專利名稱：異喹啉酮鉀通道抑制劑的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明廣泛涉及可用作鉀通道抑制劑的化合物。此類化合物可用作Kv1.5拮抗劑用于治療和預(yù)防心律失常等等，并作為Kv1.3抑制劑用于治療免疫抑制、自身免疫疾病等等。
電壓門控性鉀通道(Kv)為由四個α亞單位組成的多聚體膜蛋白，并且通常與附屬β亞單位相關(guān)。Kv通道通常在膜靜電位關(guān)閉，然而在膜去極化時開放。其涉及作用電位的再極化，并由此涉及神經(jīng)和肌纖維的電激發(fā)。Kv1類鉀通道由至少7個系列成員組成，命名為Kv1.1、Kv1.3、Kv1.5等。功能性電壓門控性K+通道可以相同亞單元組成的同低聚物存在，也可以不同亞單元組成的異低聚物存在。這種現(xiàn)象說明K+通道的多樣性。然而在大多數(shù)場合下，天然K+通道的亞單元組成以及特定通道的生理學(xué)作用仍然不清楚。
Kv1.3電壓門控性鉀通道發(fā)現(xiàn)于神經(jīng)元、血細(xì)胞、破骨細(xì)胞和T-淋巴細(xì)胞中。通過Kv1.3抑制的膜的去極化已經(jīng)表明了一種預(yù)防T-細(xì)胞增殖的有效方法，并已經(jīng)應(yīng)用于多種自身免疫性病癥。已經(jīng)假定人體T-淋巴細(xì)胞質(zhì)膜中K+通道的抑制在通過調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)Ca++內(nèi)環(huán)境平衡引起免疫抑制反應(yīng)中起一定作用，這在T-細(xì)胞活化中已經(jīng)被認(rèn)為非常重要。已經(jīng)建議Kv1.3通道的阻斷作為引起免疫抑制的新機理(Chandyetal.，J.Exp.Med.160369，1984；Decoursey等人，Nature，307465，1984)。然而，用于這些早期研究的K+通道阻斷劑是非選擇性的。在后來的研究中，Margatoxin(其在T-細(xì)胞中僅僅阻斷Kv1.3)在體內(nèi)和體外模型中都表現(xiàn)出免疫抑制活性(Lin等人，J.Exp.Med，177637，1993)。然而這些化合物的治療實用性受其較強毒性限制。最近已經(jīng)報道了一類化合物，其可作為上述藥物引人注目的選擇(美國專利號5,670,504；5,631,282；5,696,156；5,679,705和5,696,156)。當(dāng)選擇前述藥物部分活性/毒性問題時，這些化合物傾向于具有大分子量并且通常通過天然產(chǎn)物的合成操作生產(chǎn)，其分離非常繁瑣并使用大量勞動力。
心房纖維性顫動(AF)是在實踐中最為常見的持續(xù)性心律失常，并且可能隨著人口的老齡化發(fā)病率增加。保守估計表明，AF影響了兩百萬以上美國人，表明所有人中超過5％患了心血管性疾病，并且導(dǎo)致中風(fēng)風(fēng)險3-5倍的增加(Kannel等人，Am.J.Cardiol.，822N-9N，1998)。雖然AF很少致命，其可損傷心臟功能并能引發(fā)例如充血性心力衰竭、血栓栓塞或心室纖維性顫動等并發(fā)癥的發(fā)病。
已經(jīng)表明，折返激動(reontry)為引發(fā)人類室上性心律失常的主導(dǎo)性機制(Nattel，S.，Nature，415219-226，2002)。折返激動需要在減緩傳導(dǎo)數(shù)度和足夠簡短的不應(yīng)期之間的臨界平衡，為啟動和維持多個折返電路同時共存和支持AF作準(zhǔn)備。通過延長作用電位時間(APD)增加心肌不應(yīng)性預(yù)防和/或結(jié)束了折返心律失常。作用電位時間通過再極化鉀電流IKr、IKs和IKur與瞬間外向電流Ito的差確定。由此這些電流中任一的阻斷將可預(yù)計能夠增加APD并產(chǎn)生抗心律失常作用。
現(xiàn)行抗心律失常藥已經(jīng)開發(fā)用于心室和心房/室上性心律失常的治療。惡性心律失常立即危及生命并需要緊急護理。用于心室心律失常的藥物療法包括Ia類(例如普魯卡因胺、奎尼丁)、Ic類(例如氟卡胺、丙胺苯丙酮)和III類(乙胺碘呋酮)藥劑，其引起心律失常的顯著風(fēng)險。這些I和III類藥已經(jīng)顯示出將AF轉(zhuǎn)變成竇性心律并預(yù)防AF發(fā)生的作用(Mounsey，JP，DiMarco，JP，Circulation，1022665-2670)，然而引起潛在致死性心室心律失常的無法接受的風(fēng)險，并由此可增加死亡率(Pratt，CM，Moye，LA，Am J.Cardiol.，6520B-29B，1990；Waldo等人，Lancet，3487-12，1996；Torp-Pedersen等人，Expert Opin.Invest.Drugs，92695-2704，2000)。這些結(jié)果表明了開發(fā)用于治療心房心律失常更加安全更加有效的藥物的醫(yī)療需要。
III類抗心律失常藥產(chǎn)生APD的選擇性延長，而沒有明顯降低心臟傳導(dǎo)或收縮功能。在心房纖維性顫動臨床應(yīng)用中批準(zhǔn)使用的僅有的III類藥為多非利特，其通過阻斷IKr，在人類心房和心室中都發(fā)現(xiàn)的快速活化組分IK，介導(dǎo)了抗心律失常作用(Mounsey，JP，DiMarco，JP，Circulation，1022665-2670)。由于IKr阻斷劑增加了心室和心房的APD和不應(yīng)性而沒有影響傳導(dǎo)性本身，理論上其表示治療例如AF的心律失常的潛在有效的藥劑(Torp-Pedersen等人，Expert Opin.Invest.Drugs，92695-2704，2000)。然而這些藥劑在減緩心跳速度時具有提高心律失常風(fēng)險的較大傾向。例如，當(dāng)使用這些化合物時，已經(jīng)注意到了峰值扭轉(zhuǎn)(Roden，D.M.“current Status of ClassIII Antiarrhythmic Drug Therapy”，Am J.Cardiol.，7244B-49B，1993)。這種在減慢心跳速度的夸張的影響已經(jīng)被稱為“反向頻率依賴性”，并且與頻率獨立或促進頻率相關(guān)作用相反(Hondeghem，L.M.“Development of Classm Antiarrhythmic Agents”.J.Cardiovasc.Carediol.，20(Suppl.2)S17-S22)。