專利名稱：用于治療家禽的粘性軟質(zhì)凝膠的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療家禽群、特別是禽舍中的家禽以及孵化場(chǎng)或自由放牧農(nóng)場(chǎng)中的家禽的粘性軟質(zhì)凝膠。具體來(lái)說(shuō)，本發(fā)明涉及用于向禽舍中的家禽群遞送治療劑特別是病毒、細(xì)菌或原生動(dòng)物疫苗的粘性軟質(zhì)凝膠。
背景技術(shù)：
在許多情況下，家禽必須例如通過(guò)給藥治療劑進(jìn)行治療。有許多治療劑可用于家禽飼養(yǎng)疫苗、競(jìng)爭(zhēng)排斥產(chǎn)物、維生素、礦物質(zhì)、藥物和許多其他藥劑。大量這樣的治療劑在被遞送至家禽時(shí)必須進(jìn)行保護(hù)以免受環(huán)境影響。具體來(lái)說(shuō)，家禽需要針對(duì)各種疾病進(jìn)行免疫接種，用于每種疾病的疫苗類型決定了其給藥方法。在孵化場(chǎng)中，疫苗可以在將雛禽從孵化器分揀到保持或運(yùn)輸托盤中時(shí)通過(guò)注射給藥?；钜呙缫部梢栽陔r禽在其育雛區(qū)中安置后，以水性懸液的形式通過(guò)噴灑在飼料上或添加到飲用水中進(jìn)行給藥。用于免疫家禽的活疫苗的實(shí)例包括病毒疫苗，例如出血性腸炎病毒(HE)、傳染性法氏囊病病毒(IBD)和新城疫病毒(ND)。目前，這樣的疫苗在適合于給藥的載體中包含病毒的減毒毒株。其他病毒疫苗包括傳染性支氣管炎、傳染性喉頭氣管炎、支原體和肺炎病毒 (Pneumovirus)。活的細(xì)菌疫苗例如沙門氏菌疫苗和原生動(dòng)物疫苗例如球蟲(chóng)病疫苗，也用于免疫接種家禽。在孵化場(chǎng)中給藥疫苗的一種方法是通過(guò)使用噴霧箱，其用于向雛禽噴灑液體形式的疫苗。將通常含有約100只禽的雛禽平板或托盤置于噴霧箱中，并將預(yù)定劑量的液體疫苗直接噴灑在禽身上。預(yù)計(jì)當(dāng)禽在整理羽毛時(shí)它們將從其羽毛攝入疫苗。這種方法存在一些缺點(diǎn)，即可能不容易實(shí)現(xiàn)所有雛禽的均勻暴露。此外，由于使用水懸浮疫苗噴灑禽群，因此存在一些雛禽可能比其他雛禽更加受寒的風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致疫苗攝入不穩(wěn)定或失去均勻暴露。 此外，受寒的雛禽早期死亡率增加。在本申請(qǐng)人2005年10月27日出版的以前的專利申請(qǐng)W005099617中，本申請(qǐng)人
描述了用于治療雛禽托盤中的家禽雛禽的粘性軟質(zhì)凝膠遞送系統(tǒng)，具體來(lái)說(shuō)是利用粘性軟質(zhì)凝膠疫苗免疫家禽雛禽以抵抗球蟲(chóng)病的裝置。盡管該裝置在孵化場(chǎng)中有用，但當(dāng)家禽在禽舍中安置后，這樣的裝置不容易用作遞送系統(tǒng)。此外，如果用于在禽舍中治療家禽的粘性軟質(zhì)凝膠不夠粘，凝膠微囊能夠更容易地從禽的羽毛滾落到地板上，從而降低了禽類消費(fèi)微囊的可利用性。在禽舍中免疫接種的一種常用方法包含在喂養(yǎng)禽群時(shí)使用飼料上噴霧給藥。將使用水作為載體的疫苗噴灑在提供給家禽的飼料上。使用飼料上噴霧給藥需要大劑量疫苗以克服浪費(fèi)。不能總是實(shí)現(xiàn)禽群對(duì)疫苗的均勻暴露。盡管例如球蟲(chóng)可以噴灑在飼料上，但高度減毒的病毒和細(xì)菌疫苗的堅(jiān)韌性不足以抵抗飼料的干燥表面。疫苗也可以通過(guò)使用飲用水系統(tǒng)或通過(guò)水配比系統(tǒng)包括自動(dòng)噴水器和自動(dòng)水施藥器或配比器來(lái)給藥。然而，由于病毒疫苗對(duì)氯和家禽禽舍中常用的其他消毒劑的敏感性， 在疫苗給藥之前水管線必須被清理或沖洗。此外，通過(guò)水管線給藥疫苗要求在給藥后水管線必須保持無(wú)氯有時(shí)長(zhǎng)達(dá)M小時(shí)，以允許剩余疫苗的安全消費(fèi)。因此，對(duì)于將治療劑以粘性軟質(zhì)凝膠形式給藥于雛禽階段之外的家禽的簡(jiǎn)化手段，存在著需求，其中這種治療劑的給藥必須等到母體來(lái)源抗體(MDA)的沖突效應(yīng)變?nèi)趸蛳?。發(fā)明概述本發(fā)明涉及用于將軟質(zhì)可流動(dòng)凝膠遞送到禽舍中的家禽以用治療劑治療家禽的組合物和方法。本發(fā)明的各種實(shí)施方案也可用于自由放牧農(nóng)場(chǎng)或孵化場(chǎng)中。