約9:1、大約10:1、大約11:1、大約12:1、大約13:1、大約 14:1、大約15:1、大約16:1、大約17:1、大約18:1、大約19:1或大約20:1。在某些實施方案中，以在0.5至2范圍內(nèi)的比例，使用水性分散介質(zhì)(例如，水、緩沖液、鹽溶液等)和表面活性劑。在某些實施方案中，所述水性分散介質(zhì)(例如，水、緩沖液、鹽溶液等)與表面活性劑的比例是大約0.5:1、大約1:1或大約2:1。在某些實施方案中,所述表面活性劑與水性分散介質(zhì)(例如，水、緩沖液、鹽溶液等)的比例是大約0.5:1、大約1:1或大約2:1。在某些實施方案中，所述水性分散介質(zhì)(例如，水、緩沖液、鹽溶液等)與表面活性劑的比例是大約1:1。在某些實施方案中，使用這樣的水性分散介質(zhì)(例如，水、緩沖液、鹽溶液等)與表面活性劑之比的組合物包含油包水乳液。
[0117]在某些實施方案中，提供的納米顆粒組合物包含其比例在約8:1至約9:1范圍內(nèi)的水性分散介質(zhì)和表面活性劑。在某些實施方案中，提供的納米顆粒組合物包含比例為約 8:1、約 8.1:1、約 8.2:1、約 8.3:1、約 8.4:1、約 8.5:1、約 8.6:1、約 8.7:1、約 8.8:1、約
`8.9:1、約9:1等的水性分散介質(zhì)和表面活性劑。在某些實施方案中，提供的納米顆粒組合物包含比例為約8.7:1的水性分散介質(zhì)和表面活性劑。在某些實施方案中，提供的納米顆粒組合物包含比例為約8.8:1的水性分散介質(zhì)和表面活性劑。
[0118]在某些實施方案中，提供的納米顆粒組合物包含其比例在約12:1至約14:1范圍內(nèi)的水性分散介質(zhì)和表面活性劑。在某些實施方案中，提供的納米顆粒組合物包含比例為約 12:1、約 12.1:1、約 12.2:1、約 12.3:1、約 12.4:1、約 12.5:1、約 12.6:1、約 12.7:1、 約 12.8:1、約 12.9:1、約 13:1、約 13.1:1、約 13.2:1、約 13.3:1、約 13.4:1、約 13.5:1、約
13.6:1、約13.7:1、約13.8:1、約13.9:1、約14:1等的水性分散介質(zhì)和表面活性劑。在某些實施方案中，提供的納米顆粒組合物包含比例為約13.1:1的水性分散介質(zhì)和表面活性劑。[0119]在某些實施方案中，所述預混物中的油的百分比范圍為0%至50%。在某些實施方案中，所述預混物中的油的百分比范圍為0%至40%。在某些實施方案中，所述預混物中的油的百分比范圍為0%至30%。在某些實施方案中，所述預混物中的油的百分比范圍為 0%至20%。在某些實施方案中，所述預混物中的油的百分比范圍為0%至10%。在某些實施方案中，所述預混物中的油的百分比范圍為0%至5%。在某些實施方案中，所述預混物中的油的百分比范圍為5%至10%、10%至15%、15%至20%、20%至25%、25%至30%、 35%至40%、或45%至50%。在某些實施方案中，所述預混物中的油的百分比范圍為10% 至20 %、10 %至30 %、10 %至40 %、或10 %至50 %。在某些實施方案中，所述預混物中的油的百分比范圍為20 %至30 %、20 %至40 %、20 %至50 %。在某些實施方案中，所述預混物中的油的百分比范圍為30 %至40 %、或30 %至50 %。在某些實施方案中，所述預混物中的油的百分比范圍為40%至50%。
[0120]在某些實施方案中，所述預混物中的油的百分比是大約I %、大約2%、大約3%、 大約4%、大約5 %、大約6 %、大約7 %、大約9 %、大約10 %、大約11 %、大約12%、大約 13%、大約14%、大約15%、大約16%、大約17%、大約18%、大約19%、大約20%、大約 21%、大約22%、大約23%、大約24%、大約25%、大約26%、大約27%、大約28%、大約 29%、大約30%、大約31%、大約32%、大約33%、大約34%、大約35%、大約36%、大約 37%、大約38%、大約39%、大約40%、大約41%、大約42%、大約43%、大約44%、大約