雖然由于其影響多個通道，其并非選擇性III類藥劑，乙胺碘呋酮已經(jīng)顯示出了具有令人感興趣的III類性質(zhì)(Singh B.N.，Vaughan Williams E.M.“A Third Class OfAnti-Arrhythmic ActionEffects On Atrial And VentricularIntracellular Potentials And Other Pharmacological Actions OnCardiac Muscle，of MJ 1999和AH3747”，Br.J.Pharmacol.，39675-689，1970；Singh B.N.，Vaughan Williams E.M，“The EffectOf Amiodarone，A New Anti-Anginal Drug，On Cardiac Muscle”，Br.J.Pharmacol.，39657-667，1970)，并且由于其副作用其應(yīng)用受到嚴(yán)重限制(Nademanee，K.“The Amiodarone Odyssey”.J.Am.Coll.Cardiol.，201063-1065，1992；Fuster等人，Circulation，1042118-2150，2001；Bril，A.Curr.Opin.Pharmacol.2154-159，2002)。因此，例如乙胺碘呋酮的現(xiàn)行藥劑和III類藥物產(chǎn)生較大的副作用風(fēng)險，包括潛在致死性心室心律失常的發(fā)病。
超速延遲整流K+電流IKur已經(jīng)特別在人體心房中存在，而不存在于心室中。人體心房中電流IKur的分子相關(guān)物為稱為Kv1.5的鉀通道。在人體心房組織中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了Kv1.5mRNA(Bertaso，Sharpe，Hendry和James，Basic Res.Cardiol.，97424-433，2002)和蛋白(Mays，Poose，Philipson和Tamkun，J.Clin.Invest.，96282-292，1995)。在完整的人體心房肌細(xì)胞中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了超速延遲整流K+電流(IKur)，又名持續(xù)外向電流Isus或Iso，并且這些電流具有等同于人體K+通道克隆(hKv1.5，HK2)[Wang，F(xiàn)ermini and Nattel，Circ.Res.，731061-1076，1993；Fedida等人，Circ.Res.73210-216，1993；Snyders，Tamkun and Bennett，J.Gen.Physio.，101513-543，1993]和大鼠大腦類似克隆(Swanson等人，Neuron，4929-939，1990)表達的性質(zhì)和動力學(xué)。另外，由于其快速活化和有限慢的失活，IKur被認(rèn)為明顯有助于人體心房的再極化。因此，IKur的特定阻斷劑(其為阻斷Kv1.5的化合物)將通過延長不應(yīng)性而克服其它化合物的缺點，即延緩人體心房的再極化而不會引起心室再極化的延遲，其優(yōu)先于致心律失常的后去極化，并且在使用電流III類藥物處理期間注意到得到了長期QT綜合癥。已經(jīng)公開了變現(xiàn)出這些性質(zhì)的Kv1.5阻斷劑(Peukert等人，J.Med.Chem，46486-498，2003；Knobloch等人，Naunyn-Schmedieberg′s Arch.Pharmacol.366482-287，2002；Merck&Co.，Inc.W00224655，2002)。
本發(fā)明中公開的化合物表示Kv1.5拮抗劑的新的結(jié)構(gòu)類別。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及通式I的鉀通道抑制劑 本發(fā)明化合物用于治療和預(yù)防心臟心律失常等等。本發(fā)明還包括含有式I化合物和藥學(xué)上載體的藥物制劑。
說明書的詳細(xì)說明本發(fā)明為式I化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽、晶形或水合物，其中
A為a)芳環(huán)，其中任一穩(wěn)定的芳環(huán)原子獨立地未被取代，或被以下基團取代1)鹵素，2)NO2，3)CN，4)CR46＝C(R47R48)2，5)C≡CR46，6)(CRiRj)rOR46，7)(CRiRj)rN(R46R47)，8)(CRiRj)rC(O)R46，9)(CRiRj)rC(O)OR46，10)(CRiRj)rR46，11)(CRiRj)rS(O)0-2R61，12)(CRiRj)rS(O)0-2N(R46R47)，13)OS(O)0-2R61，14)N(R46)C(O)R47，15)N(R46)S(O)0-2R61，16)(CRiRj)rN(R46)R61，17)(CRiRj)rN(R46)R61OR47，18)(CRiRj)rN(R46)(CRkRj)sC(O)N(R47R48)，19)N(R46)(CRiRj)rR61，20)N(R46)(CRiRj)rN(R47R48)，21)(CRjRj)rC(0)N(R47R48)，或22)氧，b)選自下組的雜芳環(huán)具有1、2、3或4個選自N、O或S的雜原子環(huán)原子的5-元不飽和單環(huán)，具有1、2、3或4個選自N、O和S的雜原子環(huán)原子的6-元不飽和單環(huán)，和具有1、2、3或4個選自N、O或S的雜原子環(huán)原子的9或10元不飽和雙環(huán)；
其中任何穩(wěn)定的S雜芳環(huán)原子未被取代或被氧單或二取代，并且任何穩(wěn)定的C或N雜芳環(huán)原子獨立地未被取代，或被以下基團取代1)鹵素，2)NO2，3)CN，4)CR46＝C(R47R48)2，5)C≡CR46，6)(CRiRj)rOR46，7)(CRiRj)rN(R46R47)，8)(CRiRj)rC(O)R46，9)(CRiRj)rC(O)OR46，10)(CRiRj)rR46，11)(CRiRj)rS(O)0-2R61，12)(CRiRj)rS(O)0-2N(R46R47)，13)OS(O)0-2R61，14)N(R46)C(O)R47，15)N(R46)S(O)0-2R61，16)(CRiRj)rN(R46)R61，17)(CRiRj)rN(R46)R61OR47，18)(CRiRj)rN(R46)(CRkRl)sC(O)N(R47R48)，19)N(R46)(CRiRj)rR61，20)N(R46)(CRiRj)rN(R47R48)，21)(CRiRj)rC(O)N(R47R48)，或22)氧；R1選自1)氫，2)(CRaRb)nR40，3)(CRaRb)nOR40，4)(CRaRb)nN(R40R41)，5)(CRaRb)nN(R40)C(O)OR41，6)(CRaRb)nN(R40)(CRcRd)2N(R41)C(O)R49，
