專利名稱：新穎的嘧啶衍生物和它們?cè)谥委煱┌Y和其它疾病中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的嘧啶衍生物，更尤其涉及充當(dāng)TLR7激動(dòng)劑的新穎的嘧啶衍生物。本發(fā)明還涉及制備此類嘧啶衍生物的方法和在其制備中的新穎中間體、包含此類嘧啶衍生物的藥物組合物、此類嘧啶衍生物在制備藥物中的用途和此類嘧啶衍生物在治療通過(guò) TLR7介導(dǎo)的病癥中的用途，例如變應(yīng)性疾病、自身免疫疾病、病毒病，尤其是癌癥。
背景技術(shù)：
Toll樣受體(TLR)在各種免疫細(xì)胞(包括巨噬細(xì)胞和樹(shù)突細(xì)胞(DC))上表達(dá)。TLR 識(shí)別病原體上的分子基序(稱為病原體相關(guān)的分子模式(PAMP)) (I)0迄今為止，已經(jīng)在人中鑒定了 13種TLR，這些包括限制在細(xì)胞表面的TLR 1、2、4、5和6，和在核內(nèi)體中表達(dá)的 TLR 3、7、8和9。不同的TLR識(shí)別不同的病原體衍生的配體，例如TLR 2 (細(xì)菌脂蛋白)、3 (雙鏈RNA/聚(I C))、4 (脂多糖),5(鞭毛蛋白)、7 (單鏈RNA)和9 (含有CpG的DNA) (2)。在抗原呈遞細(xì)胞(例如DC)上連接TLR導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生、DC成熟和致敏(priming) 適應(yīng)性免疫系統(tǒng)(3)。TLR7和TLR9通過(guò)漿細(xì)胞樣樹(shù)突細(xì)胞(pDC)來(lái)表達(dá)，并且配體識(shí)別導(dǎo)致干擾素-a (INF-α)的分泌0)。探究TLR的活化效果的臨床前研究(使用細(xì)菌或病毒組分，作為單療法給藥(dosed)和/或與抗腫瘤藥劑聯(lián)合給藥)已經(jīng)在各種鼠腫瘤模型中顯示了腫瘤生長(zhǎng)抑制(5)。已經(jīng)描述了數(shù)種小分子TLR7激動(dòng)劑，包括咪唑并喹啉(咪喹莫德)，其用于治療許多皮膚病癥，例如生殖器疣、觸染性軟疣和黑素瘤。就黑素瘤而言，在皮膚轉(zhuǎn)移性黑素瘤和惡性小痣中局部施用咪喹莫德(Aldara，Graceway Pharmaceuticals, Bristol, TN)顯示了治療反應(yīng)(6)，并且已經(jīng)批準(zhǔn)用于治療表淺性基底細(xì)胞癌(BCC) (7)。臨床前和臨床研究表明，咪喹莫德可能通過(guò)1型IFN和IFN-誘導(dǎo)基因的誘導(dǎo)作用而起作用，其進(jìn)而可以直接影響腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和/或適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的控制(harness)組分(6，7)。852A是另一種咪唑并喹啉，其與咪喹莫德不同，其適合于全身給藥。目前，在許多癌癥適應(yīng)癥(包括黑素瘤) 中，852A處于二期臨床試驗(yàn)(8)。然而，在治療疾病(例如癌癥)中仍然需要更有效的進(jìn)一步的TLR7激動(dòng)劑，與其它已知的TLR7激動(dòng)劑(例如852A)比較，它們具有優(yōu)異的效力和/或有利的物理性能(例如，滲透性更高和/或血漿蛋白結(jié)合更低)和/或有利的毒性特性(profiles)和/或有利的代謝特性。正如現(xiàn)在本文所證明的，本發(fā)明的嘧啶衍生物能夠在體外活化TLR7。由于這種活性，預(yù)期本發(fā)明的嘧啶衍生物在預(yù)防或治療人的疾病(例如癌癥)中具有價(jià)值，或者作為單療法或者與其它化療劑或放射治療方案聯(lián)合。發(fā)明概述根據(jù)本發(fā)明的第一個(gè)方面，因此提供式(I)化合物或其可藥用鹽
權(quán)利要求
1.式(I)化合物或其可藥用鹽
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中X代表-CH2-。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物或其可藥用鹽，其中R1代表Cp6烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽，其中R2代表氫。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽，其中R2代表苯基，其中所述苯基任選被1、2或3個(gè)選自R6的取代基取代。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽，其中R3代表甲基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽，其中R4代表Cp6烷氧基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽，其中R4代表氫。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽，其中R4在相對(duì)于連接基-X-的苯基環(huán)的鄰位鍵合。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽，其中q代表1、2或3。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽，其中q代表2或3。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽，其中L1代表-(CR9Rltl) m-、-CH = CH- (CR9R10) Γ 或-C 三 C- (CR9R10) Γ。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽，其中L1代表-O-(CR9Rltl)P
14.根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽，其中L1在相對(duì)于連接基-X-的苯基環(huán)的對(duì)位鍵合。
15.根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽，其中L1在相對(duì)于連接基-X-的苯基環(huán)的間位鍵合。
16.根據(jù)權(quán)利要求1至8或10至13中任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽，其中L1在相對(duì)于連接基-χ-的苯基環(huán)的鄰位鍵合。
17.根據(jù)權(quán)利要求1至16中任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽，其中R5代表NR11R12或包含1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自0、N或S的雜原子的單環(huán)4、5、6或7元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)任選被1、2或3個(gè)選自R7的取代基取代。
18.根據(jù)權(quán)利要求1至17中任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽，其中R5代表NR11R12,R11和 R12都代表甲基。
19.藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1至18中任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽以及可藥用稀釋劑或載體。
20.根據(jù)權(quán)利要求1至18中任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽，其用作藥物。
21.根據(jù)權(quán)利要求1至18中任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽，其用于治療癌癥。
22.根據(jù)權(quán)利要求1至18中任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療癌癥。
23.在需要此類治療的溫血?jiǎng)游锢缛酥兄委煱┌Y的方法，其包括給予所述動(dòng)物有效量的權(quán)利要求1至18中任一項(xiàng)所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物其中L1、R1、R2、R3、R4和X如說(shuō)明書(shū)中所定義。本發(fā)明還涉及制備此類化合物的方法、含有它們的藥物組合物和它們?cè)谥委熂膊±绨┌Y中的用途。
文檔編號(hào)A61P35/00GK102482233SQ201080033824
公開(kāi)日2012年5月30日 申請(qǐng)日期2010年5月20日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月21日
發(fā)明者N·J·貝內(nèi)特, S·托姆, T·麥金納利 申請(qǐng)人:大日本住友制藥株式會(huì)社, 阿斯利康(瑞典)有限公司