專利名稱：用于預(yù)防心律失常的組合物和方法
用于預(yù)防心律失常的組合物和方法相關(guān)專利申請(qǐng)的交叉引用本申請(qǐng)要求2009年2月18號(hào)提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)61/153，402的優(yōu)先權(quán)，其以引用的方式全文納入本文。
背景技術(shù)：
心律失常代表嚴(yán)重的健康問題。心律失常包括但不限于室性心動(dòng)過速、室上性心動(dòng)過速和心房顫動(dòng)。其中，心房顫動(dòng)是最常見的心律失常。據(jù)估計(jì)，僅美國(guó)就有超過一百萬人患有心房顫動(dòng)。預(yù)計(jì)心房顫動(dòng)的發(fā)病率隨著美國(guó)和歐洲的人口趨于更老齡化在未來數(shù)十年將增加，因?yàn)樾姆款潉?dòng)隨著年齡增加更趨于常見。心臟手術(shù)后的心律不齊是發(fā)病和死亡的主要原因。心律不齊的耐受性在手術(shù)后的耐受性比類似的心律不齊在手術(shù)前的耐受性差。血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定性更有可能是由于心肌功能障礙的可能性。心肺分路、在手術(shù)過程中對(duì)傳導(dǎo)系統(tǒng)的損傷、代謝和電解質(zhì)異常(特別是低鉀血癥和低鎂血癥)使得手術(shù)后心律不齊的發(fā)病率增加。伴隨交感緊張?jiān)黾拥氖中g(shù)壓力和收縮支持物的使用是額外的因素。延遲心律不齊可因傷痕有關(guān)的折返(re-entry)而發(fā)生。心房顫動(dòng)可以以預(yù)計(jì)維持正常竇性心律和/或降低心室響應(yīng)速率的藥物治療。具體而言，許多過去的嘗試都局限于藥物療法、射頻消蝕、使用可植入裝置以及相關(guān)方法。盡管藥物治療仍然是降低某些心律不齊事件的常用途徑，然而已經(jīng)認(rèn)識(shí)到全身效應(yīng)經(jīng)常很難忍受。而且，有人相信許多藥物表現(xiàn)出的致性心律失常傾向在許多情況下可增加死亡率。需要更有效的治療或預(yù)防心律失常的方法。

發(fā)明內(nèi)容
根據(jù)本發(fā)明的目的，如本文具體體現(xiàn)和廣泛描述的，本發(fā)明涉及用于治療或預(yù)防受試者心律失常的組合物和方法。所公開的方法和組合物的其他優(yōu)點(diǎn)將在下面的描述中部分地展示，并可從所述描述中部分地理解，或者通過實(shí)施所公開的方法和組合物而知曉。所公開的方法和組合物的優(yōu)點(diǎn)將通過所附權(quán)利要求中具體指出的要素和組合而實(shí)現(xiàn)和獲得。 應(yīng)理解，前文的一般性描述和下文的具體描述都只是示例性的和解釋性的，而非限制如所要求的本發(fā)明。
具體實(shí)施例方式所公開的方法和組合物可通過參考下面的具體實(shí)施方案以及其中包括的實(shí)施例的具體描述并參考下面的描述而更容易地理解。本文公開了材料、組合物和組分，所述材料、組合物和組分可用于所公開的方法和組合物，可與所公開的方法和組合物結(jié)合使用，可用于制備所公開的方法和組合物，也可是所公開的方法和組合物的產(chǎn)品。本文公開了這些和其他材料，應(yīng)理解當(dāng)公開這些材料的組合、子集、相互作用、分組等時(shí)，雖然可能沒有明確公開提及這些化合物的各個(gè)組合和總的組合以及排列，但每種都在本文中明確地考慮和描述。例如，如果公開和討論了肽并且討論了對(duì)包括所述肽的若干分子作出的若干修飾，那么除非特別作出相反的說明，否則肽的每一組合和排列以及可能的修飾都會(huì)被特別考慮。因此，如果公開了一類分子A、B和C以及一類分子D、E和F，還公開了一個(gè)組合分子的實(shí)例A-D，那么即使沒有單獨(dú)提到每種組合，每種組合也都被獨(dú)立和綜合地考慮了。因此，在此實(shí)例中，A-E、A-F、B-D、B-E、B_F、C_D、C-E 和C-F組合的每一個(gè)都被特別地考慮，并且應(yīng)該考慮從公開A、B和C ；D、E和F以及實(shí)例組合A-D中公開。同樣，它們的任何子集或組合也被特別考慮和公開。因此，例如，子集A-E、 B-F和C-E被特別地考慮，并且應(yīng)該考慮從公開A、B和C ；D、E和F以及實(shí)例組合A-D中公開。此概念用于本發(fā)明所有方面，包括但不限于制備和使用所公開組合物的方法中的步驟。 因此，如果有多個(gè)可實(shí)施的補(bǔ)充步驟，那么應(yīng)理解，每個(gè)補(bǔ)充步驟都可與所公開方法的任何具體實(shí)施方案或?qū)嵤┓桨附M合一起實(shí)施，并且每個(gè)這種組合都被特別考慮并應(yīng)該認(rèn)為被公開。本領(lǐng)域的技術(shù)人員僅使用常規(guī)實(shí)驗(yàn)就可認(rèn)識(shí)或能夠確定本文所述方法和組合物的具體實(shí)施方案的許多等價(jià)方案。所述等價(jià)方案意欲被隨附的權(quán)利要求所包括。應(yīng)理解，所公開的方法和組合物不限于所述具體的方法、方案和試劑，因?yàn)檫@些可變化。還應(yīng)理解，本文所用的術(shù)語(yǔ)只是為了描述具體實(shí)施方案的目的，并不意圖限制本發(fā)明的范圍，所述范圍只由隨附的權(quán)利要求所限定。A.定義除非另有定義，否則本文所用的所有技術(shù)術(shù)語(yǔ)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)都具有所公開方法和組合物所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員通常理解的相同含義。盡管與本文所述方法和材料類似或相當(dāng)?shù)娜魏畏椒ê筒牧隙伎捎糜趯?shí)施或檢測(cè)本發(fā)明方法和組合物，但描述了特別有用的方法、設(shè)備和材料。本文引用的出版物以及所述出版物被提及的材料明確通過引用的方式納入本文。本文任何內(nèi)容都不應(yīng)被解釋為承認(rèn)本發(fā)明沒有先于現(xiàn)有發(fā)明公開這些內(nèi)容。本文未承認(rèn)任何參考文獻(xiàn)構(gòu)成現(xiàn)有技術(shù)。參考文獻(xiàn)的討論陳述了其作者的認(rèn)定，申請(qǐng)人保留置疑所引用文件的準(zhǔn)確性和相關(guān)性的權(quán)利。必須注意，除非上下文另外明確指出，否則本文和所附權(quán)利要求書中所用的單數(shù)形式“a”、“an”和“the”包括復(fù)數(shù)指代物。因此，例如，"a compound"的指代包括多種這類化合物，“the compound”指代一種或多種化合物以及本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的其等價(jià)物，等寸。“任選的”或“任選地”是指隨后描述的事件、情況或材料可能發(fā)生或存在，也可能不發(fā)生或不存在，且所述描述包括所述事件、情況或材料發(fā)生或存在的情形以及不發(fā)生或不存在的情形。范圍在本文中被表示為從“約”一個(gè)具體值，和/或到“約”另一個(gè)具體值。當(dāng)表示為這樣一個(gè)范圍時(shí)，包括了從所述一個(gè)具體值和/或到所述另一個(gè)具體值的另一實(shí)施方案。類似地，當(dāng)通過在前面使用“大約”將數(shù)值表示為近似值時(shí)，應(yīng)理解成該具體數(shù)值形成另一實(shí)施方案。還應(yīng)理解，每個(gè)范圍的端點(diǎn)在與另一個(gè)端點(diǎn)相關(guān)或獨(dú)立于另一個(gè)端點(diǎn)時(shí)都是有意義的。還應(yīng)理解，本文公開了若干數(shù)值，并且除了所述數(shù)值自身以外，每個(gè)數(shù)值還以 “約”該具體數(shù)值的形式被公開。例如，如果公開了數(shù)值“10”，則也公開了“約10”。還應(yīng)理解，當(dāng)一個(gè)數(shù)值被公開，則也公開了“小于或等于”所述數(shù)值，“大于或等于所述數(shù)值”和數(shù)值
5之間的可能范圍，這是本領(lǐng)域技術(shù)人員可合適地理解的。例如，如果公開了數(shù)值“10”，則也公開了“小于或等于10”以及“大于或等于10”。還應(yīng)理解，在整個(gè)申請(qǐng)文件中，以多種不同形式提供了數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)代表終點(diǎn)和起點(diǎn)，以及所述數(shù)據(jù)點(diǎn)的任意組合的范圍。例如，如果公開了具體數(shù)據(jù)點(diǎn)“10”和具體數(shù)據(jù)點(diǎn)15，那么認(rèn)為公開了大于、大于或等于、小于、小于或等于以及等于10和15，以及10和15之間的范圍。還應(yīng)理解，兩個(gè)具體單元之間的每個(gè)單元也被公開。例如，如果公開了 10和15，則也公開了 11、12、13和14。在整個(gè)說明書和權(quán)利要求書中，單詞“包含”和該詞的變化形式如“包括”和“含有” 意指包括但不限于并且非意圖排除例如其他添加劑、組分、整數(shù)或步驟。在整個(gè)申請(qǐng)中，參考了多份出版物。這些出版物的公開內(nèi)容以引用的方式全文納入本申請(qǐng)，以更全面地描述本申請(qǐng)所屬領(lǐng)域的狀況。在提到所公開的參考文獻(xiàn)的句子中述及的所述文獻(xiàn)包含的材料也單獨(dú)和具體地以引用的方式納入本文中。B.方法本文公開了治療或預(yù)防受試者心律失常的方法。所述方法可包括對(duì)所述受試者的心臟組織給予治療有效量的包含哺乳動(dòng)物細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的組合物。在一些方面，所述哺乳動(dòng)物ECM來自天然來源。在一些方面，所述哺乳動(dòng)物ECM使用哺乳動(dòng)物細(xì)胞在體外產(chǎn)生。在一些方面，所述哺乳動(dòng)物ECM從哺乳動(dòng)物組織/器官直接提取。在一些方面，包含哺乳動(dòng)物ECM的組合物還包含合成的ECM。在一些方面，包含哺乳動(dòng)物ECM的組合物抑制疤痕形成。在一些方面，包含哺乳動(dòng)物ECM的組合物促進(jìn)被破壞組織的再生。在一些方面，包含哺乳動(dòng)物ECM的組合物抑制炎癥。“治療”是指旨在治愈、改善、穩(wěn)定或預(yù)防疾病、病理狀態(tài)或病癥的對(duì)患者的醫(yī)學(xué)治療。此術(shù)語(yǔ)包括積極療法，即，專門旨在改善疾病、病理狀態(tài)或病癥的治療，還包括病因療法，即，旨在除去相關(guān)疾病、病理狀態(tài)或病癥的原因的治療。此外，此術(shù)語(yǔ)還包括姑息療法， 即，旨在緩解癥狀而不是治愈疾病、病理狀態(tài)或病癥的治療；預(yù)防性治療，即旨在最小化或者部分或完全抑制相關(guān)疾病、病理狀態(tài)或病癥發(fā)生的治療；以及支持療法，即，用于輔助另一種旨在改善相關(guān)疾病、病理狀態(tài)或病癥的特異療法的治療?！邦A(yù)防”是指降低疾病或病況的頻率或嚴(yán)重性。該術(shù)語(yǔ)不需要完全消除所述疾病或病況。相反，該術(shù)語(yǔ)包括降低疾病發(fā)生的可能性。因此，公開了降低受試者心律失常的發(fā)生率和/或嚴(yán)重性的方法，包括對(duì)所述受試者的心臟組織給予治療有效量的包含哺乳動(dòng)物 ECM的組合物。術(shù)語(yǔ)“治療有效的”是指所述組合物的用量足以改善疾病或病況的一種或多種原因、癥狀或后遺癥。這些改善只需要減輕或改變而不必須消除疾病或病況的原因、癥狀或后遺癥。本文使用的術(shù)語(yǔ)“心臟組織”包括心臟的心肌膜、心外膜、心內(nèi)膜和心包膜。該術(shù)語(yǔ)在本文中還指通向心臟或從心臟出來的大血管。該術(shù)語(yǔ)在本文中還指支配心臟的迷走神經(jīng)的一部分。因此，在一些方面，所述方法包括對(duì)所述受試者的心臟給予包含哺乳動(dòng)物ECM的組合物。在一些方面，所述方法包括對(duì)所述受試者的心肌膜給予包含哺乳動(dòng)物ECM的組合物。所述心肌膜可為心室心肌膜。所述心肌膜可為心房心肌膜。在一些方面，所述方法包括對(duì)所述受試者的心外膜給予包含哺乳動(dòng)物ECM的組合物。在一些方面，所述方法包括對(duì)所述受試者的心內(nèi)膜給予包含哺乳動(dòng)物ECM的組合物。在一些方面，所述方法包括對(duì)所述受試者的心包膜給予包含哺乳動(dòng)物ECM的組合物。在一些方面，所述方法包括對(duì)所述受試者的大血管給予包含哺乳動(dòng)物ECM的組合物。在一些方面，所述血管是所述受試者的上腔靜脈、下腔靜脈、肺靜脈、肺動(dòng)脈或主動(dòng)脈。 例如，所述方法包括對(duì)一條或多條大血管的血管外膜(外面部分)給予包含哺乳動(dòng)物ECM 的組合物。在一些方面，所述方法包括對(duì)心臟循環(huán)系統(tǒng)給予包含哺乳動(dòng)物ECM的組合物。因此，所述方法包括將包含哺乳動(dòng)物ECM的組合物給至血管或心室中。心臟的副交感神經(jīng)支配由迷走神經(jīng)介導(dǎo)。右迷走神經(jīng)支配竇房(SA)結(jié)。副交感刺激過度使受影響的人易于發(fā)生緩慢性心律失常。左迷走神經(jīng)在刺激過度時(shí)使心臟易于發(fā)生房室(AV)傳導(dǎo)阻滯。因此，在一些方面，所述方法包括對(duì)所述受試者的支配心臟的迷走神經(jīng)部分給予包含哺乳動(dòng)物ECM的組合物。本文中使用的術(shù)語(yǔ)“受試者”是指作為給藥靶標(biāo)的任何個(gè)體。所述受試者可為脊椎動(dòng)物例如哺乳動(dòng)物。因此，所述受試者可為人。該術(shù)語(yǔ)不表示特定年齡或性別。因此，意圖涵蓋無論男女的成人和新生兒受試者以及胎兒?