7)C3-8環(huán)烷基，8)(CRaRb)nC(O)OR40，9)(CRaRb)nN(R40)(CRcRd)1-3R41，10)(CRaRb)nS(O)0-2R6，11)(CRaRb)nS(O)0-2N(R40R41)，12)(CRaRb)nN(R40)R6OR41，13)(CRaRb)nN(R40)(CRcRd)0-6C(O)N(R41R42)；R5為-(CH2)2R22或R85；R2、R8、R9和R10獨立地選自1)氫，2)鹵素，3)NO2，4)CN，5)CR43＝C(R44R45)，6)C≡CR43，7)(CReRf)pOR43，8)(CReRf)pN(R43R44)，9)(CReRf)pC(O)R43，10)(CReRf)pC(O)OR43，11)(CReRf)pR43，12)((CReRf)pS(O)0-2R60，13)(CReRf)pS(O)0-2N(R43R44)，14)OS(O)0-2R60，15)N(R43)C(O)R44，16)N(R43)S(O)0-2R60，17)(CReRf)pN(R43)R60，18)(CReRf)pN(R43)R60OR44，19)(CReRf)pN(R43)(CRgRh)qC(O)N(R44R45)，20)N(R43)(CReRf)pR60，21)N(R43)(CReRf)pN(R44R45)，和22)(CReRf)pC(O)N(R43R44)，或者R2和R8獨立地如上所定義，并且R9和R10與其所連接的原子一起形成環(huán) 其中Rm為C1-6烷基；Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、和Rl獨立地選自1)氫，2)C1-C6烷基3)鹵素，4)芳基，5)R80，6)C3-10環(huán)烷基，和7)OR4，所述烷基、芳基和環(huán)烷基未取代、被R7單取代、被R7和R15二取代、被R7、R15和R16三取代，或被R7、 R15、R16和R17四取代；R4、R46、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R51、R52、R53和R54獨立地選自1)氫，2)C1-C6烷基，3)C3-C10環(huán)烷基，4)芳基，5)R81，6)CF3，7)C2-C6烯基，和8)C2-C6炔基，所述烷基、芳基和環(huán)烷基未取代、被R18單取代、被R18和R19二取代、被R18、R19和R20三取代，或被R18、R19、R20和R21四取代；R6、R60、R61和R63獨立地選自1)C1-C6烷基，2)芳基，3)R83，和4)C3-C10環(huán)烷基；所述烷基、芳基和環(huán)烷基未取代、被R26單取代、被R26和R27二取代、被R26、R27和R28三取代，或被R26、R27、R28和R29四取代；
R7、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R26、R27、R28和R29獨立地選自1)C1-C6烷基，2)鹵素，3)OR51，4)CF3，5)芳基，6)C3-C10環(huán)烷基，7)R84，8)S(O)0-2N(R51R52)，9)C(O)OR51，10)C(O)R51，11)CN，12)C(O)N(R51R52)，13)N(R51)C(O)R52，14)S(O)0-2R63，15)NO2，16)N(R51R52)，和17)R82；R22選自1)NHC(O)R88，和2)N(R53R54)；R88為C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基；R80、R81、R82、R83、R84和R85獨立地選自未取代或取代的雜環(huán)具有1、2或3個選自N、O和S的雜環(huán)原子的3-6元不飽和或飽和單環(huán)，具有1、2、3或4個選自N、O或S的雜環(huán)原子的9或10元不飽和或飽和雙環(huán)；并且n、p、q、r和s獨立地為0、1、2、3、4、5或6。
在本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽中，A為芳環(huán)，選自苯基，其未取代或如上所述被取代；或雜芳環(huán)，其未取代或如上所述被取代，選自吡啶、嘧啶、吡嗪、噠嗪、吲哚、吡咯并吡啶、苯并咪唑、苯并唑、苯并噻唑和苯并二唑；
R2、R8、R9和R10獨立地選自1)氫，2)鹵素，3)OR43，和4)(CReRf)pR43，或者R2和R8獨立地如上所定義，并且R9和R10與其所連接的原子一起形成環(huán) 其中Rm為C1-6烷基；R1選自1)氫，2)(CRaRb)1-2R40，3)(CRaRb)1-2OR40，4)(CRaRb)1-2N(R40R41)，5)(CRaRb)1-2N(R40)C(O)OR41，6)(CRaRb)1-2N(R40)(CRcRd)2N(R41)C(O)R49，7)(CRaRb)1-2C(O)OR40，8)(CRaRb)1-2N(R40)(CRcRd)1-3R41，和9)環(huán)丙基。
在其化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽類的亞類中，R2、R8、R9和R10獨立地選自氫和(CReRf)pOR43。
在化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的亞類的組中，R1為(CRaRb)nR40或C3-C10環(huán)烷基。
在化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的組的亞組中，A為未取代的芳環(huán)。
在化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的亞組的家族中，R5選自-(CH2)2NH2、-(CH2)2NHC(O)CH3、-(CH2)2N(CH2CH3)2、