45%、大約46 %、大約47 %、大約48 %、大約49 %、或大約50 %。在某些實施方案中，所述油的百分比是大約10%。在某些實施方案中，所述油的百分比是大約9%。在某些實施方案中，所述油的百分比是大約8%。在某些實施方案中，所述油的百分比是大約7%。在某些實施方案中，所述油的百分比是大約6%。在某些實施方案中，所述油的百分比是大約5%。 在某些實施方案中，所述油的百分比是大約4%。在某些實施方案中，所述油的百分比是大約3%。在某些實施方案中，所述油的百分比是大約2%。在某些實施方案中，所述油的百分比是大約I %。
[0121]在某些實施方案中，提供的納米顆粒組合物中的油的百分比范圍是約5%至約 8%。在某些實施方案中，提供的納米顆粒組合物中的油的百分比是約5%、約5.1%、約
5.2 %、約 5.3 %、約 5.4 %、約 5.5 %、約 5.6 %、約 5.7 %、約 5.8 %、約 5.9 %、約 6 %、約
6.1%、約 6.2%、約 6.3%、約 6.4%、約 6.5%、約 6.6%、約 6.7%、約 6.8%、約 6.9%、約 7%、約 7.1 %、約 7.2%、約 7.3%、約 7.4%、約 7.5%、約 7.6%、約 7.7%、約 7.8%、約 7.9% 或約8%。在某些實施方案中，提供的納米顆粒組合物中的油的百分比是約6.3%。在某些實施方案中，提供的 納米顆粒組合物中的油的百分比是約6.4%。
[0122]所述預混物中的水性分散介質(zhì)(例如，水、緩沖液、鹽溶液等)的百分比范圍可為 0%至99%、10%至99%、25%至99%、50%至99%、或75%至99%。在某些實施方案中，所述預混物中的水性分散介質(zhì)(例如，水、緩沖液、鹽溶液等)的百分比范圍可為0%至75%、 0%至50%、0%至25%、或0%至10%。在某些實施方案中，所述預混物中的水性分散介質(zhì)(例如，水、緩沖液、鹽溶液等)的百分比范圍為0%至30%。在某些實施方案中，所述水性分散介質(zhì)(例如，水、緩沖液、鹽溶液等)的百分比是大約1%、大約2%、大約3%、大約 4%、大約5%、大約6%、大約7%、大約9%、大約10%、大約11%、大約12%、大約13%、 大約14%、大約15%、大約16%、大約17%、大約18%、大約19%、大約20%、大約21%、大約22%、大約23%、大約24%、大約25%、大約26%、大約27%、大約28%、大約29%、大約30%、大約35%、大約40%、大約45%、大約50%、大約55%、大約60%、大約65%、大約70%、大約71%、大約72%、大約73%、大約74%、大約75%、大約76%、大約77%、大約78%、大約79%、大約80%、大約81%、大約82%、大約83%、大約84%、大約85%、大約86%、大約87%、大約88%、大約89%、大約90%、大約91 %、大約92%、大約93%、大約 94 %、大約95 %、大約96 %、大約97 %、大約98 %或大約99 %。在某些實施方案中，所述水的百分比是大約83%。在某些實施方案中，所述水的百分比是大約9%。在某些實施方案中，所述水的百分比是大約5%。
[0123]在某些實施方案中，提供的納米顆粒組合物中的水性分散介質(zhì)的百分比范圍為約 80%至約85%。在某些實施方案中，提供的納米顆粒組合物中的水性分散介質(zhì)的百分比是約 80、約 80.5 %、約 81 %、約 81.5 %、約 82 %、約 82.5 %、約 83 %、約 83.5 %、約 84 %、約 84.5%或約85%。在某些實施方案中，提供的納米顆粒組合物中的水性分散介質(zhì)的百分比是約83.5%。在某些實施方案中，提供的納米顆粒組合物中的油的百分比是約84%。
[0124]在某些實施方案中，所述預混物中的表面活性劑的百分比范圍為0% -30%。在某些實施方案中，所述預混物中的表面活性劑的百分比是大約1%、大約2%、大約3%、大約 4%、大約5%、大約6%、大約7%、大約9%、大約10%、大約11%、大約12%、大約13%、大約14%、大約15%、大約16%、大約17%、大約18%、大約19%、大約20%、大約21%、大約22%、大約23%、大約24%、大約25%、大約26%、大約27%、大約28%、大約29%、大約30%、大約31%、大約32%、大約33%、大約34%、大約35%、大約36%、大約37%、大約38%、大約39%、大約40%、大約41 %、大約42%、大約43%、大約44%、大約45%、大約