；颊呤侵富加屑膊』虿r的受試者。術(shù)語(yǔ)“患者”包括人和家畜受試者。本文使用的術(shù)語(yǔ)“患者”和“受試者”可互換使用。在一些方面，所公開方法的受試者已被確認(rèn)處于發(fā)生心律失常的風(fēng)險(xiǎn)中。在一些方面，所公開方法的受試者已進(jìn)行過心臟手術(shù)，包括但不限于開心手術(shù)。在一些方面，所公開方法的受試者已進(jìn)行過多種組合心臟手術(shù)，包括但不限于開心手術(shù)。在一些方面，所公開方法的受試者已進(jìn)行過心臟瓣膜手術(shù)。在一些方面，所公開方法的受試者為至少35、36、37、 38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、 63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84 或 85 歲。在一些方面，將所述組合物給予已發(fā)生心肌梗塞的受試者。在一些方面，所公開方法的受試者患有肺氣腫或慢性阻塞性肺病。在一些方面，所公開方法的受試者具有心律不齊病史。在一些方面，所公開方法不包括對(duì)心臟的圍心囊中的開口給予包含小腸黏膜下層 (SIS)的補(bǔ)片。在一些方面，所公開方法非由對(duì)心臟的圍心囊中的開口給予包含小腸黏膜下層(SIS)的補(bǔ)片組成。在一些方面，所述哺乳動(dòng)物ECM并非SIS。因此，在一些方面，包含哺乳動(dòng)物ECM的組合物非由SIS組成。在一些方面，包含哺乳動(dòng)物ECM的組合物不是補(bǔ)片。在一些方面，所公開方法不包括對(duì)心臟的圍心囊中的開口給予補(bǔ)片形式的包含哺乳動(dòng)物ECM的組合物。在一些方面，所公開方法的心臟組織非心包膜。在某些方面，所公開方法不包括對(duì)心包膜給予所述組合物。然而，在其他方面，所公開方法包括對(duì)心臟的圍心囊中的開口給予包含小腸黏膜下層(SIQ的補(bǔ)片。所公開方法中所用的組合物可包含其他試劑，例如抗心律不齊藥物或非天然細(xì)胞。在其他方面，所公開方法包括對(duì)心臟的圍心囊中的開口給予包含小腸黏膜下層(SIS)的補(bǔ)片，但該方法還包括其他步驟。本文還公開了治療或預(yù)防受試者心律失常的方法，包括對(duì)所述受試者的心臟組織給予治療有效量的包含哺乳動(dòng)物細(xì)胞外基質(zhì)并還包含抗心律不齊藥物、降脂藥物、細(xì)胞、蛋白或其結(jié)合物的組合物。1.心律失常
術(shù)語(yǔ)心律失常(也稱為節(jié)律障礙)是指其中心臟中存在異常電活動(dòng)的一大組異種病癥中的任一種。心跳(脈搏)可過快或過慢并且可規(guī)律或不規(guī)律。某些心律不齊是可導(dǎo)致心臟驟停和猝死的危及生命的急癥。其他心律不齊可導(dǎo)致例如心跳異常感覺(心悸)的癥狀，并可僅使人煩惱。其他心律不齊可根本不伴隨任何癥狀，但是使得易于發(fā)生潛在的危及生命的中風(fēng)或栓塞。術(shù)語(yǔ)竇性心律不齊是指伴隨吸入和呼出的心率輕度加快和減慢的正常現(xiàn)象。其通常在兒童中較為顯著，并隨著年齡增長(zhǎng)而穩(wěn)定地減輕。這還可存在于包括深吸氣和屏氣模式的深度呼吸運(yùn)動(dòng)中。每次心跳都起始為自心臟右心房中稱為竇結(jié)或竇房(SA)結(jié)的小區(qū)域組織的電脈沖。所述脈沖最初導(dǎo)致兩個(gè)心房都收縮，然后觸發(fā)房室(或AV)結(jié)，在正常情況下房室結(jié)是心房與心室之間或者主泵心室之間的唯一電連接。所述脈沖然后經(jīng)His Purkinje纖維傳播通過兩心室，導(dǎo)致心肌同步收縮。心率低于60次/分鐘是心動(dòng)過緩。這可由發(fā)自竇房結(jié)的減慢信號(hào)導(dǎo)致(稱為竇性心動(dòng)過緩)，由竇房結(jié)的正?；顒?dòng)的暫停導(dǎo)致(稱為竇性靜止)，或由所述電脈沖在其從心房到心室通路的阻滯導(dǎo)致(稱為AV傳導(dǎo)阻滯或心臟傳導(dǎo)阻滯)。心臟傳導(dǎo)阻滯以不同的程度和嚴(yán)重性發(fā)生。其可由AV結(jié)的可逆中毒(由損害傳導(dǎo)的藥物引起)導(dǎo)致或由對(duì)該結(jié)的不可逆破壞導(dǎo)致。心率高于100次/分鐘是心動(dòng)過速。心動(dòng)過速可導(dǎo)致心悸；然而，心動(dòng)過速不一定是心律不齊。心率增加是對(duì)體育運(yùn)動(dòng)或情緒應(yīng)激的正常反應(yīng)。這由交感神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)竇結(jié)的效應(yīng)介導(dǎo)，并稱為竇性心動(dòng)過速。其他增加交感神經(jīng)系統(tǒng)在心臟中活動(dòng)的事物包括攝入或注入的物質(zhì)，例如咖啡因或苯異丙胺，以及過分活躍的甲狀腺(甲狀腺功能亢進(jìn))。擬交感神經(jīng)藥物可增加心率。非竇性心動(dòng)過速的心動(dòng)過速通常由加入異常脈沖導(dǎo)致，所述異常脈沖可由以下三種機(jī)制之一起始自發(fā)性(automaticity)、折返或觸發(fā)活動(dòng)。自發(fā)性是指心肌細(xì)胞對(duì)自身發(fā)射脈沖。心臟中所有這些細(xì)胞均具有引發(fā)動(dòng)作電位的能力；然而，僅一些這些細(xì)胞被設(shè)計(jì)用來常規(guī)觸發(fā)心跳。這些細(xì)胞存在于心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)中，并包括SA結(jié)、AV結(jié)、HIS束和Purkinje纖維。SA結(jié)是心房中較心臟其他位置具有更高自發(fā)性的單個(gè)特化位置(更快的起搏器)，因此通常負(fù)責(zé)調(diào)整心率和引發(fā)每次心跳。不等 SA結(jié)就起始脈沖的任何心臟部位都稱為異位灶并被定義為病理現(xiàn)象。這可導(dǎo)致偶爾單次早搏，或者，如果所述異位灶發(fā)射頻率比SA結(jié)更高，那么其可產(chǎn)生持續(xù)的異常節(jié)律。增加自發(fā)性的病況包括交感神經(jīng)系統(tǒng)刺激和缺氧。產(chǎn)生的心律取決于第一次信號(hào)開始的位置。如果在SA結(jié)，那么所述節(jié)律仍然是正常的，但是加快了 ；如果在異位灶，那么可導(dǎo)致許多類型的心律不齊。折返心律不齊發(fā)生在電脈沖在心臟內(nèi)以小回路反復(fù)傳導(dǎo)，而不是從心臟一端到另一端然后停止時(shí)。每個(gè)心肌細(xì)胞均能夠在每個(gè)方向上發(fā)射脈沖，但在短時(shí)間內(nèi)只能發(fā)射一次。在正常情況下，所述動(dòng)作電位脈沖會(huì)足夠快地傳播通過心臟使得每個(gè)細(xì)胞只反應(yīng)一次。 然而，如果傳導(dǎo)在某些區(qū)域異常慢，所述脈沖的一部分會(huì)延遲到達(dá)并可能被視為新的脈沖。 根據(jù)時(shí)間的選擇，這可產(chǎn)生持續(xù)異常的回路節(jié)律。折返回路是心房撲動(dòng)、大多數(shù)發(fā)作性室上心動(dòng)過速和危險(xiǎn)心室心動(dòng)過速的原因。當(dāng)心臟的整個(gè)腔參與多個(gè)微折返回路并因此隨著混時(shí)，稱其處于纖維性顫動(dòng)中。纖維性顫動(dòng)可影響心房(心房纖維性顫動(dòng))或心室(心室纖維性顫動(dòng))。如果不進(jìn)行治療，心室纖維性顫動(dòng)(VF或V-fib)可在數(shù)分鐘內(nèi)導(dǎo)致死亡。觸發(fā)心跳出現(xiàn)在個(gè)體心臟細(xì)胞中的離子通道水平的問題導(dǎo)致電活動(dòng)的異常傳播時(shí)，并可導(dǎo)致持續(xù)的異常節(jié)律。觸發(fā)心跳相對(duì)較少，但可由抗心律不齊藥物的作用引起。心律不齊可按照心率(正常、心動(dòng)過速、心動(dòng)過緩)或機(jī)制(自發(fā)、折返、纖維性顫動(dòng))分類。按照起源位置分類心律不齊也是合適的。例如，心房心律不齊包括房性期前收縮 (PAC)、游走性房性起搏點(diǎn)、多源性房性心動(dòng)過速、心房撲動(dòng)和心房纖維性顫動(dòng)(Afib)。交接區(qū)心律不齊包括室上性心動(dòng)過速(SVT)、AV結(jié)折返性心動(dòng)過速(發(fā)作性室上性心動(dòng)過速 (PSVT)的最常見原因)、交接區(qū)心律、交接區(qū)心動(dòng)過速和交接區(qū)期前收縮。房室心律不齊包括AV折返性心動(dòng)過速(發(fā)生在折返回路穿過心房和心室之間某處而不是AV節(jié)時(shí))。室性心律不齊包括室性期前收縮(PVC)(有時(shí)稱為室性異位搏動(dòng)(VEB))、加速性心室自主節(jié)律、單一形態(tài)室性心動(dòng)過速、多形性室性心動(dòng)過速和心室纖維性顫動(dòng)。心臟傳導(dǎo)阻滯(也稱為AV傳導(dǎo)阻滯，心動(dòng)過緩的最常見原因)包括一度心臟傳導(dǎo)阻滯(表面ECG上長(zhǎng)度大于200ms的I3R間隔)、二度心臟傳導(dǎo)阻滯(1型和2型)和三度心臟傳導(dǎo)阻滯(也稱為完全心臟傳導(dǎo)阻滯)。心律失常經(jīng)常通過用聽診器聽診心跳或通過感覺周圍血管搏動(dòng)而首次檢查到。這些方法通常不能診斷具體的心律不齊，但是可給出心率的一般指示以及心率規(guī)律還是不規(guī)律。并非所有的心臟電脈沖都產(chǎn)生可聽到的或可觸知的心跳；在許多心律失常中，早搏或異常心跳不產(chǎn)生有效的泵送動(dòng)作，表現(xiàn)為“遺漏的”心跳。評(píng)估心臟節(jié)律的最簡(jiǎn)單的特異性診斷測(cè)試是心電圖(縮寫為ECG或EKG)。Holter 監(jiān)測(cè)儀是M小時(shí)期間記錄的EKG，以全天檢測(cè)可短暫且無法預(yù)測(cè)地發(fā)生的心律不齊。心律不齊猝死綜合征(SADQ是用于描述因由心律不齊引起的心臟驟停的猝死的術(shù)語(yǔ)。通常，受試者在突然死亡之前沒有癥狀。在美國(guó)，猝死最常見的原因是心血管疾病。 在美國(guó)每年大約300，000人死于該原因。SADS也可由例如許多遺傳病和可影響年輕人的心臟病引起。例如，在兒童中，病毒性心肌炎、長(zhǎng)Q-T間期綜合征、Brugada綜合征、兒茶酚胺能多形性室性心動(dòng)過速和肥厚型心肌病，并且心律失常性右心室發(fā)育不良可引起SADS。在一些方面，所述心律失常是心房纖維性顫動(dòng)或心室纖維性顫動(dòng)。2.給藥在一些方面，所述哺乳動(dòng)物ECM是例如以下形式的補(bǔ)片片、塞、層疊薄片、織物、 聚合物基質(zhì)、多股線或者一條或多條條帶。因此，在一些方面，放置所述哺乳動(dòng)物ECM使其在心臟手術(shù)過程中與受試者的心臟組織直接接觸。在一些方面，對(duì)心臟的圍心囊中的開口給予包含哺乳動(dòng)物ECM的組合物。在一些方面，所述組合物與圍心囊中的開口部分重疊。 因此，可在心臟手術(shù)過程中或者之后對(duì)心包膜的手術(shù)開口給予包含哺乳動(dòng)物ECM的組合物。在另一個(gè)方面，可放置所述哺乳動(dòng)物ECM使其接觸心臟結(jié)構(gòu)，例如大血管如主動(dòng)脈、肺動(dòng)脈、肺靜脈、上腔靜脈和下腔靜脈。當(dāng)所述哺乳動(dòng)物ECM是固態(tài)例如片、塞、層疊薄片、織物、聚合物基質(zhì)、多股線或者
9一條或多條條帶時(shí)，可使用本領(lǐng)域可用的標(biāo)準(zhǔn)手段使所述組合物附著于所述心臟組織。例如，可用縫線、生物粘合劑(如纖維蛋白膠)、U形釘?shù)仁顾霭溉閯?dòng)物ECM的組合物附著于所述心臟組織。包含哺乳動(dòng)物ECM的所公開的化合物和組合物可以以任何合適的形式給藥。例如，所述組合物可被非腸胃給藥(例如肌肉內(nèi)注射)、局部給藥等。因此，在一些方面，所述包含哺乳動(dòng)物ECM的組合物是可注射的?？墒褂闷胀ㄊ侄螌⑺_的組合物注射到心臟組織中。例如，可用注射器或者心臟或冠狀動(dòng)脈導(dǎo)管將所述包含哺乳動(dòng)物ECM的組合物遞送至心臟組織。心臟導(dǎo)管插入術(shù)(heart cath)是將導(dǎo)管插入到心臟的腔或血管中。這可用于診斷和/或介入目的。冠狀動(dòng)脈導(dǎo)管插入術(shù)是此技術(shù)的子集，包括冠狀動(dòng)脈的導(dǎo)管插入術(shù)。因此，在一些方面，可將所述包含哺乳動(dòng)物ECM的組合物注射到心臟的心肌膜中。 在一些方面，可將所述包含哺乳動(dòng)物ECM的組合物注射到心臟的心外膜中。在一些方面，可將所述包含哺乳動(dòng)物ECM的組合物注射到心臟的心內(nèi)膜中。在一些方面，可將所述包含哺乳動(dòng)物ECM的組合物注射到心臟的心包膜中。在一些方面，可將所述包含哺乳動(dòng)物ECM的組合物注射到心臟的層之間，例如心包膜與心外膜之間、心外膜與心肌膜之間以及心肌膜與心內(nèi)膜之間。在一些方面，可將所述包含哺乳動(dòng)物ECM的組合物給予受試者的心房間隔或心室間隔。例如，在一些方面，可將所述包含哺乳動(dòng)物ECM的組合物給至心室間隔缺損。心室間隔缺損(VSD)是心室間隔——分開心臟左右心室的壁——中的缺損。所述心室間隔由內(nèi)部肌肉和外部膜部分構(gòu)成，并受到傳導(dǎo)心肌細(xì)胞的廣泛神經(jīng)支配。所述膜部分——其靠近房室結(jié)——在成年人和較大兒童中最常受到影響。整體而言，先天性VSD是最常見的先天性心臟缺損。在一些方面，可將所述包含哺乳動(dòng)物ECM的組合物給予心房間隔缺損(ASD)。ASD 是一種先天性心臟缺陷，其能夠使血液經(jīng)由心房間隔在左右心房之間流動(dòng)。心房間隔是分開左右心房的組織。如無此間隔，或者如果此間隔有缺損，那么血液就可能從心臟左側(cè)移動(dòng)至心臟右側(cè)，反之亦然。