優(yōu)選實施方案為選自下組的化合物3-(2-氨乙基)-6-甲氧基-2-甲基-4-苯基異喹啉-1(2H)-酮、N-[2-(6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-基)乙基]乙酰胺、6-甲氧基-2-甲基-4-苯基-3-(2-哌啶-1-基乙基)異喹啉-1(2H)-酮、6-甲氧基-2-甲基-3-[2-(2-氧代吡啶-1-基)乙基]-4-苯基異喹啉-1(2H)-酮、6-甲氧基-2-甲基-3-(2-嗎啉-4-基乙基)-4-苯基異喹啉-1(2H)-酮、3-[2-(二乙氨基)乙基]-6-甲氧基-2-甲基-4-苯基異喹啉-1(2H)-酮、N-[2-(6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-基)乙基]-1-(4-甲氧基苯基)環(huán)丙烷羧酰胺、1-氰基-N-[2-(6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-基)乙基]環(huán)丙烷羧酰胺、N-[2-(6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-基)乙基]-1-(4-甲氧基苯基)乙酰胺、1-(2，4-二氯苯基)-N-[2-(6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-基)乙基]環(huán)丙烷羧酰胺、N-[2-(6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-基)乙基]-1-苯基環(huán)丙烷羧酰胺、叔丁基-1-({[2-(6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-基)乙基]氨基)羰基)環(huán)丙基氨基甲酸酯、1-氨基-N-[2-(6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-基)乙基]環(huán)丙烷羧酰胺、4-甲氧基-N-[1-(([2-(6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-基)乙基]氨基)羰基)環(huán)丙基]苯甲酰胺、(±)-芐基-3-(6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-基)哌啶-1-羧酸酯、(±)-6-甲氧基-2-甲基-4-苯基-3-哌啶-3-基異喹啉-1(2H)-酮、(±)-3-(1-乙?；哙?3-基)-6-甲氧基-2-甲基-4-苯基異喹啉-1(2H)-酮、3-(1-乙?；哙?4-基)-6-甲氧基-2-甲基-4-苯基異喹啉-1(2H)-酮、6-甲氧基-2-甲基-3-[1-(甲磺?；?哌啶-4-基]-4-苯基異喹啉-1(2H)-酮、(±)-6-甲氧基-2-甲基-3-[1-(甲磺?；?哌啶-3-基]-4-苯基異喹啉-1(2H)-酮、(±)-3-(1-苯甲?；哙?3-基)-6-甲氧基-2-甲基-4-苯基異喹啉-1(2H)-酮、3-(吡啶-2-基)-6-甲氧基-2-甲基-4-苯基異喹啉-1(2H)-酮，和3-(噻唑-2-基)-6-甲氧基-2-環(huán)丙基-4-苯基異喹啉-1(2H)-酮，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
上述化合物在下述一個或多個Kv1.5測試中具有活性。
本發(fā)明另一實施方案為治療或預(yù)防哺乳動物疾病的方法，所述治療或預(yù)防通過抑制Kv1.5實現(xiàn)或促進，其包括給藥有效量的能有效抑制Kv1.5的式I化合物。
優(yōu)選實施方案為在哺乳動物中治療或預(yù)防心臟心律失常，例如心房纖維性顫動、心房撲動、心房心律失常和室上性心動過速，其包括給藥治療有效量的式I化合物。
另一優(yōu)選實施方案為預(yù)防血栓栓塞事件，例如中風(fēng)的方法。
另一優(yōu)選實施方案為預(yù)防充血性心力衰竭的方法。
另一優(yōu)選實施方案為治療或預(yù)防免疫抑制或涉及免疫抑制疾病的方法，涉及免疫抑制的疾病例如AIDS、癌癥、老年性癡呆、創(chuàng)傷(包括傷口愈合、手術(shù)和休克)慢性細(xì)菌感染、特定中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙，以及包括通過器官或組織移植引起的抗性疾病、通過骨髓移植引起的移植物抗宿主疾病。該實施方案為通過給藥本發(fā)明化合物和免疫抑制化合物治療或預(yù)防免疫抑制的方法。
另一優(yōu)選實施方案為治療或預(yù)防神經(jīng)膠質(zhì)瘤的方法，包括低級或高級惡性腫瘤，優(yōu)選高級惡性腫瘤。
另一優(yōu)選實施方案為在患有心房纖維性顫動的患者中誘導(dǎo)產(chǎn)生正常竇性心律狀態(tài)的方法，其中產(chǎn)生的心律與類似身高和年齡特征的個體的正常心律相當(dāng)，其包括用本發(fā)明化合物治療患者。
另一優(yōu)選實施方案為治療患者心動過速(亦即快速心律，例如每分鐘跳動100次)的方法，其包括使用抗心動過速裝置(例如去顫器或起搏器)結(jié)合權(quán)利要求1的化合物治療患者。
本發(fā)明還包括包括藥學(xué)上可接受的載體和式I化合物或其藥學(xué)上可接受的晶形或水合物的藥物制劑。優(yōu)選方案為式I化合物的藥物組合物，其中另外包括第二種藥劑。
本發(fā)明化合物可具有不對稱中心或不對稱軸，并且本發(fā)明包括所有光學(xué)異構(gòu)體及其混合物。除非另外說明，指的是一種異構(gòu)體適用于所有異構(gòu)體。
此外，具有碳碳雙鍵的化合物可以Z-或E-形式存在，所有化合物的異構(gòu)體形式包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
除另外說明外，此處使用的“烷基”包括直鏈或支鏈飽和脂肪烴基，包括具有特定碳原子數(shù)的所有異構(gòu)體。在整個說明書中通常使用烷基的縮寫，例如甲基可用“Me”或CH3表示，乙基可用“Et”或CH2CH3表示，丙基可用“Pr”或CH2CH2CH3表示，丁基可用“Bu”或CH2CH2CH2CH3表示，等等?！癈1-6烷基”(或“C1-C6烷基”)例如表示直鏈或支鏈烷基，包括具有特定碳原子數(shù)的所有異構(gòu)體。C1-6烷基包括所有的己基烷基和戊基烷基異構(gòu)體，以及正、異、仲和叔丁基、正和異丙基、乙基和甲基。“C1-4烷基”指的是正、異、仲和叔丁基、正和異丙基、乙基和甲基。術(shù)語“烷氧基”表示通過氧橋連接的指定碳原子的直鏈或支鏈烷基。