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及軟質(zhì)可流動(dòng)凝膠組合物，其包含約0. 5%至2. 5% w/v之間的一種或多種膠凝劑(膠凝劑例如在Vetech Laboratories Inc.的60/40凝膠稀釋液或 Vetech Laboratories Inc.的水稀釋液中)、更特別約0. 5%至1. 5% w/v之間的一種或多種膠凝劑，并且在由家禽在預(yù)定時(shí)間內(nèi)所正常消費(fèi)的凝膠組合物體積中，包含足以為家禽提供針對(duì)野生型生物體感染的保護(hù)作用的數(shù)量的活免疫原性生物體。本發(fā)明的另一方面涉及懸浮在水中以形成用于治療家禽群的粘性軟質(zhì)可流動(dòng)凝膠的干粉混合物，所述干粉混合物包含a)選自黃原膠、瓜爾膠、阿拉伯膠和刺槐豆膠的粘性膠。本發(fā)明的另一方面涉及懸浮在水中以形成用于治療家禽群的粘性軟質(zhì)可流動(dòng)凝膠的干粉混合物，所述粘性軟質(zhì)可流動(dòng)凝膠中溶解或懸浮有治療劑，所述干粉混合物包含a)選自黃原膠、瓜爾膠、阿拉伯膠和刺槐豆膠的粘性膠。本發(fā)明的另一方面涉及干粉混合物，其中a)粘性膠是黃原膠，其提供量占軟質(zhì)可流動(dòng)凝膠的約0. 05-0. 15% w/v。本發(fā)明的另一方面涉及干粉混合物，其中a) 粘性膠是黃原膠，其提供量占軟質(zhì)可流動(dòng)凝膠的約0. 05-0. 15% w/v,并且還包含卡拉膠和 /或麥芽糖糊精。本發(fā)明的另一方面涉及干粉混合物，其包含a)粘性膠，其是以占軟質(zhì)可流動(dòng)凝膠的約0. 05-0. 15% w/v的量提供的黃原膠，以及卡拉膠和麥芽糖糊精，其中卡拉膠和麥芽糖糊精組合在一起的提供量占粘性軟質(zhì)可流動(dòng)凝膠的約0. 5-2. 5% w/v。另一方面， 本發(fā)明涉及干粉混合物，其包含a)粘性膠，其是以占軟質(zhì)可流動(dòng)凝膠的約0. 05-0. 15% w/ ν的量提供的黃原膠，以及卡拉膠和麥芽糖糊精，其中卡拉膠和麥芽糖糊精中的一種的提供量占粘性軟質(zhì)可流動(dòng)凝膠的約1. 5-1. 75% w/v，卡拉膠和麥芽糖糊精中的另一種的提供量占粘性軟質(zhì)可流動(dòng)凝膠的約0. 5-0. 75% w/v。另一方面，本發(fā)明涉及本文中所述的干粉混合物，其還包含羧甲基纖維素，其量占粘性軟質(zhì)可流動(dòng)凝膠的約0. 05-0. 125% w/v0本發(fā)明的另一方面涉及由本文描述的干粉混合物制成的試劑盒和粘性軟質(zhì)可流動(dòng)凝膠，其中軟質(zhì)可流動(dòng)凝膠從干粉混合物加水重構(gòu)。本發(fā)明的另一方面涉及用于治療家禽群的粘性軟質(zhì)可流動(dòng)凝膠組合物，其包含 a)黃原膠，其量約為0. 05%至0. 15% w/v，b)卡拉膠，c)水，和d)治療劑。本發(fā)明的另一方面涉及粘性軟質(zhì)可流動(dòng)凝膠組合物或用于制造粘性軟質(zhì)可流動(dòng)凝膠的試劑盒，其具有治療劑，所述治療劑是治療有效量的選自下列的至少一種治療劑a)活生物體，其選自出血性腸炎病毒(HE)、傳染性法氏囊病病毒(IBD)、新城疫病毒(ND)、沙門氏菌、傳染性支氣管炎、傳染性喉頭氣管炎、支原體、肺炎病毒、球蟲(chóng)病和競(jìng)爭(zhēng)排斥產(chǎn)物例如益生菌、乳芽孢桿菌或芽孢桿菌物種，b)維生素，c)礦物質(zhì)和d)電解質(zhì)。本發(fā)明的另一方面涉及用于治療家禽群的試劑盒，其包含第一容器中的干粉混合物，其中干粉混合物用于懸浮在水中以形成粘性軟質(zhì)可流動(dòng)凝膠，以及第一容器或第二容器中的治療劑，其中治療劑用于溶解或懸浮在粘性軟質(zhì)可流動(dòng)凝膠中，干粉混合物包含a)選自黃原膠、瓜爾膠、阿拉伯膠和刺槐豆膠的