[1]不考慮心房間的雙向交流，這會(huì)導(dǎo)致動(dòng)脈血和靜脈血的混合。動(dòng)脈血和靜脈血的混合可以是也可以不是血液動(dòng)力學(xué)上有意義的，即使在臨床上有意義。這種血液混合物可導(dǎo)致也可不導(dǎo)致所謂“分流”。存在的分流的量，如果有的話，指示血液動(dòng)力學(xué)意義(參見下文病理生理學(xué)部分)?！皬挠抑磷蟮姆至鳌蓖ǔＪ亲钗ｋU(xiǎn)的情形(參見下文病理生理學(xué)部分)。所述哺乳動(dòng)物ECM可以是氣霧劑的形式。因此，在一些方面，可以將所述哺乳動(dòng)物 ECM噴霧到受試者的心臟組織上。所述哺乳動(dòng)物ECM可以是微粒形式。哺乳動(dòng)物ECM微?？赏ㄟ^注射乳化組合物、 噴霧、涂層、充填、噴粉、涂刷或者其他類似形式施用干微粒、液體組合物或半固體組合物給藥。在一些方面，將所述組合物給予心臟的心肌膜表面。因此，在一些方面，將所述組合物注射、噴霧或附著至心臟的心肌膜表面。所述組合物所需的精確量可根據(jù)受試者的物種、年齡、體重和一般情況，要治療的疾病的嚴(yán)重性隨患者變化。因此，不可能對(duì)每種組合物指定精確的量。然而，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可僅使用本文教導(dǎo)給出的常規(guī)試驗(yàn)來確定合適的量。因此，給予所述組合物的有效劑量和安排可憑經(jīng)驗(yàn)確定，并且進(jìn)行這種確定在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)。給予所述組合物的劑量范圍是這樣的劑量范圍，即該劑量范圍大到足以產(chǎn)生其中癥狀或疾病受到影響的所需效應(yīng)。所述劑量不應(yīng)過大以至于導(dǎo)致不良副作用，如不需要的交叉反應(yīng)、過敏反應(yīng)等。通常，所述劑量可隨患者的年齡、狀態(tài)、性別和疾病程度，給藥途徑，或者治療中是否包括其他藥物而變化，并且可由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定。劑量可變化，并可每日給予一劑或多劑，持續(xù)一日或數(shù)日。文獻(xiàn)中可查到對(duì)給定類別的藥物產(chǎn)品的合適劑量的指導(dǎo)。在給予用于治療、抑制或預(yù)防心律失常的所公開組合物之后，可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的多種方式測(cè)定所述方法的效率。例如，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員會(huì)理解，使用心電圖，本文所公開的組合物將有效地治療受試者的心律失常?？深A(yù)防性地將本文所公開的組合物給予有心律不齊風(fēng)險(xiǎn)的受試者。所公開的組合物和方法還可用作，例如，分離和測(cè)試用于治療或預(yù)防心律不齊的新候選藥物的工具。所公開的組合物還可以多種方式用作研究工具。其他用途被本公開清楚地公開，并且/或者會(huì)被本領(lǐng)域技術(shù)人員理解。3.結(jié)合治療本文公開的方法還可包括用常規(guī)抗心律不齊療法治療受試者。例如，有許多類別的作用機(jī)制不同的抗心律不齊藥物，這些類別內(nèi)的多種不同的各個(gè)藥物。因此，所述方法還可包括對(duì)受試者給予一種或多種抗心律不齊藥物。某些心律不齊例如心房纖維性顫動(dòng)可造成心臟內(nèi)凝血，并增加栓塞和中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)。抗凝血藥物例如殺鼠靈和肝素，以及抗血小板藥物例如阿司匹林可降低凝血的風(fēng)險(xiǎn)。因此，所述方法還可包括對(duì)受試者給予抗凝血?jiǎng)?。心律不齊還可通過施加經(jīng)過心臟的電擊——從外部施加于胸壁或者借助植入電極或通過內(nèi)部手術(shù)從內(nèi)部施加于心臟——進(jìn)行電治療。心臟復(fù)律可通過藥物或借助施加與潛在心跳同步的電擊來實(shí)現(xiàn)。其被用于治療室上性心動(dòng)過速。在選擇的心臟復(fù)律中，通常使接受者鎮(zhèn)靜或進(jìn)行輕度麻醉以進(jìn)行該過程。例如，心房撲動(dòng)可通過心臟復(fù)律來治療。因此，所述方法還可包括用心臟復(fù)律來治療受試者。使用同步心臟復(fù)律，在心動(dòng)周期中最佳時(shí)刻通過襯墊或漿狀物送遞選擇量電流的恢復(fù)電擊，持續(xù)預(yù)設(shè)的毫秒數(shù)，所述最佳時(shí)刻對(duì)應(yīng)ECG上的QRS復(fù)合波的R波。使電擊時(shí)間對(duì)應(yīng)所述R波，防止在心動(dòng)周期的易顫期(或相關(guān)不反應(yīng)期)送遞電擊，在心動(dòng)周期的易顫期(或相對(duì)不應(yīng)期)送遞電擊可引起心室纖維性顫動(dòng)。心臟除顫不同于心臟復(fù)律，因?yàn)殡姄襞c心動(dòng)周期不同步。這對(duì)于心室纖維性顫動(dòng)的混亂節(jié)律是需要的，并且還可用于無脈動(dòng)室性心動(dòng)過速。通常，心臟除顫需要比心臟復(fù)律更多的電。因?yàn)榇蠖鄶?shù)患有心室纖維性顫動(dòng)的受試者是無意識(shí)的，所以通常不需要進(jìn)行鎮(zhèn)靜。因此，所述方法還可包括用心臟除顫來治療受試者。心臟除顫或心臟復(fù)律可通過可植入的心律轉(zhuǎn)變器-除纖顫器(I⑶)來實(shí)現(xiàn)。因此， 所述方法還可包括對(duì)受試者給予I⑶。心律不齊的電治療還包括心臟起搏。暫時(shí)起搏對(duì)于極慢心跳或心動(dòng)過緩的可逆轉(zhuǎn)原因(例如，藥物過量或心肌梗塞)可能是必須的。在預(yù)期心動(dòng)過緩不能恢復(fù)的情形下，可放置永久性起搏器。因此，所述方法還可包括對(duì)受試者給予起搏器。
在一些方面，可將微細(xì)探針通過血管插入，以了解心臟內(nèi)的電活性信息。這使得可非常精確地定位傳導(dǎo)異常區(qū)域，隨后用熱、冷、電或激光探頭進(jìn)行破壞。C.組合物哺乳動(dòng)物ECM的補(bǔ)片已經(jīng)被證明可用作當(dāng)身體招募必要細(xì)胞以重構(gòu)和修復(fù)心臟組織時(shí)的機(jī)械支架。本文公開了哺乳動(dòng)物ECM另外可治療和/或預(yù)防心律失常的出人意料的能力。因此，本文公開了用于治療或預(yù)防受試者心律失常的所公開方法的包含哺乳動(dòng)物 ECM的組合物。所公開的組合物可為天然的或合成的。所述組合物可被去細(xì)胞化或者包含細(xì)胞例如干細(xì)胞。包含哺乳動(dòng)物ECM的本文公開的組合物可為例如以下的形式補(bǔ)片、乳劑、可注射溶液、凝膠、流體、貼劑、粉末、線、條帶、噴霧劑、蒸汽、氣霧劑、乳膏或涂劑。所述組合物還可包含一種或多種其他組分，包括例如細(xì)胞、肽、多肽、蛋白或其他生物部分。當(dāng)所述組合物是補(bǔ)片時(shí)，其可為選自以下的形式片、層疊薄片、織物、聚合物基質(zhì)、多股線、一條或多條條帶或者其結(jié)合物?？蓪溉閯?dòng)物ECM的本文公開的組合物制成微粒和流體化，如Badylak的美國(guó)專利5，275，826、Spievack的美國(guó)專利6，579，538和Griffey的美國(guó)專利6，933，326所述。流體化或乳化的組合物(所述液體或半固體形式)可以以某種濃度存在，例如以大于約 0. 001mg/ml的細(xì)胞外基質(zhì)的濃度存在。所述細(xì)胞外基質(zhì)組合物的這些液體或半固體組分的濃度范圍可為約0. 001mg/ml到約200mg/ml。所述濃度還可在更下位的范圍中，例如以下范圍集合約 5mg/ml 到約 150mg/ml、約 10mg/ml 到約 125mg/ml、約 25mg/ml 到約 100mg/ml、 約 20mg/ml 到約 75mg/ml、約 25mg/ml 到約 60mg/ml、約 30mg/ml 到約 50mg/ml 和約 35mg/ml 到約45mg/ml以及約40mg/ml到約42mg/ml。該范圍集合是例示性的，而非意圖窮盡。我們考慮，這些具體列出的任何范圍中的任意值都是對(duì)于液體、乳液、凝膠、貼劑或所述組合物的其他液體或半固態(tài)組分的濃度是合理且可用的值。1.哺乳動(dòng)物細(xì)胞外基質(zhì)細(xì)胞外基質(zhì)材料可用作修復(fù)體內(nèi)軟組織的天然支架。動(dòng)物研究已經(jīng)表明，所述初始細(xì)胞外基質(zhì)材料可重構(gòu)并被宿主組織代替。哺乳動(dòng)物ECM是可吸收的生物材料，其已被成功地用作異種組織移植物，所述移植物可誘導(dǎo)多種動(dòng)物組織的建設(shè)性重構(gòu)，所述動(dòng)物組織包括血管、膀胱、硬腦膜、腹壁、腱和韌帶。哺乳動(dòng)物ECM的實(shí)例包括小腸黏膜下層(SIS)、 膀胱黏膜下層(UBQ、胃黏膜下層(SQ以及肝黏膜下層(LQ或肝基底膜(LBM)。所述重構(gòu)過程包括新血管快速形成以及支持新細(xì)胞外基質(zhì)大量沉積的間質(zhì)和上皮細(xì)胞的大量積聚。例如，SIS細(xì)胞外基質(zhì)的非膠原部分由多種糖蛋白以及FGF-2和TGF-β 生長(zhǎng)因子構(gòu)成，所述糖蛋白例如透明質(zhì)酸、肝素、皮膚素和硫酸軟骨素A。在處理后，哺乳動(dòng)物ECM可保留作為生長(zhǎng)和分化因子的多種內(nèi)源性蛋白質(zhì)。這些因子可刺激局部環(huán)境以使細(xì)胞填充所述哺乳動(dòng)物ECM，然后所述細(xì)胞能夠分化成所述哺乳動(dòng)物ECM替代的原有組織。哺乳動(dòng)物ECM是聚合的“結(jié)構(gòu)”蛋白的支架基質(zhì)，所述結(jié)構(gòu)蛋白屬于以下三組膠原、糖蛋白和蛋白多糖(其都在整個(gè)蛋白上具有葡萄糖胺聚糖重復(fù)單元)。這些分子實(shí)際上聚合形成蛋白支架或基質(zhì)，所述支架或基質(zhì)處于與細(xì)胞和位置接近的功能蛋白(位于細(xì)胞上或結(jié)合于結(jié)構(gòu)蛋白)的動(dòng)態(tài)相互作用中。因此，哺乳動(dòng)物ECM還在其基質(zhì)支架內(nèi)包含“功能”蛋白，所述蛋白與結(jié)構(gòu)蛋白和與遷移或招募的細(xì)胞(例如干細(xì)胞)相互作用。所述基質(zhì)功能蛋白還在所述基質(zhì)支架自身重建并維持其組分的生命和維持期間與表達(dá)蛋白的細(xì)胞相互作用。依賴于所述蛋白在整個(gè)基質(zhì)中的構(gòu)型和位置，某些蛋白可同時(shí)為結(jié)構(gòu)蛋白和功能蛋白。例如，心臟組織的ECM由I型(主要的)、III型、IV型、V型和VI型膠原結(jié)合構(gòu)成，總共占所述基質(zhì)干重的92%。心臟組織的ECM也由葡萄糖胺聚糖(GAG)構(gòu)成，葡萄糖胺聚糖包括硫酸軟骨素A和B、乙酰肝素、肝素和透明質(zhì)酸。糖蛋白例如纖連蛋白和巢蛋白，蛋白多糖例如核心蛋白聚糖(decorin)和基底膜蛋白多糖(perlecan)，以及生長(zhǎng)因子例如轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)因子β (TGF-β)、成纖維細(xì)胞因子2(FGF-2)和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)是心肌再生基質(zhì)的活性的關(guān)鍵參與者。此外，所述基質(zhì)的精確化學(xué)組成似乎在其功能中起作用，包括例如在所述基質(zhì)中何種膠原類型占優(yōu)勢(shì)。因此，任何組織再生過程的結(jié)果可由構(gòu)成所述再生過程基礎(chǔ)的基質(zhì)支架的結(jié)構(gòu)組分和功能組分確定。細(xì)胞粘合分子(CAM)可促進(jìn)ECM中的細(xì)胞粘合功能。CAM可從內(nèi)源獲得或者作為所述組合物的添加組分加入。CAM是與細(xì)胞的細(xì)胞骨架組分連接的嵌入細(xì)胞膜表面或跨膜的糖蛋白。具體CAM包括鈣依賴的鈣粘蛋白，并且已知超過30種類型。作為CAM發(fā)揮功能的還有整聯(lián)蛋白，所述整聯(lián)蛋白通過其上的α和β跨膜亞基將其中嵌入有該蛋白的細(xì)胞的細(xì)胞骨架連接至細(xì)胞外基質(zhì)或其他細(xì)胞。所述基質(zhì)中的整聯(lián)蛋白可促進(jìn)細(xì)胞遷移、胚胎發(fā)生、止血和傷口愈合。多配體聚糖是可與配體結(jié)合以促進(jìn)細(xì)胞運(yùn)動(dòng)性和分化的蛋白多糖。 免疫球蛋白可提供任何必要的免疫反應(yīng)和炎性反應(yīng)。選擇蛋白可促進(jìn)細(xì)胞-細(xì)胞相互作用。i.天然來源和制備在一些方面，所述哺乳動(dòng)物ECM來自天然來源。天然細(xì)胞外基質(zhì)支架和構(gòu)成它們的蛋白可見于其天然環(huán)境中，即哺乳動(dòng)物的細(xì)胞外基質(zhì)中。可制備這些材料以在組織移植操作中用于哺乳動(dòng)物。在一些方面，所述哺乳動(dòng)物ECM提取自哺乳動(dòng)物組織/器官。例如，在一些方面， 所述哺乳動(dòng)物ECM包含哺乳動(dòng)物組織來源的基底膜(或過渡上皮層)、固有膜、黏膜下層、 肌層、漿膜或其結(jié)合物。因此，在一些方面，所述哺乳動(dòng)物ECM包含哺乳動(dòng)物組織來源的基底膜(或過渡上皮層)。在一些方面，所述哺乳動(dòng)物ECM包含哺乳動(dòng)物組織來源的固有膜。 在一些方面，所述哺乳動(dòng)物ECM包含哺乳動(dòng)物組織來源的黏膜下層。在一些方面，所述哺乳動(dòng)物ECM包含哺乳動(dòng)物組織來源的肌層。在一些方面，所述哺乳動(dòng)物ECM包含哺乳動(dòng)物組織來源的漿膜。