術(shù)語“烯基”包括直鏈或支鏈不飽和烴基，其中含有至少兩個通過雙鍵連接的碳原子。例如乙烯通過“CH2CH2”或“H2C＝CH2”表示。例如“C2-5烯基”(或“C2-C5烯基”)指的是具有2-5個碳原子的直鏈或支鏈烯基，并且其包括所有的戊烯基異構(gòu)體和1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-丙烯基、2-丙烯基和乙烯基(或ethylenyl)。同樣，“C2-3烯基”具有類似定義。
術(shù)語“炔基”包括直鏈或支鏈不飽和烴基，其中含有至少兩個通過三鍵連接的碳原子。例如通過“CHCH”或“HC≡CH”表示。例如“C2-5炔基”(或“C2-C5炔基”)指的是具有2-5個碳原子的直鏈或支鏈炔基，并且其包括所有的戊炔基異構(gòu)體和1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-丙炔基、2-丙炔基和乙炔基。同樣，“C2-3炔基”具有類似定義。
如果沒有另外指出，烷基、烯基和炔基未取代，或在每個碳原子上被1-3個選自下組的取代基取代鹵素、C1-C20烷基、CF3、NH2、N(C1-C6烷基)2、NO2、氧、CN、N3、-OH、-O(C1-C6烷基)、C3-C10環(huán)烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C0-C6烷基)S(O)0-2-、(C0-C6烷基)S(O)0-2(C0-C6烷基)-、(C0-C6烷基)C(O)NH-、H2N-C(NH)-、-O(C1-C6烷基)CF3、(C0-C6烷基)C(O)-、(C0-C6烷基)OC(O)-、(C0-C6烷基)O(C1-C6烷基)-、(C0-C6烷基)C(O)1-2(C0-C6烷基)-、(C0-C6烷基)OC(O)NH-、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、鹵代芳基、鹵代芳烷基、鹵代雜環(huán)基、鹵代雜環(huán)烷基、氰基芳基、氰基芳烷基、氰基雜環(huán)基和氰基雜環(huán)烷基。
例如“C0-C6烷基”中使用的術(shù)語“C0”指的是直接共價鍵。類似地，當(dāng)定義基團中存在的碳原子數(shù)量的整數(shù)為0時，其指的是與其相鄰的原子直接通過單鍵相連。
例如在結(jié)構(gòu) 中，其中w為等于0、1或2的整數(shù)，當(dāng)w為0時，該結(jié)構(gòu)為 術(shù)語“C3-8環(huán)烷基”(或“C3-C8環(huán)烷基”)指的是具有3-8個碳原子的環(huán)(亦即環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基)。術(shù)語“C3-7環(huán)烷基”、“C3-6環(huán)烷基”、“C5-7環(huán)烷基”等等具有類似定義。
術(shù)語“鹵素”指的是氟、氯、溴和碘(或者指氟(F)、氨(Cl)、溴(Br)和碘(I))。
術(shù)語“C1-6鹵代烷基”(或“C1-C6鹵代烷基”或鹵代的C1-C6烷基)指的是具有一個或多個鹵素取代基的如上所定義的C1-C6直鏈或支鏈烷基。術(shù)語“C1-4鹵代烷基”具有類似定義。術(shù)語“C1-6氟代烷基”具有類似定義只不過是鹵素取代基僅僅限于氟。合適的氟代烷基包括(CH2)0-4CF3(亦即三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、3，3，3-三氟正丙基等等)。
除非另有說明，此處使用的碳環(huán)(其變量如“碳環(huán)基(carbocyclic)或碳環(huán)基(carbocyclyl)”)指的是(i)飽和或不飽和C3-C8單環(huán)或(ii)飽和或不飽和C7-C12雙環(huán)。(ii)中的每個環(huán)彼此獨立或稠合于其它環(huán)，并且每個環(huán)為飽和或不飽和。碳環(huán)可以在任何碳原子上連接到分子的其余部分，以形成穩(wěn)定化合物。稠合雙環(huán)碳環(huán)為碳環(huán)的一部分；亦即，術(shù)語“稠合雙環(huán)碳環(huán)”通常指的是C7-C10雙環(huán)體系，其中每個環(huán)飽和或不飽和，并且兩個相鄰碳原子被環(huán)系中每個環(huán)所共享。其中一環(huán)飽和另一環(huán)也飽和的稠合雙環(huán)體系為飽和雙環(huán)體系。其中一環(huán)為苯環(huán)另一環(huán)飽和的稠合雙環(huán)體系為不飽和雙環(huán)體系。其中一環(huán)為苯環(huán)另一環(huán)不飽和的稠合雙環(huán)體系為不飽和雙環(huán)體系。飽和碳環(huán)還稱為環(huán)烷基環(huán)，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基等等。除非另外說明，碳環(huán)未取代，或被C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、芳基、鹵素、NH2或OH取代。稠合雙環(huán)不飽和碳環(huán)的一個小類為其中一環(huán)為苯環(huán)。另一環(huán)為飽和或不飽和環(huán)的那些雙環(huán)碳環(huán)，通過任何碳原子相連以產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物。該小類的典型例子包括下列
術(shù)語“芳基”指的是芳香族單或多碳環(huán)體系，其中多環(huán)體系中的各個碳環(huán)稠合或通過單鍵彼此相連。合適的芳基包括苯基、萘基和聯(lián)苯基。
術(shù)語“雜環(huán)”(以及其變體如“雜環(huán)基”(“heterocyclic”)或“雜環(huán)基”(“heterocyclyl”))廣泛指的是(i)穩(wěn)定的4-8元飽和或不飽和單環(huán)，或(ii)穩(wěn)定的7-12元雙環(huán)體系，其中(ii)中的每個環(huán)獨立于或稠合到其它環(huán)，并且每個環(huán)飽和或不飽和，并且單環(huán)或雙環(huán)體系中含有選自N、O和S的一個或多個雜原子(例如1-6個雜原子，或1-4個雜原子)并且其余為碳原子(單環(huán)通常含有至少一個碳原子并且環(huán)系中通常含有至少兩個碳原子)；并且其中氮或硫雜原子中的任何一個或多個任選被氧化，并且氮雜原子中的任何一個或多個任選季化。雜環(huán)可在任意雜原子或碳原子連接，條件是該連接產(chǎn)生穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)。當(dāng)雜環(huán)具有取代基時，可以理解的是取代基可連接到環(huán)上的任意原子上，而不論是雜原子還是碳原子，只要其化學(xué)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定。