5粘性膠。本發(fā)明的另一方面涉及用于治療家禽群的試劑盒，所述試劑盒包含第一容器中的干粉混合物，其中干粉混合物用于懸浮在水中以形成粘性軟質(zhì)可流動(dòng)凝膠，在粘性軟質(zhì)可流動(dòng)凝膠中溶解或懸浮有治療劑，所述干粉混合物包含a)選自黃原膠、瓜爾膠、阿拉伯膠和刺槐豆膠的粘性膠。另一方面，本發(fā)明涉及本文所述的試劑盒，其包含以占軟質(zhì)可流動(dòng)凝膠的約0. 05-0. 15% w/v的量提供的黃原膠。另一方面，本發(fā)明涉及使用粘性軟質(zhì)可流動(dòng)凝膠治療家禽群的方法，在粘性軟質(zhì)可流動(dòng)凝膠中溶解或懸浮有治療劑，所述方法包含提供含有約0. 05%至0. 15% w/v黃原膠、卡拉膠和麥芽糖糊精的粘性軟質(zhì)可流動(dòng)凝膠，其中卡拉膠和麥芽糖糊精組合在一起的提供量占粘性軟質(zhì)可流動(dòng)凝膠的約0. 5-2. 5% w/v，其中粘性軟質(zhì)可流動(dòng)凝膠能夠通過(guò)歧管噴嘴裝置分發(fā)；提供微囊分發(fā)裝置；所述裝置能夠通過(guò)歧管噴嘴裝置從儲(chǔ)藥器遞送預(yù)定體積的粘性軟質(zhì)可流動(dòng)凝膠，將預(yù)定體積的粘性軟質(zhì)可流動(dòng)凝膠作為小的微囊分發(fā)到家禽上，并允許家禽消費(fèi)微囊。在本發(fā)明的另一方面，軟質(zhì)可流動(dòng)凝膠組合物包含卡拉膠與黃原膠膠凝劑的組合。
在本發(fā)明的另一方面，組合物從含有約20-30% w/w麥芽糖糊精、60-70%卡拉膠 (κ卡拉膠)、2-6%黃原膠和2-5%羧甲基纖維素的干粉混合物加水重構(gòu)。在本發(fā)明的另一方面，組合物是從含有約20-30% w/w卡拉膠(λ卡拉膠)、60-70%麥芽糖糊精、2-6%黃原膠和2-5%羧甲基纖維素的干粉混合物加水重構(gòu)的水稀釋液。在本發(fā)明的另一方面，組合物從含有約25%麥芽糖糊精、67%卡拉膠、4%黃原膠和4 %羧甲基纖維素的干粉混合物加水重構(gòu)的組合物。在本發(fā)明的另一方面，提供了用于對(duì)禽舍中的家禽進(jìn)行免疫接種的試劑盒，所述試劑盒包含作為干粉提供在第一玻璃小瓶中的一種或多種膠凝劑的混合物，以及第二玻璃小瓶中的足夠數(shù)量的免疫家禽的活免疫原性生物體與可藥用賦形劑的組合物。在本發(fā)明的另一方面，試劑盒還包含重構(gòu)膠凝劑和活的免疫原性生物體，將重構(gòu)的藥劑與生物體混合并將其給藥于禽舍中的家禽的說(shuō)明書。在本發(fā)明的另一方面，一種或多種膠凝劑與黃原膠一起被提供為干粉混合物，其含有約20-30%麥芽糖糊精、60-70%卡拉膠(主要是κ卡拉膠)、2-5%羧甲基纖維素和 2-6%黃原膠(該混合物通過(guò)使用Vetech Laboratories Inc.的60/40凝膠稀釋液并向其添加黃原膠來(lái)制造)。在本發(fā)明的另一方面，一種或多種膠凝劑與黃原膠一起被提供為干粉混合物，其含有約25%麥芽糖糊精、67%卡拉膠、4%黃原膠和4%羧甲基纖維素(Vetech Laboratories Inc.的60/40稀釋液并向其添加黃原膠)。在本發(fā)明的另一方面，一種或多種膠凝劑與黃原膠一起被提供為干粉混合物，其含有約25%卡拉膠、67%麥芽糖糊精、4% 黃原膠和4%羧甲基纖維素(Vetech Laboratories Inc.的水稀釋液并向其添加黃原膠)。另一方面，本發(fā)明涉及使用病毒疫苗治療家禽的方法。所述方法包含在粘性軟質(zhì)凝膠中提供病毒疫苗，所述粘性軟質(zhì)凝膠懸浮在水中并能夠通過(guò)噴嘴裝置分發(fā)；提供噴霧分發(fā)裝置；所述裝置能夠通過(guò)歧管噴嘴裝置從儲(chǔ)藥器遞送預(yù)定體積的凝膠，將預(yù)定體積的粘性軟質(zhì)凝膠作為小的微囊分發(fā)在家禽上，并允許家禽消費(fèi)微囊。優(yōu)選實(shí)施方案的詳細(xì)描述本發(fā)明涉及粘性軟質(zhì)可流動(dòng)凝膠和用于制造軟質(zhì)可流動(dòng)凝膠的干粉混合物和試劑盒，所述軟質(zhì)可流動(dòng)凝膠用于遞送至禽舍中的家禽以治療家禽。本發(fā)明的各種實(shí)施方案還可以用于自由放牧農(nóng)場(chǎng)或孵化場(chǎng)中。在優(yōu)選實(shí)施方案中，粘性軟質(zhì)凝膠含有治療劑的均勻懸液，在特別優(yōu)選實(shí)施方案中，治療劑是病毒疫苗，并且遞送系統(tǒng)將粘性軟質(zhì)凝膠微囊中的疫苗遞送至家禽，用于免疫禽舍中的家禽。軟質(zhì)可流動(dòng)凝膠能夠被直接泵送并遞送至家禽。軟質(zhì)可流動(dòng)凝膠作為大量小的微囊分發(fā)，所述微囊含有治療劑并且能夠容易地被家禽攝入。在粘性軟質(zhì)凝膠分發(fā)和消費(fèi)期間，凝膠微囊保留其水分含量以維持包含在粘性軟質(zhì)凝膠中的治療劑的生存力和/或效能。微囊?guī)椭柚顾痔右?，并將禽群可能的?rùn)濕降至最低。軟質(zhì)可流動(dòng)凝膠利用能夠在相對(duì)低濃度下形成粘性軟質(zhì)凝膠的適合的膠凝劑，以允許粘性軟質(zhì)凝膠主要包含水。