例如，美國(guó)專利5，275，826中描述了小腸黏膜下層(SIS)；美國(guó)專利5，554，389 中描述了膀胱黏膜下層(UBS)；美國(guó)專利6，099，567中描述了胃黏膜下層(SS)；美國(guó)專利 6，379，710中描述了肝黏膜下層(LQ或肝基底膜(LBM)；所述專利每一篇均以引用的方式納入本文，用于教導(dǎo)如何制備和使用這些天然細(xì)胞外基質(zhì)。因此，在一些方面，所公開的組合物和方法的哺乳動(dòng)物ECM是小腸黏膜下層 (SIS)。在一些方面，所公開的組合物和方法的哺乳動(dòng)物ECM是膀胱黏膜下層(UBQ。在一些方面，所公開的組合物和方法的哺乳動(dòng)物ECM是胃黏膜下層(SS)。在一些方面，所公開的組合物和方法的哺乳動(dòng)物ECM是肝黏膜下層(1^)。在一些方面，所公開的組合物和方法的哺乳動(dòng)物ECM是肝基底膜(LBM)。在一些方面，所公開的組合物和方法的哺乳動(dòng)物ECM來自真皮。例如，LifeCell Corporation生產(chǎn)的AlloDerm ,是使用下述處理技術(shù)從正常人皮膚生產(chǎn)的無細(xì)胞組織基質(zhì)，所述處理技術(shù)即其被建立用來除去真皮內(nèi)的表皮和細(xì)胞而不顯著改變結(jié)締組織基質(zhì)的正常生化結(jié)構(gòu)和分子結(jié)構(gòu)。所得到的產(chǎn)品為凍干形式，使得保存期可延長(zhǎng)并且易于運(yùn)輸而不降解或損失正常組織基質(zhì)組分。AlloDerm 可保持蛋白核心多糖、透明質(zhì)酸、硫酸軟骨素、巢蛋白、生長(zhǎng)因子和存在于正常軟組織中的其他生化蛋白。此外，AlloDerm :還可含有血管溝的基底膜以及起始真皮組織的彈性蛋白和膠原纖維的方向。在一些方面，所公開組合物和方法的哺乳動(dòng)物ECM來自筋膜。在一些方面，所公開的組合物和方法的哺乳動(dòng)物ECM來自薄壁組織。在一些方面，所公開的組合物和方法的哺乳動(dòng)物ECM來自心包膜。在一些方面，所公開的組合物和方法的哺乳動(dòng)物ECM是心肌細(xì)胞外基質(zhì)。在一些方面，所公開的組合物和方法的哺乳動(dòng)物ECM來自去細(xì)胞心臟組織，例如通過以洗滌劑灌注冠狀動(dòng)脈而產(chǎn)生的(0tt，HC，et al.Nat Med. 2008Feb ； 14(2) :213-21)。在一些方面，所述哺乳動(dòng)物ECM包含來自哺乳動(dòng)物組織或器官來源的膠原支架。 在一些方面，所述哺乳動(dòng)物來源的膠原支架可包含哺乳動(dòng)物組織來源的基底膜。在一些方面，所述哺乳動(dòng)物ECM在體外生產(chǎn)。例如，所述哺乳動(dòng)物ECM可從哺乳動(dòng)物細(xì)胞的培養(yǎng)物生產(chǎn)。所述哺乳動(dòng)物ECM可由從哺乳動(dòng)物組織/器官提取的蛋白生產(chǎn)。 例如，在一些方面，所述哺乳動(dòng)物ECM包含由從哺乳動(dòng)物組織或器官來源提取的膠原合成的人工膠原支架。哺乳動(dòng)物來源的膠原可從含有基質(zhì)的組織收集并用于形成基質(zhì)組合物。 細(xì)胞外基質(zhì)可從如在Matrigel 制造的產(chǎn)品中的細(xì)胞培養(yǎng)物合成。此外，真皮胞外基質(zhì)材料、皮下胞外基質(zhì)材料、大腸胞外基質(zhì)材料、胎盤胞外基質(zhì)材料、網(wǎng)膜胞外基質(zhì)材料、心臟胞外基質(zhì)材料和肺胞外基質(zhì)材料均可與本文對(duì)SIS、SS、LBM和UBS材料的描述類似地使用、獲取和保存。依照所公開的組合物和方法使用的基底膜的其他器官組織來源包括脾、淋巴結(jié)、 唾液腺、前列腺、胰腺和其他分泌腺。通常，具有細(xì)胞外基質(zhì)的任何哺乳動(dòng)物組織均可用于形成細(xì)胞外基質(zhì)組分。膠原基質(zhì)可選自多種市售膠原基質(zhì)或可從多種天然膠原來源制備。依照所公開的組合物和方法使用的膠原基質(zhì)可以包括天然構(gòu)型和天然濃度的高度保守的膠原、糖蛋白、 蛋白多糖和葡萄糖胺聚糖。膠原蛋白可來自動(dòng)物來源、植物來源或合成來源，在本領(lǐng)域中這些全部是可獲得且是常規(guī)的。當(dāng)使用天然支架時(shí)，所述組合物中支架材料的比例可以很大，因?yàn)樵谔烊恢Ъ苤邪饣|(zhì)蛋白的天然比例以干重計(jì)通常大于所述胞外基質(zhì)材料的90 %。因此，所述組合物的支架組分以重量計(jì)通?？梢源笥谒鼋M合物總干重的50%。 所述支架包含的所述組合物的量以重量計(jì)可以為全部組合物的超過60 %、超過70 %、超過 80%、超過82%、超過84%、超過86%、超過88%、超過90%、超過92%、超過94%、超過 96%、超過 98% ο制備天然細(xì)胞外基質(zhì)要注意，盡可能地保留其治療或預(yù)防心律不齊的生物活性?？杀Ａ舻年P(guān)鍵功能包括控制或啟動(dòng)細(xì)胞粘附、細(xì)胞遷移、細(xì)胞分化、細(xì)胞增殖、細(xì)胞死亡(凋亡)；刺激血管生成、蛋白水解活性、酶活性、細(xì)胞移動(dòng)性、蛋白和細(xì)胞調(diào)制；激活轉(zhuǎn)錄事件；準(zhǔn)備翻譯事件；抑制某些生物活性，例如抑制凝血、干細(xì)胞吸引(Stem cellattraction)和趨化作用。用于確定這些活性的測(cè)定在本領(lǐng)域中是常規(guī)的。例如，材料分析可用于鑒定所述材料組合物中存在的分子。還可進(jìn)行體外細(xì)胞粘附測(cè)試以確認(rèn)所述組織或組合物能夠細(xì)胞粘附?？蓪?duì)所公開的包含哺乳動(dòng)物ECM的組合物去細(xì)胞化以使其無免疫原性。在一些方面，所述去細(xì)胞過程通過以下方式完成并保留關(guān)鍵蛋白功能以所述細(xì)胞置換意外提取的蛋白，或者在細(xì)胞提取后向所述基質(zhì)組合物加入外源細(xì)胞——所述細(xì)胞產(chǎn)生或攜帶參與治療或預(yù)防心律不齊的蛋白。當(dāng)將蛋白加至所述細(xì)胞外基質(zhì)組合物時(shí)，可只是將所述蛋白加入所述組合物，或者可將每種蛋白與所述基質(zhì)中的分子共價(jià)連接。常規(guī)蛋白-分子連接方法可用于實(shí)現(xiàn)所述共價(jià)連接。對(duì)于去細(xì)胞化，當(dāng)以作為哺乳動(dòng)物ECM來源的來源組織/器官為原料時(shí)，可使用來源組織/器官灌注過程?？捎萌ゼ?xì)胞化試劑例如0. 過乙酸來灌注所述來源組織/器官， 使所述器官無細(xì)胞。然后，可將所述來源組織/器官切成段并保存(例如在水性環(huán)境中、在液氮中、低溫、凍干或真空壓縮)備用。任何合適的去細(xì)胞化試劑都可用于來源組織/器官灌注過程。對(duì)于黏膜下層組織，提取可在接近中性pH(約pH 5.5到約pH 7.5)下進(jìn)行，目的是保留生長(zhǎng)因子存在于所述基質(zhì)中?；蛘?，可使用酸性條件(即低于PH 5.5)在0-50°C的溫度范圍內(nèi)保留葡萄糖胺聚糖組分的存在。為了調(diào)節(jié)用于這些水性提取物的酸性環(huán)境或堿性環(huán)境，可選擇緩沖劑和離液劑(濃度通常為約2M到約8M)，例如尿素(濃度為約2M-4M)、 胍(濃度為約2M到約6M，最常用約4M)、氯化鈉、氯化鎂以及非離子型或離子型表面活性劑。pH7. 4的2M尿素可用于提取FGF-2和糖蛋白纖連蛋白。使用pH7. 4的4M胍緩沖液可得到含轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)因子β (TGF-β)的部分。由于基底膜的膠原結(jié)構(gòu)和細(xì)胞解離過程中需要使所述膜結(jié)構(gòu)的降解最小化，可使在細(xì)胞解離步驟中使用的酶溶液中的膠原特異性酶活性最小化。例如，可用鈣螯合劑或離液劑例如溫和洗滌劑如Triton 100來處理來源組織/器官。還可在不對(duì)所述組織/器官進(jìn)行酶處理的情況下使用鈣螯合劑或離液劑來進(jìn)行所述細(xì)胞解離步驟。所述細(xì)胞解離步驟可通過將來源組織切片懸浮于攪動(dòng)溶液中進(jìn)行，所述溶液含有約0. 05到約2重量％、更常用約0. 1到約重量的蛋白酶，任選地含有離液劑或鈣螯合劑，所述離液劑或鈣螯合劑的量可有效優(yōu)化細(xì)胞從所述基底膜的釋放和分離，而所述膜基質(zhì)基本上不降解。在使所述來源組織/器官與所述細(xì)胞離解溶液接觸足以使全部細(xì)胞從所述基質(zhì)釋放的時(shí)間后，可用鹽水將得到的組織/器官基底膜沖洗一次或多次，并任選將其保存在冷凍的水化狀態(tài)或部分脫水狀態(tài)下，直至如下面所描述使用。所述細(xì)胞離解步驟可能需要用所述細(xì)胞離解溶液進(jìn)行多次處理，以從所述基底膜基本釋放全部細(xì)胞?？捎玫鞍酌溉芤禾幚硭鰜碓唇M織/器官以除去其組成細(xì)胞，并對(duì)得到的細(xì)胞外基質(zhì)材料進(jìn)行進(jìn)一步處理以除去或抑制任何殘余的酶活。例如，可將得到的基底膜加熱或用一種或多種蛋白酶抑制劑處理?？墒褂贸Ｒ?guī)滅菌技術(shù)對(duì)基底膜或其他天然細(xì)胞外基質(zhì)支架進(jìn)行滅菌，所述常規(guī)滅菌技術(shù)包括用戊二醛鞣制、在酸性PH下用甲醛鞣制、環(huán)氧乙烷處理、環(huán)氧丙烷處理、等離子體氣體滅菌、Y照射和過乙酸滅菌。優(yōu)選使用不顯著減弱所述材料的機(jī)械強(qiáng)度和向生(biotropic)性質(zhì)的滅菌技術(shù)。例如，人們相信強(qiáng)Y照射可造成移植物材料失去強(qiáng)度。滅菌技術(shù)的實(shí)例包括將所述移植物暴露于過乙酸、低劑量Y照射、等離子體氣體滅菌和高壓 /超臨界二氧化碳。ii.合成的 ECM還公開了含有合成ECM的用于所公開方法的組合物。用于所公開的組合物和方法的合成ECM可使用合成分子形成，所述合成分子的聚合非常像天然膠原，并且其可形成與天然哺乳動(dòng)物ECM支架環(huán)境相似的支架環(huán)境。因此，可使用諸如聚乙烯對(duì)苯二甲酸酯纖維 (Dacron )、聚四氟乙烯(PTFE)、戊二醛交聯(lián)的心包膜、聚乳酸(PLA)、聚乙二醇(PGA)、透明質(zhì)酸、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯、鎳鈦合金和非動(dòng)物來源的膠原(例如植物或合成膠原)的材料作為合成細(xì)胞外基質(zhì)支架的組分。所列的合成材料在本領(lǐng)域中是常規(guī)的，并且其形成水凝膠和基質(zhì)樣材料也是常規(guī)的。通過在哺乳動(dòng)物中測(cè)試，與通常構(gòu)成天然細(xì)胞外基質(zhì)的組分特別是生長(zhǎng)因子和對(duì)其響應(yīng)的細(xì)胞一起，所述合成材料的有效性可如之前所公開在體內(nèi)測(cè)試。Rosso et al. (Journal of Cellular Physiology 199 :174-180,2004)綜述了所述細(xì)胞外基質(zhì)樣材料，該文獻(xiàn)以引用的方式納入本文以教導(dǎo)如何制備和使用這些材料。另外，還在本文列出了一些細(xì)胞外基質(zhì)樣材料。特別有用的生物可降解和/或生物可吸收聚合物包括聚乳酸、聚乙交酯、聚己內(nèi)酯(polycarprolactone)、聚對(duì)二氧雜環(huán)己酮(polydioxane)及其無規(guī)和嵌段共聚物。具體聚合物的實(shí)例包括聚D，L-乳酸、 聚乳酸-共-聚乙交酯(85 15)和聚乳酸-共-聚乙交酯(75 25)。用于所公開的組合物和方法的纖維基質(zhì)的生物可降解和/或生物可吸收聚合物可具有約1000到約 8，000, 000g/mole，包括約4000到約250，000g/mole,的分子量。所述生物可降解和/或生物可吸收的纖維化材料可為生物可降解和生物可吸收的聚合物。合適的聚合物的實(shí)例可見于 Bezwada，Rao S. et al. (1997) Poly (p-Dioxanone)，其共聚物的實(shí)例可見于 Handbook of Biodegradable Polymers, A. J. Domb, J. Kost and D.M.Wiseman, editors, Hardwood Academic Publishers, The Netherlands，pp. 29-61。所述生物可降解和 / 或生物可吸收的聚合物可含有選自以下的單體乙交酯、丙交酯、對(duì)二氧環(huán)己酮、己內(nèi)酯、三亞甲基碳酸酯、乙二醇和賴氨酸。所述材料可為無規(guī)共聚物、嵌段共聚物，或者單體混合物、含有這些單體的均聚物、共聚物和/或雜聚物。所述生物可降解和/或生物可吸收的聚合物可含有生物可吸收和生物可降解的直鏈脂肪族聚酯例如聚乙交酯(PGA)及其無規(guī)共聚物聚(乙交酯-共-丙交酯)(PGA-co-PLA)。FDA已經(jīng)批準(zhǔn)這些聚合物用于包括醫(yī)用縫線的外科應(yīng)用。 這些合成可吸收材料的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是其酯骨架在水環(huán)境例如體液中通過簡(jiǎn)單水解的降解性。 其降解產(chǎn)物最終代謝為二氧化碳和水或者可經(jīng)腎排出。這些聚合物與纖維素基的材料非常不同，纖維素基的材料不能為身體所吸收。合適的生物相容的聚合物的其他實(shí)例有聚羥烷基甲基丙烯酸酯(包括甲基丙烯酸乙酯)和水凝膠(例如聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺等)。其他合適的生物可吸收材料有生物聚合物，包括膠原、明膠、藻酸、甲殼質(zhì)、殼聚糖、纖維蛋白、透明質(zhì)酸、葡聚糖、聚氨基酸、聚賴氨酸和這些材料的共聚物?？墒褂萌魏纹咸烟前肪厶?GAG)型聚合物。GAG型聚合物可包括例如肝素、硫酸軟骨素A或B以及透明質(zhì)酸或者其合成類似物。