46%、大約47 %、大約48 %、大約49 %或大約50 %。在某些實施方案中，所述表面活性劑的百分比是大約10%。在某些實施方案中,所述表面活性劑的百分比是大約9%。在某些實施方案中，所述表面活性劑的百分比是大約8%。在某些實施方案中，所述表面活性劑的百分比是大約7%。在某些實施方案中，所述表面活性劑的百分比是大約6%。在某些實施方案中，所述表面活性劑的百分比是大約5%。
[0125]在某些實施方案中，提供的納米顆粒組合物中的表面活性劑的百分比范圍為約 8%至約11%。在某些實施方案中，提供的納米顆粒組合物中的表面活性劑的百分比是約 8 %、約 8.1 %、約 8.2 %、約 8.3 %、約 8.4 %、約 8.5 %、約 8.6 %、約 8.7 %、約 8.8 %、 約 8.9%、約 9%、約 9.1%、約 9.2%、約 9.3%、約 9.4%、約 9.5%、約 9.6%、約 9.7%、約`
9.8%、約 9.9%、約 10%、約 10.1%、約 10.2%、約 10.3%、約 10.4%、約 10.5%、約 10.6%, 約10.7%、約10.8%、約10.9%或約11%。在某些實施方案中，提供的納米顆粒組合物中的表面活性劑的百分比是約9.5%。在某些實施方案中，提供的納米顆粒組合物中的表面活性劑的百分比是約9.6%。
[0126]在某些實施方案中，提供的納米顆粒組合物中的賦形劑的百分比范圍為約0.1% 至約1%。在某些實施方案中，提供的納米顆粒組合物中的賦形劑的百分比是約0.1 %、約 0.2%、約 0.3%、約 0.4%、約 0.5%、約 0.6%、約 0.7%、約 0.8%、約 0.9%或約 1%。在某些實施方案中，提供的納米顆粒組合物中的賦形劑的百分比是約0.4%。
[0127]在某些實施方案中，納米顆粒組合物包含下述比例的成分和/或基本上由其組成:[0128]表1.示例性的預混物
【權(quán)利要求】
1.一種納米顆粒組合物，其包含顆粒群，其中大多數(shù)顆粒具有在大約10納米至大約 300納米之間的直徑，其中所述納米顆粒組合物包含至少一種水性分散介質(zhì)、至少一種油和至少一種表面活性劑，其中所述油是中鏈甘油三酯，其中所述表面活性劑是聚山梨酯，且其中所述油與表面活性劑的比例是在約0.5:1至約1:1之間。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的納米顆粒組合物，其中所述中鏈甘油三酯是含有6-12個碳原子的酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的納米顆粒組合物，其中所述中鏈甘油三酯是1349油。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的納米顆粒組合物，其中所述聚山梨酯是聚山梨酯80。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的納米顆粒組合物，其中所述表面活性劑是超精制的聚山梨酯80。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的納米顆粒組合物，所述納米顆粒組合物另外包含已知治療劑或獨立活性的生物活性劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的納米顆粒組合物，其中所述已知治療劑或獨立活性的生物活性劑是蛋白。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的納米顆粒組合物，其中所述已知治療劑或獨立活性的生物活性劑是抗體。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的納米顆粒組合物，其中所述已知治療劑或獨立活性的生物活性劑是蛋白復合物。
10.根據(jù)權(quán)利 要求6所述的納米顆粒組合物，其中所述已知治療劑或獨立活性的生物活性劑是肉毒桿菌毒素。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的納米顆粒組合物，其中所述肉毒桿菌毒素被包囊在所述顆粒內(nèi)。
12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的納米顆粒組合物，其中所述肉毒桿菌毒素被吸附在所述顆粒的表面上。
13.根據(jù)權(quán)利要求10所述的納米顆粒組合物，其中所述肉毒桿菌毒素與所述顆粒界面結(jié)合 ?