優(yōu)選情況下，凝膠重量的至少90%是水，更優(yōu)選情況下水占至少95%的重量，最優(yōu)選占約97% -98%的重量。適合的膠凝劑優(yōu)選為成膠快速以維持治療劑在整個(gè)軟質(zhì)可流動(dòng)凝膠中相對(duì)均勻的分散的多糖膠凝劑。更優(yōu)選情況下，膠凝劑是卡拉膠或藻酸鹽膠凝劑。最優(yōu)選情況下，膠凝劑是κ或λ卡拉膠膠凝劑。軟質(zhì)可流動(dòng)凝膠為治療家禽提供了簡(jiǎn)便操作方法，因此適合于普通工人，不需任何特殊專門知識(shí)。軟質(zhì)可流動(dòng)凝膠的生產(chǎn)利用了可食用膠凝多糖凝膠，優(yōu)選為藻酸鹽或卡拉膠凝膠，更優(yōu)選為λ或Κ卡拉膠凝膠，最優(yōu)選為從紅藻異枝麒麟菜(Eucheuma cottonii)提取的水溶性λ-型卡拉膠。通過(guò)將凝膠粉末在適合溫度下溶解在水中以實(shí)現(xiàn)多糖粉末的溶解，來(lái)制備軟質(zhì)可流動(dòng)凝膠。將粉末以一定濃度添加到水中，使得當(dāng)與任何治療劑混合并允許膠凝時(shí)，產(chǎn)生軟質(zhì)可流動(dòng)凝膠。典型情況下，對(duì)于含有治療劑的凝膠來(lái)說(shuō)，將溶解的凝膠粉末與治療劑進(jìn)行混合，其中凝膠粉末與治療劑的比例足以產(chǎn)生其中均勻分散有治療劑的軟質(zhì)可流動(dòng)凝膠。對(duì)于以低劑量給藥的高度可溶藥劑來(lái)說(shuō)，溶解的凝膠粉末與治療劑的比例可以高達(dá) 1,000 1(V/V)。對(duì)于大的顆粒治療劑例如用于免疫接種的生物體或競(jìng)爭(zhēng)排斥產(chǎn)物來(lái)說(shuō)， 溶解的凝膠粉末與治療劑的比例一般在約1 1(V/V)至約20 1(V/V)的范圍內(nèi)。已發(fā)現(xiàn)， 適合的這種軟質(zhì)可流動(dòng)凝膠在凝膠形式中具有的可食用多糖的終濃度在約0. 5至2. 5%之間，優(yōu)選在約0. 5至1. 5 %之間，優(yōu)選在約0. 6至1. 5 %之間，更優(yōu)選在約0. 6至1 %之間，更優(yōu)選在約0. 8至1. 0%之間，最優(yōu)選約為1. 0%。因此，優(yōu)選情況下，當(dāng)溶解的凝膠粉末與治療劑的比例約為100 1 (V/V)時(shí)，將約0. 6至1. 5%、優(yōu)選在約0. 6至之間、更優(yōu)選在約0. 8至1. 0%之間、最優(yōu)選約1. 0%的溶解的多糖凝膠溶液與治療劑的懸液混合，并允許混合物膠凝。軟質(zhì)可流動(dòng)凝膠當(dāng)用作疫苗時(shí)具有足夠的免疫生物體水平，以為禽群提供免疫接種。對(duì)于本發(fā)明的方法來(lái)說(shuō)，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，對(duì)于每100只雛禽使用約15至50ml凝膠，對(duì)于雞雛來(lái)說(shuō)，優(yōu)選約20至30ml、更優(yōu)選約20至25ml、最優(yōu)選約25ml凝膠，而對(duì)于火雞雛禽來(lái)說(shuō)， 優(yōu)選為約20至40ml、更優(yōu)選25至35ml、最優(yōu)選為35ml。在禽舍中，禽類較大，并且已發(fā)現(xiàn)對(duì)于本發(fā)明的方法來(lái)說(shuō)，每100只禽的需要量，對(duì)于雞來(lái)說(shuō)為約25ml至50ml凝膠，對(duì)于火雞雛來(lái)說(shuō)為50ml至IOOml凝膠。凝膠中免疫生物體的濃度，應(yīng)該能夠在這種典型體積中提供足以免疫家禽的生物體。已發(fā)現(xiàn)，對(duì)于大多數(shù)病毒疫苗來(lái)說(shuō)，每只禽約0. 1至100的EIDki 提供足夠的保護(hù)，所以如果粘性軟質(zhì)凝膠具有每ml凝膠約1至200之間的EID5tl，其對(duì)于提供禽群的正確免疫接種來(lái)說(shuō)是優(yōu)選的。優(yōu)選情況下，粘性軟質(zhì)凝膠疫苗含有每ml凝膠約5至100之間的EID5tl，更優(yōu)選每ml凝膠約50EID5(I。對(duì)于通過(guò)將溶解的多糖粉末與病毒懸液以約100 1(V/V)的比例混合而制備的粘性軟質(zhì)凝膠來(lái)說(shuō)，將100體積的0.6至1.5%的多糖凝膠溶液與1體積的含有每ml約10至10，000之間的EID5tl的病毒懸液進(jìn)行混合，更優(yōu)選將100體積的0. 