上述實(shí)例的任何結(jié)合物、共聚物、聚合物或混合物均被考慮用于所公開的組合物和方法。這種生物可吸收材料可通過已知方法制備。任何來源的核酸均可用作聚合生物材料。來源包括天然核酸以及合成核酸。適用于所公開的組合物和方法的核酸包括天然形式的核酸例如DNA(包括A、B和Z結(jié)構(gòu))、 RNA(包括混合或分離的mRNA、tRNA和rRNA)和cDNA，以及任何合成或人工形式的多核苷酸。所公開的組合物和方法中使用的核酸可以以多種方式修飾，包括交聯(lián)、鏈內(nèi)修飾如甲基化和加帽，以及共聚合。此外，還可使其他有益分子與所述核酸鏈連接。所述核酸可具有天然序列或人工序列。對(duì)于本公開的多個(gè)方面，所述核酸的序列可以是無關(guān)的。然而，由于核酸編碼信息的性質(zhì)，特殊序列可用于防止任何重要的效應(yīng)，以誘發(fā)具體的細(xì)胞應(yīng)答或者以控制所述分子的物理結(jié)構(gòu)。核酸可以以多種晶體結(jié)構(gòu)用在成品生物材料及其生產(chǎn)過程中。 核酸晶體結(jié)構(gòu)可受到伴隨核酸使用的鹽的影響。例如，DNA的Na、K、Bi和Ca鹽均具有不同的沉淀率和不同的晶體結(jié)構(gòu)。此外，PH也影響核酸的晶體結(jié)構(gòu)。核酸的物理性質(zhì)還可受到其他物理性質(zhì)的存在的影響。例如，包括發(fā)夾環(huán)可產(chǎn)生更有彈性的生物材料或者可提供特異性切割位點(diǎn)。所產(chǎn)生的核酸聚合物和共聚物可用于多種組織工程應(yīng)用，包括增加組織抗拉強(qiáng)度、改善傷口愈合、加快傷口愈合；作為組織形成的模板，以指導(dǎo)組織形成、刺激神經(jīng)生長(zhǎng)、改善組織中的血管形成；作為生物可降解的粘合劑； 作為裝置或植入物涂層，以改善組織或身體部分的功能。所述聚合物還可更具體地用作縫線、支架和傷口敷料。所用的核酸聚合物或共聚物的類型可影響所述聚合生物材料形成的化學(xué)結(jié)構(gòu)和物理結(jié)構(gòu)。iii.結(jié)合物本文公開的組合物可包含兩個(gè)或多個(gè)來源或兩種或多種不同形式的哺乳動(dòng)物ECM 的結(jié)合物。因此，所公開的組合物可包含本文所公開的天然和/或合成哺乳動(dòng)物ECM的任意結(jié)合物。因此，例如，所述組合物可包含例如但不限于以下來源的哺乳動(dòng)物ECM結(jié)合物小腸黏膜下層、肝基底膜、胃基底膜、膀胱基底膜、胎盤基底膜、胰腺基底膜、大腸黏膜下層、肺間隙膜、呼吸道黏膜下層、心臟細(xì)胞外基質(zhì)、真皮基質(zhì)以及來自任何哺乳動(dòng)物胎兒組織的一般性細(xì)胞外基質(zhì)。這些組織來源的任意一種都可提供隨后可加工成指定的形式(液體、半固體或固體)的細(xì)胞外基質(zhì)，用于組合物中。兩個(gè)或多個(gè)來源的哺乳動(dòng)物ECM的結(jié)合物可為混合的固體物、混合的液體、混合的乳液、混合的凝膠、混合的貼劑或者混合的固體微粒。所有這些組合物都是兩個(gè)或多個(gè)來源的細(xì)胞外基質(zhì)的混合物，例如來自兩種或多種細(xì)胞外基質(zhì)的粉末或微粒的混合物、來自兩種或多種細(xì)胞外基質(zhì)的貼劑的混合物、來自兩種或多種細(xì)胞外基質(zhì)的乳液或凝膠的混合物以及來自兩種或多種細(xì)胞外基質(zhì)的液體的混合物。所述組合物可由三種哺乳動(dòng)物組織來源、四種哺乳動(dòng)物組織來源、五種哺乳動(dòng)物組織來源、六種哺乳動(dòng)物組織來源以及可以想到地最多由十種或更多種組織來源制備。這些組織來源可來自同一哺乳動(dòng)物(例如同一只奶牛、同一只豬、同一只嚙齒類動(dòng)物、同一個(gè)人等)、同一哺乳動(dòng)物物種(例如奶牛、豬、嚙齒類動(dòng)物、人)或不同哺乳動(dòng)物物種(例如豬的肝基質(zhì)、奶牛的小腸黏膜下層和狗的膀胱黏膜下層，都一起混合在所述組合物中)。所述組合物可包含結(jié)合在一起的兩種或多種液體基質(zhì)(來自不同組織來源)。所述組合物可以是結(jié)合在一起的兩種或多種液體基質(zhì)(來自不同組織來源)。所述組合物可以是結(jié)合在一起的兩種或多種顆?；|(zhì)(來自不同組織來源)。所述組合物可為兩種或多種細(xì)胞外基質(zhì)的液體混合物。例如，組合物可包含片、顆粒、乳劑、凝膠或液體形式的SIS與片、顆粒、乳劑、凝膠或液體形式的SS或LBM或UBS的結(jié)合物。例如，組合物可包含片、顆粒、乳劑、凝膠或液體形式的SS與片、顆粒、乳劑、凝膠或液體形式的SIS或LBM或UBS的結(jié)合物。例如，組合物可包含片、顆粒、乳劑、凝膠或液體形式的LBM與片、顆粒、乳劑、凝膠或液體形式的SS或SIS 或UBS的結(jié)合物。例如，組合物可包含片、顆粒、乳劑、凝膠或液體形式的UBS與片、顆粒、乳劑、凝膠或液體形式的SS或SIS或LBM的結(jié)合物。本文所公開的組合物可包含一個(gè)或多個(gè)來源但為兩種或多種不同形式的哺乳動(dòng)物ECM的結(jié)合物。例如，組合物可包含與顆粒基質(zhì)結(jié)合的凝膠基質(zhì)。在一些方面，可將顆粒形式的哺乳動(dòng)物ECM撒在片形式的哺乳動(dòng)物ECM上。在一些方面，所組合物可包含片、乳劑、凝膠或液體形式的SIS、SS或LBM或UBS與顆粒形式的SIS、SS或LBM或UBS的結(jié)合物。在一些方面，所組合物可包含顆粒、乳劑、凝膠或液體形式的SIS、SS或LBM或UBS與片形式的SIS、SS或LBM或UBS的結(jié)合物。在一些方面，所組合物可包含片、顆粒、凝膠或液體形式的SIS、SS或LBM或UBS與乳劑形式的SIS、 SS或LBM或UBS的結(jié)合物。在一些方面，所組合物可包含片、顆粒、乳劑或液體形式的SIS、 SS或LBM或UBS與凝膠形式的SIS、SS或LBM或UBS的結(jié)合物。在一些方面，所組合物可包含片、顆粒、乳劑或凝膠形式的SIS、SS或LBM或UBS與液體形式的SIS、SS或LBM或UBS 的結(jié)合物。如本文所公開的，可將包含哺乳動(dòng)物ECM的組合物制備成優(yōu)選的稠度。例如，可將哺乳動(dòng)物ECM制備成對(duì)防止分散到血流中比例最佳的凝膠和顆粒的結(jié)合物。例如，所述包含哺乳動(dòng)物ECM的組合物可包含約40 %的凝膠形式的ECM和約60 %的干燥顆粒形式的 ECM。因此，本文公開了包含凝膠和干燥顆粒兩種形式的哺乳動(dòng)物ECM的組合物，其中所述凝膠形式占所述組合物中的 ECM 的約 10、15、20、25、30、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、 45、50%。因此，所述干燥顆粒形式占所述組合物中的ECM的約90、85、80、75、70、65、64、63、 62、61、60、59、58、57、56、55、50%。選擇所述液體或半固體組合物(液體、凝膠、乳劑或貼劑)的濃度是重要的。例如，液體形式可以以一個(gè)濃度范圍存在，從非常稀的約0. 001mg/ml到最高達(dá)約200mg/ml的更高濃度。所述濃度還可在更具體范圍中，例如以下范圍集合約5mg/ml到約150mg/ml、 約 10mg/ml 到約 125mg/ml、約 25mg/ml 到約 100mg/ml、約 20mg/ml 到約 75mg/ml、約 25mg/ ml 至Ij約 60mg/ml、約 30mg/ml 至Ij約 50mg/ml、約 35mg/ml 至Ij約 45mg/ml 以及約 40mg/ml 至Ij約 42mg/ml。該范圍集合是例示性的，而非意圖窮盡。我們考慮，任何這些具體列出的范圍中的任意值對(duì)于所述組合物的液體或半固體組分都是合理且有用的值。所述乳劑可比液體形式更濃并可保持可用于將所述基質(zhì)組合物施用于身體某些部分的形狀，因此將其表征為“半固體”。所述乳劑可足夠濃以形成塞子樣的形狀或適合所述基質(zhì)組合物的施加位點(diǎn)的其他構(gòu)型。稠的乳劑可刷在或者作為貼劑施加在位點(diǎn)上，并且在乳劑的上面沾有固體顆粒。所述固體顆?？蓮?fù)原形成乳劑，或者可作為可沾在治療受試者的區(qū)域上的顆粒粉末干施。形成兩種或多種哺乳動(dòng)物ECM的乳劑的干顆?；驈?fù)原的顆粒可以以一定比例混合在一起。例如，50%的SIS可在管內(nèi)與50%的SS混合。然后，可通過在合適的緩沖液例如鹽水中水化將此混合物流體化。所述水化可達(dá)到所需濃度的所述哺乳動(dòng)物ECM混合物， 例如約0. 001mg/ml到約200mg/ml。所述濃度還可在更具體范圍中，例如以下范圍集合約 5mg/ml 到約 150mg/ml、約 10mg/ml 到約 125mg/ml、約 25mg/ml 到約 100mg/ml、約 20mg/ml 到約 75mg/ml、約 25mg/ml 到約 60mg/ml、約 30mg/ml 到約 50mg/ml、約 35mg/ml 到約 45mg/ml 以及約40mg/ml到約42mg/ml。該范圍集合是例示性的，而非意圖窮盡。我們考慮，任何這些具體列出的范圍中的任意值對(duì)于所述組合物的液體或半固體組分都是合理且有用的值。細(xì)胞外基質(zhì)的濃度越低，所述組合物的流動(dòng)性越強(qiáng)。細(xì)胞外基質(zhì)的濃度越高，所述組合物越接近凝膠樣的乳劑或半固體稠度。在不同來源(或相同來源)的任意給定組合物中所述兩種(或多種)細(xì)胞外基質(zhì)的混合物的比例可以不相等。因此，例如，LBM的量可為75%，SIS的量可為25%，即3 1 的比例?？墒褂萌魏魏线m的比例。1 1、1 2、1 3、1 4、1 5，等等。當(dāng)所述組合物中存在3個(gè)或更多個(gè)組織來源的細(xì)胞外基質(zhì)時(shí)，所述基質(zhì)的量的比例可相同或不同。例如， 對(duì)于3種來源的細(xì)胞外基質(zhì)，每種來源可以以相等的比例存在，S卩1 1 1(33%/33% /33%)?；蛘?，其中一個(gè)來源的顆粒的比例可不同，例如2 1 1(50% /25% /25% ) 0 同樣，所有三個(gè)來源均可以以不同比例的量存在，例如50% /30% /20%?？蓪⑺鰞煞N或多種哺乳動(dòng)物ECM分別流體化(或乳化)，然后將所述流體化或乳化的組合物混合在一起。作為另一種可能，可將所述兩種或多種哺乳動(dòng)物ECM分別流體化或乳化并分別給藥。此外，所述兩種或多種哺乳動(dòng)物ECM可保持顆粒固體形式并在小瓶中混合在一起，用于作為固體結(jié)合物顆粒給藥。水化干顆粒哺乳動(dòng)物ECM混合物可在臨用前進(jìn)行。2.蛋白包含哺乳動(dòng)物ECM的所公開組合物還可包含外源蛋白，例如通常見于哺乳動(dòng)物 ECM的那些蛋白。所述蛋白可為膠原、蛋白多糖、葡萄糖胺聚糖(GAG)鏈、糖蛋白、生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、細(xì)胞表面結(jié)合蛋白、細(xì)胞粘附分子(CAM)、血管生長(zhǎng)因子、內(nèi)皮細(xì)胞配體、馬曲金肽(matrikine)、基質(zhì)金屬蛋白酶、鈣粘蛋白、免疫球蛋白、原纖維膠原、非原纖維膠原、 基底膜膠原、multiplexin、富小亮氨酸蛋白聚糖、蛋白核心多糖、二聚糖(biglycan)、纖調(diào)蛋白、角膜蛋白、內(nèi)腔蛋白、骺蛋白聚糖(epiphycan)、肝素硫酸多糖、基底膜蛋白多糖、 集聚蛋白(agrin)、睪素(testican)、多配體蛋白聚糖(syndecan)、磷脂酰肌醇蛋白聚糖 (glypican)、絲甘蛋白(serglycin)、選擇蛋白、凝集蛋白聚糖(Iectican)、聚集蛋白聚糖 (aggrecan)、多功能蛋白聚糖(versican)、神經(jīng)蛋白聚糖(nuerocan)、短縮素(brevican)、 胞漿結(jié)構(gòu)域44(CD-44)、巨噬細(xì)胞刺激因子、淀粉樣蛋白前體、肝素、硫酸軟骨素B(硫酸皮膚素)、硫酸軟骨素A、硫酸乙酰肝素、透明質(zhì)酸、纖連蛋白( )、腱生蛋白、彈性蛋白、纖維蛋白、層粘連蛋白、巢蛋白/內(nèi)功素、fibulinl、fibulin II、整聯(lián)蛋白、跨膜分子、血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)、表皮生長(zhǎng)因子(EGF)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子α (TGF-α )、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 β (TGF-β)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子2(FGF-2)(也稱為堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF))、血小板反應(yīng)蛋白、骨橋蛋白(osteopontin)、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)或血管上皮生長(zhǎng)因子 (VEGF)。此列表不意圖窮盡。因此，包含哺乳動(dòng)物ECM的本文公開的組合物可包含膠原I和III、彈性蛋白、層粘連蛋白、CD44、透明質(zhì)酸、多配體蛋白聚糖、bFGF、HGF、PDGF, VEGF, 1 、睪素、肝素、硫酸乙酰肝素、硫酸軟骨素B、整聯(lián)蛋白、核心多糖蛋白、TGF- β或其結(jié)合物。3.細(xì)胞在一些方面，包含哺乳動(dòng)物ECM的本文公開的組合物還包含一種或多種細(xì)胞。在一些方面，所述細(xì)胞是非天然的，即與所述哺乳動(dòng)物ECM異源。在一些方面，所述細(xì)胞是干細(xì)胞。