除非另有說明，此處使用的術(shù)語環(huán)烷基、芳基和雜環(huán)基指的是未取代或取代部分。取代的環(huán)烷基(例如取代的C3-C6環(huán)烷基)、取代的芳基和取代的雜環(huán)基指的是在連接到其余化合物的點外含有1-3個取代基的環(huán)基。取代基優(yōu)選選自下組但不限于下組鹵素、C1-C20烷基、CF3、NH2、N(C1-C6烷基)2、NO2、氧、CN、N3、-OH、-O(C1-C6烷基)、C3-C10環(huán)烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C0-C6烷基)S(O)0-2-、(C0-C6烷基)S(O)0-2(C0-C6烷基)-、(C0-C6烷基)C(O)NH-、H2N-C(NH)-、-O(C1-C6烷基)CF3、(C0-C6烷基)C(O)-、(C0-C6烷基)OC(O)-、(C0-C6烷基)O(C1-C6烷基)-、(C0-C6烷基)C(O)1-2(C0-C6烷基)-、(C0-C6烷基)OC(O)NH-、芳基、芳基-C(O)-、芳基-C(O)NH-、氰基、氨基、-NHC(O)O-C1-C6烷基、芳烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、鹵代芳基、鹵代芳烷基、鹵代雜環(huán)基、鹵代雜環(huán)烷基、氰基芳基、氰基芳烷基、氰基雜環(huán)基和氰基雜環(huán)烷基。
飽和雜環(huán)形成雜環(huán)的子集即術(shù)語“飽和雜環(huán)”通常指的是上述定義中整個環(huán)系(無論是單環(huán)還是多環(huán))為飽和的雜環(huán)。術(shù)語“飽和雜環(huán)”指的是由碳原子和一個或多個選自N、O和S的雜原子組成的4-8元飽和單環(huán)或穩(wěn)定的7-12元雙環(huán)體系。典型實例包括哌啶基、哌嗪基、氮雜環(huán)庚烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、唑烷基、異唑烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑烷基、異噻唑烷基和四氫呋喃基(或tetrahydrofuranyl)。
雜芳香族形成雜環(huán)的另一子集即術(shù)語“雜芳香族”通常指的是上述定義中整個環(huán)系(無論是單環(huán)還是多環(huán))為芳族環(huán)系的雜環(huán)。術(shù)語“雜芳香族環(huán)”指的是由碳原子和一個或多個選自N、O和S的雜原子組成的5或6元單環(huán)芳香環(huán)或7-12元雙環(huán)體系。雜芳香族環(huán)的典型實例包括吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、唑基、異唑基、二唑基、噻唑基、異噻唑基和噻二唑基。
雙環(huán)雜環(huán)的典型實例包括苯并三唑基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、二氫吲哚基、異二氫氮茚基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、苯并二氫吡喃基、異苯并二氫吡喃基、四氫喹啉基、喹啉基、四氫異喹啉基、異喹啉基、2，3-二氫苯并呋喃基、2，3-二氫苯并-1，4-二烯基(即 )、咪唑并(2，1，b)(1，3)噻唑(即 )和苯并-1，3-二氧基(即 )。在此處的某些上下文中， 或者指的是具有連接到兩個相鄰碳原子的亞甲二氧基的苯。
除與此相反特別指出外，“不飽和”環(huán)為部分或全部不飽和的環(huán)。例如，“不飽和C6單碳環(huán)”指的是環(huán)己烯、環(huán)己二烯和苯。
除與此相反特別指出外，此處所述所有范圍包括在內(nèi)。例如，描述成含有“1-4個雜原子”的雜環(huán)指的是雜環(huán)可含有1、2、3或4個雜原子。
在本發(fā)明化合物中所述式子或組分中存在一個以上變量時，其在每處的定義與其它處出現(xiàn)的定義無關(guān)。此外，僅僅當(dāng)這些組合產(chǎn)生穩(wěn)定化合物時，這些取代基和/或變量的組合才被允許。
術(shù)語“取代”(例如在“任選被一個或多個取代基取代的芳基...”中)包括通過指定取代基單或多取代到只要所述單和多取代(包括在同一位置上的多重取代)被化學(xué)允許的程度。
在本發(fā)明具有吡啶基N-氧化物部分的化合物中，吡啶基N-氧化物部分結(jié)構(gòu)上使用慣用表示法表述，例如 具有等價意義。
對于具有重復(fù)術(shù)語的變量定義，例如(CRiRj)r，其中r為整數(shù)2，Ri為定義變量，并且Rj為定義變量，Ri的值可在其存在的各個情況下不同，Rj的值可在其存在的各個情況下不同。例如，如果Ri和Rj獨立地選自甲基、乙基、丙基和丁基，則(CRiRj)r可為 藥學(xué)上可接受的鹽包括金屬(無機)鹽和有機鹽，其列表給出在Remington′s Pharmaceutical Sciences，第17版，pg.1418(1985)中。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員可基于物理和化學(xué)穩(wěn)定性、流動性、吸水性和溶解性選擇合適的鹽。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員能夠理解，藥學(xué)上可接受的鹽包括但不限于無機酸的鹽，例如鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、二磷酸鹽、氫溴酸鹽和硝酸鹽，或有機酸的鹽，例如蘋果酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、醋酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽或棕櫚酸鹽、水楊酸鹽和硬脂酸鹽。合適的藥學(xué)上可接受的陽離子包括但不限于鈉、鉀、鈣、鋁、鋰和銨(特別是與仲胺的銨鹽)。由于上述原因，本發(fā)明優(yōu)選的鹽包括鉀、鈉、鈣和銨鹽。另外包括在本發(fā)明范圍內(nèi)的為式I化合物的晶形、水合物和溶劑化物。