6至1. 5%的多糖溶液與1體積的含有每ml約500至10，000之間的 EID50的病毒懸液進(jìn)行混合，最優(yōu)選將100體積的1. 0%的多糖溶液與1體積的含有每ml約 5，000的EID5tl的病毒懸液進(jìn)行混合。所有上述百分率以重量計(jì)。使用可食用多糖凝膠產(chǎn)生的凝膠，其一般在混合完成后約5分鐘或更短時(shí)間內(nèi)快速膠凝。這將任何治療劑例如疫苗生物體維持在均勻懸液中，并允許家禽更均勻暴露于治療劑。與水中的懸液不同，粘性軟質(zhì)凝膠中的治療劑在使用混合器制備后，能夠不需進(jìn)一步攪拌而維持懸浮長(zhǎng)達(dá)M小時(shí)。治療劑在5分鐘或更短時(shí)間內(nèi)的這種快速攝取，允許禽舍給藥在短至數(shù)小時(shí)內(nèi)完成在治療劑給藥之前和之后各停止喂水1小時(shí)，而不是現(xiàn)有技術(shù)的水給藥方法有時(shí)所需的M小時(shí)或以上。粘性軟質(zhì)凝膠中低含量的可食用膠，意味著優(yōu)選情況下凝膠重量的95%以上是水，其當(dāng)含有或不含治療劑使用時(shí)，能夠協(xié)助禽的水合。粘性軟質(zhì)凝膠優(yōu)于液體懸液的其他優(yōu)點(diǎn)在于凝膠不會(huì)使禽過(guò)多潤(rùn)濕，因此將不影響禽的健康，特別是在冬天，如果禽通過(guò)暴露于水性溶液而變濕，暴露可能引起禽的死亡。與本發(fā)明的軟質(zhì)可流動(dòng)凝膠一起使用的治療劑，還可以包括一種或多種維生素、 礦物質(zhì)、競(jìng)爭(zhēng)排斥產(chǎn)物等。本發(fā)明的軟質(zhì)可流動(dòng)凝膠對(duì)于活生物體的給藥特別有用，因此被用于競(jìng)爭(zhēng)排斥產(chǎn)物或疫苗。競(jìng)爭(zhēng)排斥產(chǎn)物是益生菌，例如嗜酸乳芽孢桿菌(LactcAacillus acidophilus)，其被用于在家禽腸道中定殖，并幫助將家禽被病原生物體例如沙門氏菌、梭菌等的可能感染降至最低。這樣的競(jìng)爭(zhēng)排斥產(chǎn)物的一個(gè)實(shí)例由芬蘭的Orion Corp.在商品名Broilact下銷售。本發(fā)明的軟質(zhì)可流動(dòng)凝膠優(yōu)選被用于活疫苗、特別是活的病毒和細(xì)菌疫苗的給藥。一種情況下，軟質(zhì)可流動(dòng)凝膠被用于活細(xì)菌疫苗例如沙門氏菌的給藥。在優(yōu)選實(shí)施方案中，軟質(zhì)可流動(dòng)凝膠最優(yōu)選用于活病毒疫苗向家禽的給藥。這樣的疫苗可以包括活的傳染性法氏囊病、新城疫和出血性腸炎病毒。根據(jù)待投送到家禽的凝膠量對(duì)軟質(zhì)可流動(dòng)凝膠中使用的治療劑的量進(jìn)行調(diào)整，以提供對(duì)家禽的最適治療劑量。已發(fā)現(xiàn)，典型情況下每只雛禽將在約5分鐘內(nèi)攝入約0. 15至 0. 5ml凝膠，并將治療劑的濃度調(diào)整至在該體積的凝膠中提供最適治療劑量。已發(fā)現(xiàn)，典型情況下，禽舍中的每只較大禽將在約5分鐘內(nèi)攝入約0. 5至Iml凝膠，并將治療劑的濃度調(diào)整至在該體積的凝膠中提供最適治療劑量。膠凝快速的可食用多糖凝膠的使用也適合于向軟質(zhì)可流動(dòng)凝膠添加氮營(yíng)養(yǎng)物和其他添加劑例如維生素。這對(duì)于如果暴露于超過(guò)約50°C的溫度時(shí)變性或失活的熱敏感性營(yíng)養(yǎng)物來(lái)說(shuō)是特別有用的。對(duì)多糖膠凝劑的量進(jìn)行選擇以形成軟質(zhì)可流動(dòng)凝膠。如果使用過(guò)多膠凝劑，凝膠不可容易地流動(dòng)，因此難以通過(guò)遞送系統(tǒng)泵送。如果使用過(guò)少膠凝劑，凝膠形式可能不能將凝膠中包含的任何治療劑例如免疫生物體維持在相對(duì)均勻的懸浮中。此外，過(guò)少膠凝劑也可能不能適當(dāng)?shù)夭都植⒖赡茉试S水逃逸，其能夠?qū)е旅庖呱矬w的存活力降低并引起禽的潤(rùn)濕。如果用于治療任何環(huán)境中的家禽群的粘性軟質(zhì)凝膠微囊不足夠粘，凝膠微囊能夠更容易地從禽的羽毛上滾落到地板上，特別是在禽舍中，由此降低了用于禽群消費(fèi)的微囊的可利用性。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，為了增強(qiáng)凝膠微囊粘附于家禽羽毛以便它們可以在家禽整理羽毛時(shí)被攝入的能力，優(yōu)選使用膠質(zhì)或膠凝劑的混合物。