干細(xì)胞的非窮盡列表包括人胚胎干細(xì)胞、胎兒心肌細(xì)胞、成肌纖維細(xì)胞、間質(zhì)干細(xì)胞、 自體移植的擴(kuò)大心肌細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、全能干細(xì)胞、多能干細(xì)胞、血干細(xì)胞、成肌細(xì)胞、成體干細(xì)胞、骨髓細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞、胚胎干細(xì)胞、實(shí)質(zhì)細(xì)胞、上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、間皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、外源性細(xì)胞、內(nèi)源性細(xì)胞、干細(xì)胞、造血干細(xì)胞、多能干細(xì)胞、 骨髓源性祖細(xì)胞、祖細(xì)胞、心肌細(xì)胞、骨骼肌細(xì)胞、胎兒細(xì)胞、胚胎細(xì)胞、未分化的細(xì)胞、多能祖細(xì)胞、單能祖細(xì)胞、單核細(xì)胞、心肌細(xì)胞、心臟成肌細(xì)胞、骨骼成肌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞、異種細(xì)胞、異體細(xì)胞、成體干細(xì)胞、和產(chǎn)后干細(xì)胞。在一些方面，所述干細(xì)胞具有分化為心臟組織細(xì)胞的潛力。因此，在一些方面，所述干細(xì)胞是多能性的。在一些方面，所述干細(xì)胞是成血管細(xì)胞(angioblast或 hemangioblast) 0在一些方面，所述干細(xì)胞是成肌細(xì)胞。干細(xì)胞可使用干細(xì)胞培養(yǎng)的常規(guī)方法產(chǎn)生和維持。4.藥物包含哺乳動(dòng)物ECM的本文所公開的組合物還可包含任何已知的或新發(fā)現(xiàn)的可被給予受試者心臟的物質(zhì)。例如，包含哺乳動(dòng)物ECM的本文所公開的組合物還可包含抗心律不齊藥?？剐穆刹积R藥是一組用于抑制心臟的快和/或不規(guī)則心臟節(jié)律(心律失常)的藥物。1970年引入的Vaughan Williams分類是最廣泛使用的抗心律不齊藥的分類方案之一。此方案基于藥物抗心律不齊作用的主要機(jī)制對(duì)藥物進(jìn)行分類。在抗心律不齊藥的 Vaughan Williams分類中有5個(gè)主要類別1類藥干擾鈉(Na+)通道；II類藥是抗交感神經(jīng)系統(tǒng)藥(此類中大多數(shù)藥是β阻斷劑)；III類藥影響鉀(K+)流出；IV類藥影響鈣通道和AV結(jié)；V類藥通過其他或未知機(jī)制起作用。Ia類藥包括奎尼丁 (Quinidine)、普魯卡因胺(Procainamide)和丙吡胺 (Disopyramide)。Ib類藥包括利多卡因(Lidocaine)、苯妥英(Phenytoin)和美西律 (Mexiletine)。Ic類藥包括氟卡胺(Flecainide)、普羅帕酮(Propafenone)和莫雷西嗪(Moricizine)。II類藥包括普萘洛爾(Propranolol)、艾司洛爾^smolol)、噻嗎洛爾(Timolol)、美托洛爾(Metoprolol)和阿替洛爾(Atenolol)。III類藥包括胺碘酮 (Amiodarone)、索他洛爾(Sotalol)、伊布利特(Ibutilide)和多非利特(Dofetilide)。IV 類藥包括維拉帕米(Verapamil)和地爾硫卓(Diltiazem)。V類藥包括腺苷(Adenosine) 和地高辛(Digoxin)。因此，包含哺乳動(dòng)物ECM的本文所公開的組合物還可包含奎尼丁、普魯卡因胺、丙吡胺、利多卡因、苯妥英、美西律、氟卡胺、普羅帕酮、莫雷西嗪、普萘洛爾、艾司洛爾、噻嗎洛爾、美托洛爾、阿替洛爾、胺碘酮、索他洛爾、伊布利特、多非利特、維拉帕米、地爾硫卓、腺苷和地高辛中的一種或多種。所提供的組合物還可包含一種或多種抗生素(例如氨基糖苷類(Aminoglycosides)、頭抱菌素類(Cephalosporins)、氯霉素(Chloramphenicol)、克林霉素(Clindamycin)、紅霉素類(Erythromycins)、氟喹諾酮類(Fluoroquinolones)、 大環(huán)內(nèi)酯類(Macrolides)、Azolide 類(Azolides)、甲硝唑(Metronidazole)、 青霉素類(Penicillins)、四環(huán)素類(Tetracyclines)、聯(lián)磺甲氧芐啶 (Trimethoprim-sulfamethoxazole)禾口萬古霉素(Vancomycin))。所提供的組合物還可包含一種或多種類固醇(例如Andranes (如睪酮)、膽留烷類 (如膽固醇)、膽酸類(如膽酸)、皮質(zhì)類固醇類(如地塞米松)Astraenes (如雌二醇)和孕烷類(如孕激素))。所提供的組合物還可包含一類或多類麻醉性和非麻醉性鎮(zhèn)痛藥，包括但不限于嗎啡(Morphine)、可待因(Codeine)、海洛因(Heroin)、氫嗎啡酮(Hydromorphone)、左啡 i若(Levorphanol) > if 7^T (Meperidine) >(Methadone) > fi^lf (Oxydone)、Mft 芬(Propoxyphene)、芬太尼(Fentanyl)、美沙酮(Methadone)、鹽酸納洛酮(Naloxone)、 丁丙諾啡(Buprenorphine)、布托啡諾(Butorphanol)、納布啡(Nalbuphine)和噴他佐辛 (Pentazocine)。所提供的組合物還可包含一種或多種抗炎藥，包括但不限于阿氯芬酸 (Alclofenac)、雙丙酸阿氯米松(Alclometasone Dipropionate)、丙縮阿爾孕酮 (Algestone Acetonide)、α-淀粉酶、安西法爾(Amcinafal)、安西非特(Amcinafide)、 氨芬酸鈉(Amfenac Sodium)、鹽酸氨普立糖(Amiprilose Hydrochloride)、阿那白滯素(Anakinra)、阿尼羅酸(Anirolac)、阿尼扎芬(Anitrazafen)、阿扎丙宗(Apazone)、 巴柳氮二鈉(Balsalazide Disodium)、芐達(dá)酸(Bendazac)、苯噁丙酸(Benoxaprofen)、 鹽酸芐達(dá)明(Benzydamine Hydrochloride)、菠蘿蛋白酶(Bromelains)、溴四唑哌啶 (Broperamole)、布地奈德(Budesonide)、卡布洛芬(Carprofen)、環(huán)洛芬(Cicloprofen)、 辛噴他宗(Cintazone)、克利洛芬(Cliprofen)、丙酸氯倍他索(Clobetasol Propionate), 丁氯倍他 公(Clobetasone Butyrate)、氯苯吡咯酸(Clopirac)、丙氯硫L卡 公(Cloticasone Propionate)、醋酸三氟米松(Cormethasone Acetate)、去氧可的松(Cortodoxone)、癸酸、 地夫可特(Deflazacort)、庚酸睪酮(Delatestryl)、環(huán)戊丙酸睪酮(Depo-Testosterone)、 丙縮羥強(qiáng)龍(Desonide)、去羥米松(Desoximetasone)、二丙酸地塞米松(Dexamethasone Dipropionate)、雙氯芬酸鉀(Diclofenac Potassium)、雙氯芬酸鈉(Diclofenac Sodium)、雙醋二氟拉松(Diflorasone Diacetate)、二氟米酮鈉(Diflumidone Sodium)、 Difiunisal、醋丁二氟龍(Difluprednate)、雙酞嗪酮(Diftalone)、二甲基亞砜、羥西奈德(Drocinonide)、甲地松(Endrysone)、恩莫單抗(Enlimomab)、依諾利康鈉(Enolicam Sodium)、依匹唑(Epirizole)、依托度酸(Etodolac)、依托芬那酯(Etofenamate)、聯(lián)苯乙酸(Felbinac)、非那莫(Fenamole)、芬布芬(Fenbufen)、二氯苯氧苯乙酸(Fenclofenac)、 苯克洛酸O^enclorac)、苯吲柳酸(Fendosal)、苯吡噁二酮(i^enpipalone)、芬替酸 (Fentiazac)、夫拉扎酮(Flazalone)、氟扎可特(Fluazacort)、氟芬那酸(Flufenamic Acid)、氟咪唑(Flumizole)、醋酸氟尼縮松(Flunisolide Acetate)、氟尼辛(Flunixin)、 氟尼辛葡胺(Flunixin Meglumine)、氟考丁酯(Fluocortin Butyl)、氟甲孕松醋酸酯 (Fluorometholone Acetate)、苯氟喹酮(Fluq uazone)、氟比洛芬(Flurbiprofen)、炔氟聯(lián)苯(Fluretofen)、丙酸氟替卡松(Fluticasone Propionate)、呋喃洛芬(Furaprofen) >呋羅布芬(Furobufen)、哈西奈德(Halcinonide)、丙酸鹵倍他索(Halobetasol Propionate)、醋酸鹵潑尼松(Halopredone Acetate)、異丁芬酸(Ibufenac)、布洛芬 (Ibuprofen)、布洛芬鋁(Ibuprofen Aluminum)、皮考布洛芬(Ibuprofen Piconol)、伊洛達(dá)普(Ilonidap)、吲哚美辛 Qndomethacin)、吲哚美辛鈉(Indomethacin Sodium)、 Indoprofen,吲哚克索 Qndoxole)、吲四唑 Qntrazole)、醋異氟龍(Isoflupredone Acetate)、氧卓乙酸(Isox印ac)、伊索昔康(Isoxicam)、酮基布洛芬(Ketoprofen)、鹽酸洛非咪唑(Lofemizole Hydrochloride)、Lomoxicam、氯替潑諾碳酸乙酯(Loteprednol Etabonate)、甲氧胺苯酸鈉(Meclofenamate Sodium)、甲氯芬那酸(Meclofenamic Acid)、二丁酸甲氯松(Meclorisone Dibutyrate)、甲芬那酸(Mefenamic Acid)、美沙拉嗪(Mesalamine)、美西拉宗(Meseclazone)、甲二氫睪酮(Mesterolone)、去氫甲基睪丸素(Methandrostenolone)、美替諾龍(Methenolone)、美替諾龍醋酸酉旨(Methenolone Acetate)、甲撥尼龍磺庚酉旨(Methylprednisolone Suleptanate)、Momifiumate、萘丁美酮(Nabumetone)、諾龍(Nandrolone)、萘普生(Naproxen)、萘普生鈉(Naproxen Sodium)、 甲基萘丙醇(Naproxol)、腈胺唑酮(Nimazone)、奧沙拉嗪鈉(Olsalazine Sodium)、 肝蛋白(Orgotein)、奧帕諾辛(Orpanoxin)、氧甲氫龍(Oxandrolane)、奧沙普秦 (Oxaprozin)、羥基保泰松(Oxyphenbutazone)、羥甲烯龍(Oxymetholone)、鹽酸瑞尼托林 (Paranyline Hydrochloride)、戊聚硫 內(nèi)(Pentosan Polysulfate Sodium)、甘油1 泰豐公鈉(Phenbutazone Sodium Glycerate)、吡非尼酮(Pirfenidone)、吡羅昔康(Piroxicam)、 肉桂酸吡羅昔康(Piroxicam Cinnamate)、吡羅昔康乙醇胺(Piroxicam Olamine)、強(qiáng)的松龍(Prednazate)、普立非酮(Prifelone)、普羅度酸(Prodolic Acid)、普羅喹宗 (Proquazone)、胺丙噁二唑(Proxazole)、枸櫞酸普羅沙唑(Proxazole Citrate)、利美索龍(Rimexolone)、氯馬扎利(Romazarit)、水楊酸膽堿硫酸鎂(Salcolex)、沙那西定 (Salnacedin)、雙水楊酯(Salsalate)、血根氯銨(Sanguinarium Chloride)、氯唑噁酮 (Seclazone)、苯吲絲氨酸(Sermetacin)、康力龍(Stanozolol)、舒多昔康(Sudoxicam)、舒林酸(Sulindac)、舒洛芬(Suprofen)、他美辛(Talmetacin)、氟煙酞酯(Talniflumate)、醋柳酞酯CTalosalate)、替布費(fèi)龍(Tebufelone)、替尼達(dá)普(Tenidap)、替尼達(dá)普鈉(Tenidap Sodium)、替諾昔康(Tenoxicam)、氧喹苯胺(Tesicam)、節(jié)叉異喹酮CTesimide)、睪酮、睪酮混合物(Testosterone Blends)、四氫甲吲胺(Tetrydamine)、Tiopinac、替可的松匹伐酯(Tixocortol Pivalate)、托美丁 (Tolmetin)、托美丁鈉(Tolmetin Sodium)、三氯氟松 (Triclonide)、三氟氨酯(Triflumidate)、佐美酸(Zidometacin)和佐美酸鈉(Zomepirac Sodium)ο所提供的組合物還可包含一種或多種降脂藥。本文使用的術(shù)語(yǔ)“降脂藥”是指可給予受試者以降低多種與心臟疾病相關(guān)的脂類的血清水平的藥物，所述脂類包括但不限于膽固醇、低密度脂蛋白(LDL)、極低密度脂蛋白(VLDL)和甘油三酯。例如，所述降脂藥可為他汀類，包括但不限于洛伐他汀(Lovastatin)、辛伐他汀(Simvastatin)、阿托伐他汀(Atorvastatin)、氟伐他汀(Fluvastatin)、普伐他汀 (Pravastatin)、瑞舒伐他汀(Rosuvastatin)、西立伐他汀(Cervistatin)和普伐他汀 (Pravastatin) 0我們考慮，現(xiàn)在已知的或?qū)黹_發(fā)的任何具有降脂和/或抗炎性質(zhì)的他汀類藥物均可用于本文所述的組合物中。