14.根據(jù)權(quán)利要求10所述的納米顆粒組合物，其中所述肉毒桿菌毒素選自:A型、Ab 型、Af型、B型、Bf型、Cl型、C2型、D型、E型、F型和G型。
15.根據(jù)權(quán)利要求10所述的納米顆粒組合物，其中所述肉毒桿菌毒素是A型肉毒桿菌毒素。
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的納米顆粒組合物，其中所述顆?？梢源┩钙つw，而不改造或改變所述皮膚。
17.根據(jù)權(quán)利要求1所述的納米顆粒組合物，其中所述顆?？梢源┩钙つw，無需使用皮膚滲透增強劑或磨損劑。
18.根據(jù)權(quán)利要求1所述的納米顆粒組合物，其中所述顆?？梢源┩钙つw的表層，無需使用皮膚滲透增強劑或磨損劑。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的納米顆粒組合物，其中所述皮膚的表層是角質(zhì)層的表面。
20.根據(jù)權(quán)利要求18所述的納米顆粒組合物，其中所述皮膚的表層包括皮孔。
21.根據(jù)權(quán)利要求18所述的納米顆粒組合物，其中所述皮膚的表層包括皮腺。
22.根據(jù)權(quán)利要求1-21中的任一項所述的納米顆粒組合物，其中所述納米顆粒組合物不含有對羥基苯甲酸酯。
23.一種洗劑，其包含對羥基苯甲酸甲酯、礦物油、肉豆蘧酸異丙酯、白礦脂、乳化蠟和對羥基苯甲酸丙酯。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的洗劑，所述洗劑另外包含聚山梨酯80、1349油或它們的組口 o
25.根據(jù)權(quán)利要求23所述的洗劑，其中所述洗劑包含彼此混合的兩個相，其中第一相包含對羥基苯甲酸甲酯。
26.根據(jù)權(quán)利要求23所述的洗劑，其中所述洗劑包含彼此混合的兩個相，其中第二相包含礦物油、肉豆蘧酸異丙酯、白礦脂、乳化蠟和對羥基苯甲酸丙酯。
27.根據(jù)權(quán)利要求23所述的洗劑，其中所述洗劑包含彼此混合的兩個相，其中第一相包含對羥基苯甲酸甲酯，且第二相包含礦物油、肉豆蘧酸異丙酯、白礦脂、乳化蠟和對羥基苯甲酸丙酯。
28.一種洗劑，其包含礦物油、肉豆蘧酸異丙酯、白礦脂和乳化蠟。
29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的洗劑，所述洗劑另外包含聚山梨酯80、1349油或它們的組口 o
30.根據(jù)權(quán)利要求28所述的洗劑，其中所述洗劑包含彼此混合的兩個相，其中第二相包含礦物油、肉豆蘧酸異丙酯、白礦脂和乳化蠟。`
31.一種藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求23-30中的任一項所述的洗劑和已知治療劑或獨立活性的生物活性劑。
32.—種藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-21中的任一項所述的納米顆粒組合物和洗劑。
33.一種藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-21中的任一項所述的納米顆粒組合物和根據(jù)權(quán)利要求23-30中的任一項所述的洗劑。
34.根據(jù)權(quán)利要求31-33中的任一項所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物被配制為除臭劑。
35.根據(jù)權(quán)利要求31-33中的任一項所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物被配制為止汗劑。
36.一種方法，其包括下述步驟:提供受試者，和給所述受試者的皮膚施用根據(jù)權(quán)利要求1-21中的任一項所述的納米顆粒組合物、根據(jù)權(quán)利要求23-30中的任一項所述的洗劑、或根據(jù)權(quán)利要求31-33中的任一項所述的藥物組合物。
37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中施用所述納米顆粒組合物、洗劑或藥物組合物來治療與皮脂腺有關的病癥或障礙。
38.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中施用所述納米顆粒組合物、洗劑或藥物組合物來治療與汗腺有關的病癥或障礙。
39.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中施用所述納米顆粒組合物、洗劑或藥物組合物來治療與毛囊有關的病癥或障礙。
40.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中施用所述納米顆粒組合物、洗劑或藥物組合物來治療所述皮膚的外層。