因此，除了卡拉膠之外，使用一種或多種其他膠質(zhì)或膠凝劑，特別是膠質(zhì)。這些其他的膠凝劑包括黃原膠、瓜爾膠、阿拉伯膠和刺槐豆膠。優(yōu)選情況下，其他膠凝劑是黃原膠，并且以0. 05至0. 15%、更優(yōu)選約0. 1至0. 15% 之間的終濃度摻入到凝膠中。添加例如黃原膠，將使粘性軟質(zhì)凝膠更“粘”，或增加微囊與禽的羽毛的附著性。黃原膠使凝膠微囊更粘或更好地附著于禽的羽毛，并且增加凝膠微囊能夠粘附于羽毛的時(shí)間增加了微囊的可利用性，并給禽更多的時(shí)間整理羽毛并吃掉羽毛上的凝膠微囊。瓜爾膠也使粘性軟質(zhì)凝膠微囊更粘，但是它不提供黃原膠那樣高的粘性。其他膠例如阿拉伯膠和刺槐豆膠也可以增加粘性軟質(zhì)凝膠微囊的粘性。優(yōu)選情況下，一種或多種膠凝劑被提供為干粉，其包含含有20-30% w/w麥芽糖糊精、60-70%卡拉膠、2-5%羧甲基纖維素和2-6%黃原膠的混合物(添加有黃原膠的Vetech Laboratories Inc.的60/40凝膠稀釋物，其用于實(shí)施例2至4中)。更優(yōu)選情況下，一種或多種膠凝劑被提供為干粉，其包含含有22- %麥芽糖糊精、62-68%卡拉膠、2-6%黃原膠和3-5%羧甲基纖維素的混合物。優(yōu)選情況下，一種或多種膠凝劑被提供為干粉，其包括含有25%麥芽糖糊精、67%卡拉膠、4%黃原膠和4%羧甲基纖維素的混合物。最優(yōu)選情況下， 組合物是從干粉混合物重構(gòu)的水稀釋液，所述干粉混合物含有20-30% w/w卡拉膠(λ卡拉膠)、60-70%麥芽糖糊精、2-5%羧甲基纖維素和2-6%黃原膠(添加有黃原膠的Vetech Laboratories Inc.的水稀釋物，其被用于實(shí)施例5中，其中的卡拉膠是λ卡拉膠)。例如， 為了制造粘性可流動(dòng)軟質(zhì)凝膠，人們可以取約50至IOOgm上述干粉混合物之一，并將其與約4升液體例如水混合。在得到的粘性可流動(dòng)軟質(zhì)凝膠中，黃原膠優(yōu)選以約0. 05-0. 15% w/v的量，或者最優(yōu)選以0. 1% w/v的量存在。優(yōu)選情況下，本發(fā)明的軟質(zhì)凝膠疫苗提供為用于免疫接種家禽群的試劑盒。家禽優(yōu)選為禽舍中，例如禽舍地板上或籠子中的家禽群，但是家禽也可以是孵化場(chǎng)或自由放牧農(nóng)場(chǎng)中的家禽群。本發(fā)明的這種試劑盒實(shí)施方案可以包含作為干粉提供在第一個(gè)小瓶中的一種或多種膠凝劑的混合物，以及第二個(gè)小瓶中的足以免疫家禽的數(shù)量的活免疫原性生物體與可藥用賦形劑的組合物。更優(yōu)選情況下，試劑盒還包括用于重構(gòu)膠凝劑和活免疫原性生物體，將重構(gòu)的藥劑和生物體混合并將其給藥于禽舍、孵化場(chǎng)或自由放牧農(nóng)場(chǎng)中的家禽的說(shuō)明書。本發(fā)明的試劑盒的實(shí)施方案可以包括向干粉混合物添加水，將水合的干粉混合物與治療劑組合物混合并將其給藥于家禽群的說(shuō)明書。本發(fā)明的凝膠形式的疫苗可以通過(guò)能夠形成小的微囊的任何適合的分發(fā)裝置，分發(fā)在禽舍、孵化場(chǎng)或自由放牧農(nóng)場(chǎng)中的家禽上。優(yōu)選情況下，為了易于操作，使用帶有歧管噴嘴裝置的便攜式手持噴霧裝置，其可以容易地指向家禽以將微囊分發(fā)在家禽上。下面的實(shí)施例被用于說(shuō)明本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，但是它們不應(yīng)被解釋為將本發(fā)明的范圍限制于具體的實(shí)施例。實(shí)施例1進(jìn)行了試驗(yàn)以確定使用在凝膠形式中的膠凝劑的適合的量。對(duì)于添加有黃原膠的麥芽糖糊精、卡拉膠和羧甲基纖維素的混合物(正如本文中所述，Vetech Laboratories Inc.的60/40稀釋液和Vetech Laboratories Inc.的水稀釋液)，測(cè)試了它們產(chǎn)生適合凝膠的能力。將干燥組分以0. 7至1. 5% w/v的最終比率與水混合，并將由此形成的凝膠分發(fā)在塑料表面上以形成小的微囊。然后將塑料表面扭曲一定角度以確定凝膠小滴的粘性。 從本試驗(yàn)，確定了所有這些混合物都可使用。例如，一種適合的制劑是約25%麥芽糖糊精、 67%卡拉膠、4%羧甲基纖維素并添加4%黃原膠的干燥混合物，并且將該混合物用于進(jìn)一步試驗(yàn)中。