本發(fā)明化合物的制備方法由以下流程說明，其中變量R1-R9如上所定義，并且R為C1-C6烷基、芳基或C1-C6芳烷基。其它合成方案將對本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見。
流程1
流程2 *公開在WO 02/24655以下實施例說明式I化合物的制備，并且同樣不能被理解為是對所附權(quán)利要求中所述的本發(fā)明的限制。
實施例13-(2-氨乙基)-6-甲氧基-2-甲基-4-苯基異喹啉-1(2H)-酮鹽酸鹽 步驟A3-(溴甲基)-6-甲氧基-2-甲基-4-苯基異啉-1(2H)-酮標(biāo)題化合物使用前述WO02/24655中的合成步驟制備。
步驟B3-(氰甲基)-6-甲氧基-2-甲基-4-苯基異喹啉-1(2H)-酮向3-(溴甲基)-6-甲氧基-2-甲基-4-苯基異喹啉-1(2H)-酮(6.82克，19.0毫摩爾)在100毫升異丙醇的溶液中加入氰化鉀(2.48克，38.1毫摩爾)在10毫升水中的溶液。將混合物加熱到80℃。1小時后加入另一部分氰化鉀溶液(300毫克氰化鉀在5毫升水中的溶液)，并另外攪拌反應(yīng)1小時。溶液冷卻至室溫，并在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉溶液間分配。水層用乙酸乙酯萃取2次，并將合并的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥、過濾，并在真空中濃縮。粗固態(tài)物料用乙酸乙酯/醚研磨，以得到標(biāo)題化合物(5.01克，收率86％)。用HRMS(ES)測量精確質(zhì)量，C19H16N2O2(M+H+)計算值305.1285。實測值3051269。
步驟C3-(2-氨乙基)-6-甲氧基-2-甲基-4-苯基異喹啉-1(2H)-酮鹽酸鹽向Parr燒瓶內(nèi)3-(氰甲基)-6-甲氧基-2-甲基-4-苯基異喹啉-1(2H)-酮(2.00克，6.57毫摩爾)于150毫升含有15％氨水的甲醇的溶液中加入蘭尼(Raney)鎳(約5克水中50％的懸浮液)。在60psi氫氣下，混合物在室溫下振蕩2小時，然后通過硅藻土墊過濾，同時用甲醇清洗。所得溶液在真空中濃縮，然后由甲苯共沸以除去剩余的氨和水。殘余物在二氯甲烷和甲醇溶液中吸收、過濾并在真空中濃縮。產(chǎn)品在少量二氯甲烷中吸收，用過量醚制HCl處理、過濾，并用乙酸乙酯/醚溶液研磨，以提供標(biāo)題鹽酸鹽。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ8.39(d，J＝8.8Hz，1H)，7.48(m，2H)，7.43(m，1H)，7.25(m，2H)，7.00(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，6.25(d，J＝2.5Hz，1H)，3.71(s，3H)，3.66(s，3H)，2.85(br t，J＝7Hz，2H)，2.68(br t，J＝7Hz，2H)，1.65(br s，2H)ppm。用HRMS(ES)測量精確質(zhì)量，C19H21N2O2(M+H+)計算值309.1589，實測值309.1598。
實施例2N-[2-(6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-基)乙基]乙酰胺
向3-(2-氨乙基)-6-甲氧基-2-甲基-4-苯基異喹啉-1(2H)-酮鹽酸鹽(75毫克，0.22毫摩爾)在2毫升二氯甲烷的溶液中加入三乙胺(0.076毫升，0.54毫摩爾)，然后加入乙酰氯(0.017毫升，0.24毫摩爾)。45分鐘后，混合物在乙酸乙酯和10％檸檬酸溶液間分配，并將有機層用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，通過硫酸鈉干燥、過濾，并在真空濃縮。粗殘余物通過制備反向HPLC純化，以得到無色油狀標(biāo)題化合物。用HRMS(ES)測量精確質(zhì)量，C21H22N2O3(M+H+)計算值351.1703，實測值351.1681。
實施例36-甲氧基-2-甲基-4-苯基-3-(2-哌啶-1-基乙基)異喹啉-1(2H)-酮鹽酸鹽 向加壓管中3-(2-氨乙基)-6-甲氧基-2-甲基-4-苯基異喹啉-1(2H)-酮鹽酸鹽(100毫克，0.290毫摩爾)在15毫升2-甲基-2-丙醇的溶液中加入三乙胺(0.142毫升，1.02毫摩爾)然后加入1，5-二溴戊烷(0.047毫升，0.348毫摩爾)?；旌衔锛訜岬?50℃過夜。加入另一部分1，5-二溴戊烷(0.023毫升)，并繼續(xù)加熱24小時。冷卻至室溫后，混合物在真空下濃縮。粗殘余物通過制備反向HPLC純化。純化部分真空濃縮，用乙酸乙酯吸收，并用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，通過硫酸鈉干燥、過濾，并在真空濃縮。產(chǎn)物在二氯甲烷中吸收，用過量醚制HCl處理，在真空濃縮以得到鹽酸鹽。產(chǎn)物的氫核NMR與標(biāo)題化合物-致。ESI+MS377.19[M+H+]+。
實施例46-甲氧基-2-甲基-3-[2-(2-氧代吡啶-1-基)乙基]-4-苯基異喹啉-1(2H)-酮 向3-(2-氨乙基)-6-甲氧基-2-甲基-4-苯基異喹啉-1(2H)-酮鹽酸鹽(125毫克，0.362毫摩爾)在15毫升二氯甲烷的溶液中加入三乙胺(0.202毫升，1.45毫摩爾)然后加入4-氯丁酰氯(0.045毫升，0.40毫摩爾)。45分鐘后，混合物在真空濃縮。加入四氫呋喃(15毫升)，將溶液冷卻至0℃。加入氫化鈉(58毫克，礦物油中60％分散體，1.45毫摩爾)。反應(yīng)混合物在0℃攪拌30分鐘，并在室溫下攪拌16小時，然后在50℃攪拌2小時。溶液在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉溶液間分配，并將有機層用鹽水洗滌，通過硫酸鈉干燥、過濾，并在真空濃縮。粗殘余物通過制備反向HPLC純化以提供標(biāo)題產(chǎn)物。產(chǎn)物的氫核NMR與標(biāo)題化合物一致。ESI+MS377.27[M+H+]+。