41.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中施用所述納米顆粒組合物、洗劑或藥物組合物來治療選自下述的病癥或障礙:痤瘡，多汗癥，不希望的出汗，臭汗癥，體臭，色汗癥，產(chǎn)生過多皮脂的障礙，皮脂溢，脂溢性皮炎，紅斑痤瘡，脫發(fā)，銀屑病，真皮感染，病毒感染，細菌感染，真菌感染，光化性角化病，濕疹性皮炎，異位性皮炎，燒傷，雷諾現(xiàn)象，紅斑狼瘡，色素沉著過多障礙，黑斑病，色素沉著不足障礙，白癲風，皮膚癌，鱗狀細胞皮膚癌，基底細胞皮膚癌，關節(jié)炎，骨關節(jié)炎，夜磨牙癥，頸痛，干眼，胃腸道病癥，失弛緩癥，食管痙攣，胃肌輕癱， 奧狄括約肌痙攣，肛門裂，肛門痙攣，外上髁炎，背痛，腰痛，上部背痛，咬肌肥大，面部神經(jīng)障礙，面部皺紋，涉及前額、眉間皺縮和/或眶周區(qū)域的皺紋，難看的面部表情，頸部皺紋， 功能亢進性的面部皺紋，運動機能亢進性的面部皺紋，頸闊肌帶，涉及肌肉痙攣或攣縮的神經(jīng)肌肉障礙和病癥，面癱諸如半面痙攣，腦性癱瘓，中風引起的痙攣狀態(tài)，眼瞼痙攣，面部攣縮，張力失常，頸張力失常，喉頭張力失常，口顎肌張力失常，書寫痙攣，神經(jīng)痛，三叉神經(jīng)痛，神經(jīng)性疼痛，帕金森病，腳底筋膜炎疼痛，前列腺增生，頭痛，偏頭痛，原發(fā)性頭痛，頸源性頭痛，緊張性頭痛，前列腺障礙，前列腺疼痛，前列腺肥大，下肢不寧綜合征，鼻炎，變應性鼻炎，流涎，皮膚瘙癢，斜視，顳下頜關節(jié)(“TMJ”)綜合征，抽搐，圖雷特綜合征，單側(cè)面部痙攣，震顫，特發(fā)性震顫，膀胱功能障礙，逼尿肌括約肌協(xié)同失調(diào)，膀胱疼痛，膀胱痙攣狀態(tài)，膀胱過度活動癥，陰道痙攣，痙攣狀態(tài)諸如由多發(fā)性硬化、眶后肌肉、各種眼科學病癥引起的， 和/或它們的組合。
42.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中施用所述納米顆粒組合物、洗劑或藥物組合物來治療不希望的出汗。
43.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中施用所述納米顆粒組合物、洗劑或藥物組合物來治療臭汗癥。
44.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中施用所述納米顆粒組合物、洗劑或藥物組合物來治療體臭。
45.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中施用所述納米顆粒組合物、洗劑或藥物組合物來治療色汗癥。
46.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中施用所述納米顆粒組合物、洗劑或藥物組合物來治療痤瘡。·
47.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中施用所述納米顆粒組合物、洗劑或藥物組合物來治療皺紋。
48.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中施用所述納米顆粒組合物、洗劑或藥物組合物來治療頭痛。
49.一種藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-21中的任一項所述的納米顆粒組合物和藥學上可接受的賦形劑。
50.根據(jù)權(quán)利要求49所述的藥物組合物，其中所述組合物被配制用于注射。
51.根據(jù)權(quán)利要求49所述的藥物組合物，其中所述組合物被配制用于口服施用。
52. 一種方法，其包括下述步驟:提供受試者，和給受試者施用根據(jù)權(quán)利要求1-21中的任一項所述的納米顆粒組合物或根據(jù)權(quán)利要求 49-51中的任一項所述的藥物組合物。
53.根據(jù)權(quán)利要求52所述的方法，其中所述施用步驟包括選自下述的遞送途徑:口服的、靜脈內(nèi)的、肌肉內(nèi)的、動脈內(nèi)的、髓內(nèi)的、鞘內(nèi)的、皮下的、心室內(nèi)的、透皮的、真皮間的、 真皮內(nèi)的、直腸的、陰道的、腹膜內(nèi)的、胃內(nèi)的、表面的、粘膜的、鼻內(nèi)的、含服的、腸內(nèi)的、玻璃體的、舌下和它們的組合。
54.根據(jù)權(quán)利要求52所述的方法，其中所述施用步驟包括選自下述的遞送途徑:氣管內(nèi)滴注、支氣管滴注、吸入和它們的組合。
【文檔編號】A61K9/51GK103596559SQ201280014362
【公開日】2014年2月19日 申請日期:2012年1月23日 優(yōu)先權(quán)日:2011年1月24日
【發(fā)明者】喬納森·埃德爾森, 蒂莫西·科季拉, 克勞斯·西奧博爾德 申請人:安特里奧公司