所有的百分率以重量計(jì)。將其中的黃原膠用瓜爾膠代替，進(jìn)行了相同的試驗(yàn)。用瓜爾膠得到的軟質(zhì)凝膠比單獨(dú)使用60/40稀釋液或水稀釋液更粘，但是粘性低于使用黃原膠制造的軟質(zhì)凝膠。實(shí)施例2隨胃(IBD)碰,浦#在本試驗(yàn)中使用25只SPF雞來(lái)確定凝膠噴灑遞送系統(tǒng)是否可用于將疫苗或生物物質(zhì)遞送至孵化場(chǎng)之外的商業(yè)用雞和火雞。在免疫接種前一日或6日齡時(shí)，從10只隨機(jī)選擇的雞的頸靜脈收集血樣( 0. 5ml)。在7日齡時(shí)，將25只禽如下所述分成三組并免疫接種組1-通過(guò)管飼法用水免疫接種(6只禽)組2-通過(guò)管飼法使用凝膠稀釋液(6只禽)組3-通過(guò)手持噴霧使用凝膠稀釋液(13只禽)組1、2和3的疫苗制備通過(guò)將0. 7gm脫脂奶粉懸浮在250ml蒸餾水中來(lái)制備疫苗穩(wěn)定劑。向該250ml穩(wěn)定劑加入三分之二瓶2，500劑的IBDV(s-706毒株)以制成總共1，000劑。以每只SPF禽 300個(gè)卵囊的量向該懸液加入堆型艾美耳球蟲(chóng)(E.acervulina)的懸液，作為疫苗服用的標(biāo)志物。沒(méi)有向組1的水疫苗進(jìn)一步添加其他成分。對(duì)于組3的凝膠疫苗制備物來(lái)說(shuō)，在恒定攪拌下使用兩個(gè)Iml注射器抽取該疫苗懸液各0. 75ml。然后加入約6. 2gm本文所述的 Vetech Laboratories Inc.的60/40凝膠稀釋液、0. 5gm黃原膠和0. 2gm食用色素，并將所有成分混合成懸液并轉(zhuǎn)移到500ml手持噴霧器。組2的凝膠疫苗制備物與組3的相同，只是沒(méi)有將懸液轉(zhuǎn)移至手持噴霧器，而是將凝膠通過(guò)管飼法給藥。疫苗接種6只組1的禽通過(guò)IBD疫苗的水懸液的管飼進(jìn)行疫苗接種。然后以每只禽0. 25ml 的量用懸浮的凝膠對(duì)13只組3的禽進(jìn)行噴灑(13只禽約4噴筒)。然后將一些疫苗懸液噴灑到干凈的塑料杯中，并抽取到Iml注射器中，以每只禽0. 25ml的量通過(guò)管飼法接種6只組2的禽。疫苗服用球蟲(chóng)出現(xiàn)作為早期指示物在接種后(PI)第5日，檢查組1和2的各一只禽和組3的兩只禽的十二指腸中病灶的出現(xiàn)。其余的禽在PI第6日檢查其糞便收集物中卵囊的存在。通過(guò)ELISA測(cè)試IBD的存在所有血樣的用于檢查IBD的存在或不存在的ELISA測(cè)試，由Guelph大學(xué)動(dòng)物衛(wèi)生實(shí)驗(yàn)室的實(shí)驗(yàn)室月艮務(wù)部(Laboratory Services of the Animal Health Laboratory ofthe University of Guelph, Guelph, Ontario)執(zhí)行。結(jié)果概沭表 權(quán)利要求
1.一種干粉混合物，其用于懸浮在水中形成用于治療家禽群的粘性軟質(zhì)可流動(dòng)凝膠， 所述干粉混合物包含a)選自黃原膠、瓜爾膠、阿拉伯膠和刺槐豆膠的粘性膠。
2.權(quán)利要求1的干粉混合物，其中a)粘性膠是黃原膠，其提供量占軟質(zhì)可流動(dòng)凝膠的約0.05-0. 15% w/Vo
3.權(quán)利要求2的干粉混合物，其還包含b)卡拉膠。
4.權(quán)利要求3的干粉混合物，其還包含c)麥芽糖糊精。
5.權(quán)利要求4的干粉混合物，其中b)卡拉膠和c)麥芽糖糊精組合在一起的提供量占粘性軟質(zhì)可流動(dòng)凝膠的約 0. 5-2. 5% w/vo
6.權(quán)利要求4的干粉混合物，其中卡拉膠和麥芽糖糊精中的一種的提供量占粘性軟質(zhì)可流動(dòng)凝膠的約1. 5-1. 75% w/v，卡拉膠和麥芽糖糊精中的另一種的提供量占粘性軟質(zhì)可流動(dòng)凝膠的約0. 5-0. 75% w/Vo
7.一種用于治療家禽群的粘性軟質(zhì)可流動(dòng)凝膠組合物，其包含a)黃原膠，其量為約0.05%至0. 15% w/v，b)卡拉膠，c)水，和d)治療劑。
8.權(quán)利要求7的粘性軟質(zhì)可流動(dòng)凝膠組合物，其還包含e)麥芽糖糊精。
9.權(quán)利要求8的粘性軟質(zhì)可流動(dòng)凝膠組合物，其中b)卡拉膠和e)麥芽糖糊精組合在一起的量為粘性軟質(zhì)可流動(dòng)凝膠的約0. 5-2. 5% w/Vo