所提供的組合物還可包含一種或多種抗組胺藥，包括但不限于乙醇胺類(如diphenhydramine carbmoxamine)、乙二胺(如曲吡那敏吡拉明 (tripelennamine pyrilamine))、燒基胺(如撲爾敏(chlorpheniramine)、右氣苯那敏(dexchlorpheniramine)、漠苯那敏(brompheniramine)、曲普禾Ij 口定(triprolidine))、 息斯敏(astemizole)、氯雷他定(Ioratadine)、非索非那定(fexofenadine)、苯海拉明 (Bropheniramine)、氯馬其Jf汀(Clemastine)、對(duì)乙酉先氨基酚(Acetaminophen)、偽麻黃堿 (Pseudoephedrine)禾口曲普利唆(Triprolidine)。所提供的組合物還可包含一種或多種抗腫瘤藥，包括但不限于阿西維辛 (Acivicin)、阿柔比星(Aclarubicin)、鹽酸阿考達(dá)唑(Acodazole Hydrochloride)、 阿克羅寧(AcrQnine)、阿多來新(Adozelesin)、阿地白介素(Aldesleukin)、六甲蜜胺(Altretamine)、安波霄素(Ambomycin)、醋酸雙氧胺惠酉昆(Ametantrone Acetate)、 氨魯米特(Aminoglutethimide)、安吖啶(Amsacrine)、阿那曲唑(Anastrozole)、安曲霉素(Anthramycin)、天冬酰胺酶、曲林霉素(Asperlin)、阿扎胞苷(Azacitidine)、 阿扎替派(Azet印a)、阿佐霉素(Azotomycin)、巴馬司他(Batimastat)、苯佐替派 (Benzodepa)、比卡魯月安(Bicalutamide)、鹽酸比生群(Bisantrene Hydrochloride)、 二甲磺酸雙奈法德(Bisnafide Dimesylate)、比折來新(Bizelesin)、硫酸博萊霉素 (Bleomycin Sulfate)、布喹那鈉(Brequinar Sodium)、溴匹立明(Bropirimine)、白消安 (Busulfan)、放線菌素 C(Cactinomycin)、卡普睪酮(Calusterone)、卡醋胺(Caracemide)、 卡貝替姆(Carbetimer)、卡鉬(Carboplatin)、卡莫司汀(Carmustine)、鹽酸卡柔比星(Carubicin Hydrochloride)、卡折來新(Carzelesin)、西地芬戈(Cedefingol)、苯丁 酸氮芥(Chlorambucil)、西羅霉素(Cirolemycin)、順鉬、克拉屈濱(Cladribine)、 甲磺酸克立那托(Crisnatol Mesylate)、環(huán)磷酰胺(Cyclophosphamide)、阿糖胞苷 (Cytarabine)、達(dá)卡巴嗪(Dacarbazine)、更生霉素(Dactinomycin)、鹽酸柔紅霉素 (Daunorubicin Hydrochloride)、地西他濱(Decitabine)、右奧馬鉬(Dexormaplatin)、 地扎胍寧(Dezaguanine)、甲磺酸地扎胍寧、地吖醌(Diaziquone)、多西他賽 (Docetaxel)、多柔比星(Doxorabicin)、鹽酸多柔比星(Doxorubicin Hydrochloride) > 屈洛昔芬(Droloxifene)、檸檬酸屈洛昔芬(Droloxifene Citrate)、丙酸屈他雄酮 (Dromostanolone Propionate)、達(dá) β 素(Duazomycin)、依達(dá)曲沙(Edatrexate)、 鹽酸依氟鳥氨酸(Eflomithine Hydrochloride)、依沙蘆星(Elsamitrucin)、恩洛鉬(Enloplatin)、恩普氨酯(Enpromate)、依匹哌啶(Epipropidine)、鹽酸表柔比星 (Epirubicin Hydrochloride)、厄布洛唑(Erbulozole)、鹽酸依索比星(Esorubicin Hydrochloride)、雌莫司汀(Estramustine)、雌莫司汀磷酸鈉、依他硝唑(Etanidazole)、 乙碘油(Ethiodized oil) I 131、依托泊苷(Etoposide)、磷酸依托泊苷(Etoposide Phosphate)、氯苯乙嘧胺(Etoprine)、鹽酸法倔唑(Fadrozole Hydrochloride)、法扎拉濱(Fazarabine)、芬維A胺(Fenretinide)、氟尿苷(Floxuridine)、磷酸氟達(dá)拉濱 (Fludarabine Phosphate)、氟尿啼唆(Fluorouracil)、氟西他濱(Flurocitabine)、磷喹酮(Fosquidone)、福司曲星鈉(Fostriecin Sodium)、吉西他濱(Gemcitabine)、鹽酸吉西他濱、金 Au 198、羥基脲(Hydroxyurea)、鹽酸伊達(dá)比星(Idarubicin Hydrochloride)、 異環(huán)磷酰胺(Ifosfamide)、伊莫福新(Ilmofosine)、干擾素α -2a、干擾素α -2b、干擾素α-η 、干擾素α-η3、干擾素β-Ia、干擾素Y_Ib、異丙鉬(Iproplatin)、鹽 Sl · t # i (Irinotecan Hydrochloride)、！I g 1 月太(Lanreotide Acetate)、 ^ 曲唑(Letrozole)、醋酸亮丙瑞林(Leuprolide Acetate)、鹽酸利阿唑(Liarozole Hydrochloride)(Lometrexol Sodium) > ^ W] tT (Lomustine) > ikSI^-^
惠酉昆(Losoxantrone Hydrochloride)、馬索羅 ) (Masoprocol)、美 fi 生(Maytansine)、 4k SIM^f (Mechlorethamine Hydrochloride) > Il ￥ J& ^ Sll (Megestrol Acetate)、 醋酸美倫孕酮(Melengestrol Acetate)、美法倉(cāng)(Melphalan)、美諾立爾(Menogaril)、 巰基嘌呤(Mercaptopurine)、甲氨蝶呤(Methotrexate)、甲氨蝶呤鈉(Methotrexate Sodium)、氯苯氨啶(Metoprine)、美妥替哌(Meturecbpa)、米丁度胺(Mitindomide)、 米托克星(Mitocarcin)、絲裂紅素(Mitocromin)、米托潔林(Mitogillin)、米托馬星 (Mitomalcin)、絲裂霉素(Mitomycin)、米托司培(Mitosper)、米托坦(Mitotane)、鹽酸米托蒽醌(Mitoxantrone Hydrochloride)、麥考酚酸(Mycophenolic Acid)、諾考達(dá)唑 (Nocodazole)、諾拉霉素(Nogalamycin)、奧馬鉬(Ormaplatin)、奧昔舒侖(Oxisuran)、 紫杉醇(Paclitaxel)、培門冬酶(Pegaspargase)、培利霉素(Peliomycin)、溴新斯的明(Pentamustine)、硫酸培洛霉素(P印lomycin Sulfate)、培磷酰胺(Perfosfamide)、 哌泊溴烷(Pipobroman)、哌泊舒凡(Piposulfan)、鹽酸吡羅蒽醌(Piroxantrone Hydrochloride)、普卡霉素(Plicamycin)、普洛美坦(Plomestane)、卟吩姆鈉(Porfimer Sodium)、泊非霉素(Porfiromycin)、潑尼莫司汀(Prednimustine)、鹽酸丙卡巴胼 (Procarbazine Hydrochloride)、嘌呤霉素(Puromycin)、鹽酸嘌呤霉素、吡唑呋喃菌素 (Pyrazofurin)、利波腺苷(Riboprine)、羅谷亞胺(Rogletimide)、沙芬戈(Safingol), 鹽酸沙芬戈(Safingol Hydrochloride)、司莫司汀(kmustine)、辛曲秦(Simtrazene)、 磷乙酰天冬氨酸鈉(Sparfosate Sodium)、司帕霉素(Sparsomycin)、鹽酸鍺螺胺 (Spirogermanium Hydrochloride)、螺莫司汀(Spiromustine)、螺鉬(Spiroplatin)、鏈黑菌素(Str印tonigrin)、鏈佐星 Gtr印tozocin)、氯化鍶 Sr 89、磺氯苯脲(Sulofenur)、 他利霉素CTalisomycin)、紫杉烷(Taxane)、紫杉烷(Taxoid)、替可加蘭鈉(Tecogalan Sodium)、替加氟 CTegafur)、鹽酸替洛蒽醌(Teloxantrone Hydrochloride)、替莫泊芬 (Temoporfin)、替尼泊苷(Teniposide)、替羅昔隆(Teroxirone)、睪內(nèi)酪(Testolactone)、 硫咪嘌呤(Thiamiprine)、硫鳥嘌呤(Thioguanine)、塞替哌(Thiot印a)、噻唑呋林 (Tiazofurin)、替拉扎明(Tirapazamine)、鹽酸托泊替康(Topotecan Hydrochloride) > 枸櫞酸托瑞米芬(Toremifene Citrate)、醋酸曲托龍(Trestolone Acetate)、磷酸曲西立濱(Triciribine Phosphate)、三甲曲沙(Trimetrexate)、葡萄糖酸酸三甲曲沙 (Trimetrexate Glucuronate)、曲普瑞林(Triptorelin)、鹽酸妥布氯唑(Tubulozole Hydrochloride)、尿嘧啶氮芥(Uracil Mustard)、烏瑞替派(Ured印a)、伐普肽 (Vapreotide)、維替泊芬(Verteporfin)、硫酸長(zhǎng)春堿(Vinblastine Sulfate)、硫酸長(zhǎng)春新堿(Vincristine Sulfate)、長(zhǎng)春地辛(Vindesine)、硫酸長(zhǎng)春地辛(Vindesine Sulfate)、 硫酸長(zhǎng)春匹定(Vin印idine Sulfate)、硫酸長(zhǎng)春甘酯(Vinglycinate Sulfate)、硫酸長(zhǎng)春羅新(Vinleurosine Sulfate)、酒石酸長(zhǎng)春瑞濱(Vinorelbine Tartrate)、硫酸長(zhǎng)春羅定 (Vinrosidine Sulfate)、硫酸長(zhǎng)春利定(Vinzolidine Sulfate)、伏氯唑(Vorozole)、折尼鉬(Zeniplatin)、凈司他丁(Zinostatin)、鹽酸佐柔比星(Zorubicin Hydrochloride)。
本文所提供的組合物還可包含一種或多種輻射敏化劑，包括但不限于吉西他濱 (gemcitabine)、5_ 氟尿啼唆、己酮可可堿(pentoxifylline)禾口長(zhǎng)春瑞濱(vinorelbine)。5.載體所公開的哺乳動(dòng)物ECM可與載體以及其他組合物結(jié)合、綴合或偶合以幫助所述 ECM的給藥、遞送或其他方面及其應(yīng)用。為方便計(jì)，這樣的組合物在本文中稱為載體。例如， 載體可為小分子、藥物、脂肪酸、可檢測(cè)標(biāo)記、綴合標(biāo)簽、納米?；蛎?。所公開的組合物可與可藥用的載體結(jié)合用于治療。“可藥用的”是指非生物學(xué)的或其他方面不利的物質(zhì)，即可將所述物質(zhì)與所述組合物一起給予受試者，而不引起任何不利的生物學(xué)效應(yīng)，也不與包含所述物質(zhì)的藥物組合物的任何其他組分以有害方式相互作用。 所述載體應(yīng)選自天然以使活性成分的任何降解最小化并且使受試者中任何不利副作用最小化，如本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的。Remington The Science and Practice of Pharmacy (19th ed.) ed. A. R. Gennaro，Mack Publishing Company，Easton，PA 1995 中描述了合適的載體及其制劑。通常，在所述制劑中使用合適量的可藥用的鹽以使所述制劑等滲。可藥用的載體的實(shí)例包括但不限于鹽水、林格氏溶液和葡萄糖溶液。所述溶液的PH優(yōu)選約5到約8，更優(yōu)選約 7到約7. 5。其他載體包括持續(xù)釋放制劑例如含有所述組合物的固體疏水性聚合物的半透性基質(zhì)，所述基質(zhì)以有形物品的形式存在，如膜、脂質(zhì)體或微粒。本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)明了，根據(jù)例如給藥途徑和給予的組合物的濃度，某些載體可為更優(yōu)選的?？伤幱玫妮d體為本領(lǐng)域技術(shù)人員所知。這些載體最通常為用于對(duì)人類給藥的常規(guī)載體，包括溶液如無菌水、鹽水和生理PH的緩沖溶液。除了所選分子外，藥物組合物還可包括載體、增稠劑、稀釋劑、緩沖劑、防腐劑、表面活性劑等。藥物組合物還可包括一種或多種活性成分例如殺微生物劑、抗炎劑、麻醉劑寸。用于非腸胃給藥的制劑包括無菌水溶液或非水溶液、懸浮液和乳劑。非水溶劑的實(shí)例是丙二醇、聚乙二醇、植物油(如橄欖油)和可注射的有機(jī)酯(如油酸乙酯)。水性載體包括水、醇/水溶液、乳劑或懸浮液，包括鹽水和緩沖介質(zhì)。非腸胃運(yùn)載體包括氯化鈉溶液、林格氏葡萄糖、葡萄糖和氯化鈉、乳酸林格氏液或不揮發(fā)性油。靜脈內(nèi)運(yùn)載體包括液體和營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充液、電解補(bǔ)充液(如基于林格氏葡萄糖的補(bǔ)充液)等。還可存在防腐劑和其他添加劑，例如殺微生物劑、抗氧化劑、螯合劑、惰性氣體等。用于局部給藥的制劑可包括軟膏、洗劑、乳膏、凝膠、滴劑、栓劑、噴霧劑、液體和粉末。常規(guī)藥用載體、水性、粉末或油性基本成分、增稠劑等可為必需的或需要的。用于口服給藥的組合物包括粉末或細(xì)粒、水或非水介質(zhì)中的懸浮液或溶液、膠囊、 袋劑或片劑。還可能需要增稠劑、調(diào)味劑、稀釋劑、乳化劑、分散助劑或粘合劑。某些所述組合物有可能以可藥用的酸或堿加成鹽的形式給藥，這些鹽是與無機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、高氯酸、硝酸、硫氰酸、硫酸和磷酸以及有機(jī)酸例如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸和富馬酸反應(yīng)形成的，或者與無機(jī)堿例如氫氧化鈉、氫氧化銨、氫氧化鉀以及有機(jī)堿例如單烷基胺、雙烷基胺、三烷基胺和芳胺以及取代乙醇胺反應(yīng)形成的。D.制備所述組合物的方法