10.權(quán)利要求8的粘性軟質(zhì)可流動(dòng)凝膠組合物，其中卡拉膠和麥芽糖糊精中的一種的量為粘性軟質(zhì)可流動(dòng)凝膠的約1. 5-1. 75% w/v，卡拉膠和麥芽糖糊精中的另一種的量為粘性軟質(zhì)可流動(dòng)凝膠的約0. 5-0. 75% w/Vo
11.權(quán)利要求10的粘性軟質(zhì)可流動(dòng)凝膠組合物，其中治療劑是治療有效量的選自下列的至少一種治療劑a)活生物體，其選自出血性腸炎病毒(HE)、傳染性法氏囊病病毒(IBD)、新城疫病毒 (ND)、沙門氏菌、傳染性支氣管炎、傳染性喉頭氣管炎、支原體、肺炎病毒、球蟲(chóng)病和競(jìng)爭(zhēng)排斥產(chǎn)物例如益生菌、乳芽孢桿菌或芽孢桿菌物種，b)維生素，c)礦物質(zhì)，和d)電解質(zhì)。
12.一種用于治療家禽群的試劑盒，其包含在第一容器中的干粉混合物，其中干粉混合物用于懸浮在水中以形成粘性軟質(zhì)可流動(dòng)凝膠，以及第一容器或第二容器中的治療劑，其中治療劑用于溶解或懸浮在粘性軟質(zhì)可流動(dòng)凝膠中，所述干粉混合物包含a)選自黃原膠、瓜爾膠、阿拉伯膠和刺槐豆膠的粘性膠。
13.權(quán)利要求12的試劑盒，其中a)粘性膠是黃原膠，其提供量占軟質(zhì)可流動(dòng)凝膠的約0.05-0. 15% w/Vo
14.權(quán)利要求13的試劑盒，其中干粉混合物還包含b)卡拉膠。
15.權(quán)利要求14的試劑盒，其中干粉混合物還包含c)麥芽糖糊精。
16.權(quán)利要求15的試劑盒，其中b)卡拉膠和c)麥芽糖糊精組合在一起的提供量占粘性軟質(zhì)可流動(dòng)凝膠的約 0. 5-2. 5% w/vo
17.權(quán)利要求15的試劑盒，其中卡拉膠和麥芽糖糊精中的一種的提供量占粘性軟質(zhì)可流動(dòng)凝膠的約1. 5-1. 75% w/v，卡拉膠和麥芽糖糊精中的另一種的提供量占粘性軟質(zhì)可流動(dòng)凝膠的約0. 5-0. 75% w/Vo
18.權(quán)利要求17的試劑盒，其中治療劑是選自下列的至少一種治療劑A)第二容器中的治療劑，所述治療劑是i)治療有效量的至少一種活生物體，所述生物體選自出血性腸炎病毒(HE)、傳染性法氏囊病病毒(IBD)、新城疫病毒(ND)、沙門氏菌、傳染性支氣管炎、傳染性喉頭氣管炎、支原體、肺炎病毒、球蟲(chóng)病和競(jìng)爭(zhēng)排斥產(chǎn)物例如益生菌、乳芽孢桿菌或芽孢桿菌物種；以及B)第一容器或第二容器中的治療劑，所述治療劑是治療有效量的選自下列的至少一種治療劑i)維生素， )礦物質(zhì)，和iii)電解質(zhì)。
19.權(quán)利要求18的試劑盒，其中治療劑是傳染性法氏囊病病毒。
20.一種使用粘性軟質(zhì)可流動(dòng)凝膠治療家禽群的方法，所述粘性軟質(zhì)可流動(dòng)凝膠中溶解或懸浮有治療劑，所述方法包含提供含有約0. 05%至0. 15% w/v的黃原膠、卡拉膠和麥芽糖糊精的粘性軟質(zhì)可流動(dòng)凝膠，其中卡拉膠和麥芽糖糊精組合在一起的提供量占粘性軟質(zhì)可流動(dòng)凝膠的約0. 5-2. 5% w/v，其中粘性軟質(zhì)可流動(dòng)凝膠能夠通過(guò)歧管噴嘴裝置分發(fā)； 提供微囊分發(fā)裝置，所述裝置能夠通過(guò)歧管噴嘴裝置從儲(chǔ)藥器分發(fā)預(yù)定體積的粘性軟質(zhì)可流動(dòng)凝膠，將預(yù)定體積的粘性軟質(zhì)可流動(dòng)凝膠作為小的微囊分發(fā)在家禽上，并允許家禽消費(fèi)微囊。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于向禽舍中的家禽群遞送軟質(zhì)可流動(dòng)凝膠的組合物、試劑盒和方法，但是其也可在孵化場(chǎng)或自由放牧農(nóng)場(chǎng)中使用，以用治療劑治療家禽。軟質(zhì)可流動(dòng)凝膠包含水、膠凝劑、治療劑以及約0.05％至0.15％之間的黃原膠。
文檔編號(hào)A61P9/14GK102481371SQ201080033804
公開(kāi)日2012年5月30日 申請(qǐng)日期2010年7月27日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月28日
發(fā)明者恩格-宏·李 申請(qǐng)人:衛(wèi)泰克實(shí)驗(yàn)室公司