除非另有指出，否則本文所公開的組合物和實(shí)行所公開方法必需的組合物可用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的用于該具體試劑或化合物的任何方法制備。例如，本文通過引用美國(guó)專利5，275，826、美國(guó)專利5，554，389、美國(guó)專利6，099，567和美國(guó)專利6，379，710，公開了分別用于制備包含小腸黏膜下層(SIS)、膀胱黏膜下層(UBQ、胃黏膜下層(SQ和肝黏膜下層(LQ或肝基底膜(LBM)的組合物的方法。E.實(shí)施例給出下列實(shí)施例是為了向本領(lǐng)域普通技術(shù)人員提供如何制備和評(píng)價(jià)本文所要求保護(hù)的化合物、組合物、物品、裝置和/或方法的完整公開和描述，僅是出于示例的目的而非意圖限制本公開。本文盡力確保數(shù)字(如量、溫度等)的準(zhǔn)確性，但應(yīng)考慮某些誤差和偏差。除非另有指出，否則份數(shù)為重量份數(shù)，溫度以。C表示或?yàn)榄h(huán)境溫度，壓力為大氣壓或接近大氣壓。ι.實(shí)施例ι 接受CorMatrix ecm 的患者中新發(fā)生術(shù)后心房纖維性顫動(dòng)的回溯性評(píng)價(jià)進(jìn)行了其中使用CorMatrix ECM 的回溯性的、多中心的、雙臂檢查表。此回溯性試驗(yàn)的目的是評(píng)價(jià)使用CorMatrix ECM 來重建正常心包屏障是否可導(dǎo)致新發(fā)生術(shù)后心房纖維性顫動(dòng)的比例低于未進(jìn)行心包關(guān)閉的患者的心房纖維性顫動(dòng)的比例。CorMatrix ECM 可用于開心臟手術(shù)后的心包膜重建和修復(fù)。完整的心包膜可對(duì)心臟提供被動(dòng)約束，防止過度擴(kuò)張并幫助調(diào)制突然體積變化。通過用CorMatrix ECM 重建心包膜，可恢復(fù)天然心包膜約束。此回溯性臨床試驗(yàn)的目的是，通過分析以 CorMatrix ECM 重建天然心包膜的患者與在單獨(dú)的冠狀動(dòng)脈旁路移植(CABG)手術(shù)后未進(jìn)行心包關(guān)閉的患者相比，評(píng)價(jià)新發(fā)生術(shù)后心房纖維性顫動(dòng)是否出現(xiàn)減少。CorMatrix ecm 以不同尺寸的四層片的形式提供，所述片可被裁剪為醫(yī)生認(rèn)為對(duì)所述操作必要的大小。在此回溯性研究中使用的新發(fā)生術(shù)后心房纖維性顫動(dòng)的定義基于在胸腔外科醫(yī)師協(xié)會(huì)(STS)的Adult Cardiac Surgery Database 2007中使用的定義。該定義如下“指示所述患者是否具有需要治療的新發(fā)生心房纖維性顫動(dòng)/撲動(dòng)(AF)。不包括術(shù)前已存在的AF的復(fù)發(fā)。不包括具有術(shù)前心房纖維件顫動(dòng)(經(jīng)治療的或未治療的)的患者。該事件必須為新起源?！彼谢颊叨急仨殱M足以下入選標(biāo)準(zhǔn)以作為此回溯性臨床試驗(yàn)的一部分被納入此心臟手術(shù)是所述受試者的首次或初次心臟手術(shù)，并且所述受試者必須已進(jìn)行單獨(dú)的CABG 手術(shù)。如果滿足以下一條或多條排除標(biāo)準(zhǔn)，則不將患者作為此回溯性臨床試驗(yàn)的一部分納入心房纖維性顫動(dòng)史、開胸手術(shù)史、心包炎史、過去6個(gè)月中的胺碘酮使用史和計(jì)劃進(jìn)行同期瓣膜手術(shù)。以CorMatrix ECM 重建其天然心包膜的患者的A-fib發(fā)生率與在單獨(dú)的 CABG手術(shù)后未進(jìn)行心包閉合的患者的A-fib發(fā)生率相比在統(tǒng)計(jì)上顯著降低。A-fib的發(fā)生率通常為約25%。對(duì)于這些研究，A-fib的發(fā)生率為4%到8% (1/25到4/52)。2.實(shí)施例2 用無細(xì)胞基質(zhì)乳劑調(diào)節(jié)心臟重構(gòu)與心肌梗塞后通過招募C-kit陽(yáng)性細(xì)胞進(jìn)行的成肌纖維細(xì)胞增殖和血管生成有關(guān)。天然細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的降解與梗塞后適應(yīng)不良的心臟重構(gòu)有關(guān)。如本文所表明的，注入到梗塞的心肌膜中的異種無細(xì)胞基質(zhì)乳劑促進(jìn)了通過招募宿主C-kit陽(yáng)性細(xì)胞促進(jìn)成肌纖維細(xì)胞增殖和血管生成。在再灌注3、7、21和42天后，使64只大鼠局部缺血45分鐘。通過免疫組織學(xué)染色進(jìn)行組織學(xué)檢查，并使用超聲心動(dòng)圖分析心臟功能。在再灌注后將ECM乳劑(30-50 μ 1) 注入風(fēng)險(xiǎn)心肌膜區(qū)域，并用MassonTrichome染色確認(rèn)所述乳劑的位置。在再灌注第7天， 所述乳劑區(qū)域內(nèi)的c-kit陽(yáng)性細(xì)胞的數(shù)量與對(duì)照相比顯著增加(32士0.6*對(duì)比15士3/1000 細(xì)胞核)，與通過蛋白質(zhì)印跡檢出的31kDa干細(xì)胞因子的表達(dá)顯著增加一致。伴隨該變化， 所述乳劑區(qū)域中的成肌纖維細(xì)胞與對(duì)照相比積聚至很高的程度(59士8 *對(duì)比30士3/HPF)。 在所述乳劑區(qū)域中觀察到VEGF的強(qiáng)免疫活性，并且血管生成與對(duì)照相比顯著增加，證據(jù)是 α-平滑肌肌動(dòng)蛋白陽(yáng)性的血管(70 士 10*對(duì)比20 士 4/HPF)和vWF陽(yáng)性的血管(95 士 14*對(duì)比34士8/HPF)的密度分別增加。在再灌注第42天，超聲心動(dòng)描記術(shù)顯示在所述乳劑組中收縮末期體積(0.3士0.1*對(duì)比0.6士0. 3ml)、縮短分?jǐn)?shù)(33士5 *對(duì)比對(duì)士6% )和射血分?jǐn)?shù)(67士6*對(duì)比53士 10%)增加。在所述乳劑組中梗塞的中前間隔的壁厚也顯著大于對(duì)照 (0. 19士0. 02 *對(duì)比 0. 15士0. 02cm)。將無細(xì)胞的細(xì)胞外基質(zhì)乳劑心肌內(nèi)注射到缺血/再灌注的心肌減輕了心臟重構(gòu)的適應(yīng)不良并保持了心臟功能，這可能由借助招募c-kit陽(yáng)性的細(xì)胞進(jìn)行的成肌纖維細(xì)胞增殖和血管生成的增強(qiáng)介導(dǎo)。* P < 0. 05 (乳劑對(duì)比對(duì)照)。
權(quán)利要求
1.一種治療或預(yù)防受試者心律失常的方法，包括對(duì)所述受試者的心臟組織給予治療有效量的包含哺乳動(dòng)物細(xì)胞外基質(zhì)的組合物，其中所述方法不包括對(duì)心臟的圍心囊中的開口給予小腸黏膜下層作為補(bǔ)片。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述心臟組織是心肌膜、心外膜、心內(nèi)膜或心包膜。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述心臟組織不是心包膜。
4.權(quán)利要求1的方法，其中所述受試者已被確認(rèn)處于發(fā)生心律失常的風(fēng)險(xiǎn)中。
5.權(quán)利要求1的方法，其中所述哺乳動(dòng)物細(xì)胞外基質(zhì)選自小腸黏膜下層、膀胱黏膜下層、胃黏膜下層、肝黏膜下層和肝基底膜。
6.權(quán)利要求1的方法，其中所述哺乳動(dòng)物細(xì)胞外基質(zhì)不是小腸黏膜下層。
7.權(quán)利要求1的方法，其中所述哺乳動(dòng)物細(xì)胞外基質(zhì)通過培養(yǎng)哺乳動(dòng)物細(xì)胞在體外產(chǎn)生。
8.權(quán)利要求1的方法，其中所述組合物還包含合成的細(xì)胞外基質(zhì)。
9.權(quán)利要求1的方法，其中所述哺乳動(dòng)物細(xì)胞外基質(zhì)選自以下組織真皮、筋膜、心包膜、薄壁組織和心肌的細(xì)胞外基質(zhì)。
10.權(quán)利要求1的方法，其中所述哺乳動(dòng)物細(xì)胞外基質(zhì)是來自哺乳動(dòng)物組織來源的膠原支架。
11.權(quán)利要求1的方法，其中所述心律失常是心房纖維性顫動(dòng)或心室纖維性顫動(dòng)。
12.權(quán)利要求1的方法，其中所述哺乳動(dòng)物細(xì)胞外基質(zhì)是補(bǔ)片。
13.權(quán)利要求1的方法，其中所述哺乳動(dòng)物細(xì)胞外基質(zhì)是可注射的。
14.權(quán)利要求1的方法，其中所述哺乳動(dòng)物細(xì)胞外基質(zhì)是流體化形式。
15.權(quán)利要求1的方法，其中所述哺乳動(dòng)物細(xì)胞外基質(zhì)是乳化的。
16.權(quán)利要求1的方法，其中所述哺乳動(dòng)物細(xì)胞外基質(zhì)是粉末或氣溶膠。
17.權(quán)利要求1的方法，其中將所述哺乳動(dòng)物細(xì)胞外基質(zhì)噴霧到所述心臟組織上。。
18.權(quán)利要求1的方法，其中將所述組合物給藥至心臟的圍心囊中的開口。
19.權(quán)利要求1的方法，其中將所述組合物注射到所述心臟的心肌膜中。
20.權(quán)利要求1的方法，其中將所述組合物給藥至所述心臟的心外膜或心內(nèi)膜表面。
21.權(quán)利要求1的方法，其中所述受試者進(jìn)行過心臟手術(shù)。
22.權(quán)利要求1的方法，其中所述受試者發(fā)生過心肌梗塞。
23.權(quán)利要求1的方法，其中所述組合物還包含抗心律不齊藥、降脂藥或抗炎藥。
24.權(quán)利要求1的方法，其中所述組合物還包含細(xì)胞。
25.權(quán)利要求M的方法，其中所述細(xì)胞是干細(xì)胞。
26.一種治療或預(yù)防被鑒定為處于發(fā)生心律失常的風(fēng)險(xiǎn)中的受試者的心律失常的方法，包括對(duì)所述受試者的心臟組織給予治療有效量的包含哺乳動(dòng)物細(xì)胞外基質(zhì)并還包含抗心律不齊藥物、降脂藥物、細(xì)胞、蛋白或其結(jié)合物的組合物。
27.權(quán)利要求沈的方法，其中所述細(xì)胞是干細(xì)胞。
28.權(quán)利要求沈的方法，其中所述蛋白是透明質(zhì)酸、蛋白多糖、氨基聚糖或其結(jié)合物。
29.權(quán)利要求沈的方法，其中所述心臟組織是心肌膜、心外膜、心內(nèi)膜或心包膜。
30.權(quán)利要求沈的方法，其中所述哺乳動(dòng)物細(xì)胞外基質(zhì)選自小腸黏膜下層、膀胱黏膜下層、胃黏膜下層、肝黏膜下層和肝基底膜。
31.權(quán)利要求沈的方法，其中所述哺乳動(dòng)物細(xì)胞外基質(zhì)通過培養(yǎng)哺乳動(dòng)物細(xì)胞在體外產(chǎn)生。
32.權(quán)利要求沈的方法，其中所述組合物還包含合成的細(xì)胞外基質(zhì)。
33.權(quán)利要求沈的方法，其中所述哺乳動(dòng)物細(xì)胞外基質(zhì)選自以下組織真皮、筋膜、心包膜、薄壁組織和心肌的細(xì)胞外基質(zhì)。
34.權(quán)利要求26的方法，其中所述哺乳動(dòng)物細(xì)胞外基質(zhì)是來自哺乳動(dòng)物組織來源的膠原支架。
35.權(quán)利要求26的方法，其中所述心律失常是心房纖維性顫動(dòng)或心室纖維性顫動(dòng)。
36.權(quán)利要求26的方法，其中所述哺乳動(dòng)物細(xì)胞外基質(zhì)是補(bǔ)片。
37.權(quán)利要求26的方法，其中所述哺乳動(dòng)物細(xì)胞外基質(zhì)是可注射的。
38.權(quán)利要求26的方法，其中所述哺乳動(dòng)物細(xì)胞外基質(zhì)是流體化形式。
39.權(quán)利要求26的方法，其中所述哺乳動(dòng)物細(xì)胞外基質(zhì)乳化的。
40.權(quán)利要求26的方法，其中所述哺乳動(dòng)物細(xì)胞外基質(zhì)是粉末或氣溶膠。
41.權(quán)利要求26的方法，其中將所述哺乳動(dòng)物細(xì)胞外基質(zhì)噴霧到所述心臟組織上。。
42.權(quán)利要求26的方法，其中將所述組合物給藥至心臟的圍心囊中的開口。
43.權(quán)利要求26的方法，其中將所述組合物注射到所述心臟的心肌膜中。
44.權(quán)利要求26的方法，其中將所述組合物給藥至所述心臟的心外膜或心內(nèi)膜表面。
45.權(quán)利要求26的方法，其中所述受試者進(jìn)行過心臟手術(shù)。
46.權(quán)利要求26的方法，其中所述受試者發(fā)生過心肌梗塞。
全文摘要
本文公開了用于治療或預(yù)防受試者心律失常的組合物和方法。本發(fā)明利用哺乳動(dòng)物來源的細(xì)胞外基質(zhì)。所述細(xì)胞外基質(zhì)組合物還可包含膠原支架。所述組合物還可包括抗心律不齊藥、降脂藥、細(xì)胞、蛋白或其結(jié)合物。
文檔編號(hào)A61K48/00GK102395381SQ201080017012
公開日2012年3月28日 申請(qǐng)日期2010年2月17日 優(yōu)先權(quán)日2009年2月18日
發(fā)明者B·C·劉易斯, R·G·麥森尼 申請(qǐng)人:矩陣心血管疾病有限公司