實施例56-甲氧基-2-甲基-3-(2-嗎啉-4-基乙基)-4-苯基異喹啉
-1(2H)-酮鹽酸鹽 進行實施例3中所述的步驟，用二-(2-溴乙基)醚代替1，5-二溴戊烷，得到標(biāo)題化合物。產(chǎn)物的氫核NMR與標(biāo)題化合物一致。1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)δ10.69(br s，1H)，8.23(d，J＝9.0Hz，1H)，7.57(m，2H)，7.52(m，1H)，7.35(br d，J＝7Hz，2H)，7.13(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，6.16(d，J＝2.4Hz，1H)，3.90(m，2H)，3.67(s，3H)，3.65(m，2H)，3.63(s，3H)，3.23(m，4H)，2.98(m，2H)，2.88(m，2H)ppm。用HRMS(ES)測量精確質(zhì)量，C23H27N2O3(M+H+)計算值379.2016，實測值379.2018。
實施例63-[2-(二乙氨基)乙基]-6-甲氧基-2-甲基-4-苯基異喹啉-1(2H)-酮三氟乙酸鹽 向3-(2-氨乙基)-6-甲氧基-2-甲基-4-苯基異喹啉-1(2H)-酮鹽酸鹽(100毫克，0.290毫摩爾)在3毫升1，2-二氯乙烷的溶液中加入乙醛(0.017毫升，0.29毫摩爾)、三乙酰氧基硼氫化鈉(92毫克，0.43毫摩爾)和100毫克粉狀4分子篩。2小時后，加入另一部分甲醛(0.017毫升，0.29毫摩爾)和三乙酰氧基硼氫化鈉(92毫克，0.43毫摩爾)，并將反應(yīng)攪拌3天。混合物在乙酸乙酯和10檸檬酸溶液中分配，并將有機層用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥、過濾，并在真空濃縮。粗殘余物通過制備反向HPLC純化以提供標(biāo)題產(chǎn)物。產(chǎn)物的氫核NMR與標(biāo)題化合物一致。ESI+MS365.21[M+H+]+。
實施例7N-[2-(6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-基)乙基]-1-(4-甲氧基苯基)環(huán)丙烷羧酰胺 向3-(2-氨乙基)-6-甲氧基-2-甲基-4-苯基異喹啉-1(2H)-酮鹽酸鹽(70毫克，0.20毫摩爾)在3毫升二甲基甲酰胺的溶液中加入1-(4-甲氧基苯基)環(huán)丙烷羧酸(0.39毫克，0.20毫摩爾)、三乙胺(0.085毫升，0.61毫摩爾)、1-羥基苯并三唑水合物(37毫克，0.24毫摩爾)和1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(47毫克，0.24毫摩爾)。3小時后，混合物在乙酸乙酯和水間分配，并將有機層用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，通過硫酸鈉干燥、過濾，并在真空濃縮。粗殘余物使用醚-己烷溶液研磨以得到標(biāo)題產(chǎn)物。用HRMS(ES)測量精確質(zhì)量，C30H30N2O4(M+H+)計算值483.2258，實測值483.2279。
實施例8
1-氰基-N-[2-(6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-基)乙基]環(huán)丙烷羧酰胺 進行實施例7所述步驟，用1-氰基-1-環(huán)丙烷羧酸代替1-(4-甲氧基苯基)環(huán)丙烷羧酸，得到標(biāo)題化合物。產(chǎn)物的氫核NMR與標(biāo)題化合物一致。用HRMS(ES)測量精確質(zhì)量，C24H23N3O3(M+H+)計算值402.1812，實測值402.1803。
實施例9N-[2-(6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-基)乙基]-1-(4-甲氧基苯基)乙酰胺 進行實施例7所述步驟，用1-(4-甲氧基苯基)乙酸代替1-(4-甲氧基苯基)環(huán)丙烷羧酸，通過制備反向HPLC純化后得到標(biāo)題化合物。產(chǎn)物的氫核NMR與標(biāo)題化合物一致。用HRMS(ES)測量精確質(zhì)量，C28H28N2O4(M+H+)計算值457.2122，實測值457.2112。
實施例101-(2，4-二氯苯基)-N-[2-(6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-基)乙基]環(huán)丙烷羧酰胺 進行實施例7所述步驟，用1-(2，4-二氯苯基)環(huán)丙烷羧酸代替1-(4-甲氧基苯基)環(huán)丙烷羧酸，通過制備反向HPLC純化后得到標(biāo)題化合物。產(chǎn)物的氫核NMR與標(biāo)題化合物一致。用HRMS(ES)測量精確質(zhì)量，C29H26Cl2N2O3(M+H+)計算值521.1393，實測值521.1379。
實施例11N-[2-(6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-基)乙基]-1-苯基環(huán)丙烷羧酰胺 進行實施例7所述步驟，用1-苯基環(huán)丙烷-1-羧酸代替1-(4-甲氧基苯基)環(huán)丙烷羧酸，通過制備反向HPLC純化后得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ8.39(d，J＝8.8Hz，1H)，7.38-7.45(m，3H)，7.25-7.30(m，5H)，7.11(m，2H)，7.00(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，6.17(d，J＝2.5Hz，1H)，5.34(m，1H)，3.80(s，3H)，3.65(s，3H)，3.21(m，2H)，2.68(m，2H)，1.57(m，2H)，1.02(dd，J＝6.8，3.7Hz，2H)ppm。用HRMS(ES)測量精確質(zhì)量，C29H28N2O3(M+H+)計算值453.2173，實測值453.2158。
實施例12叔丁基-1-({[2-(6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-基)乙基]氨基}羰基)環(huán)丙基氨基甲酸酯 進行實施例7所述步驟，用N-(叔丁氧基羰基)-1-氨基-1-環(huán)丙烷羧酸代替1-(4-甲氧基苯基)環(huán)丙烷羧酸，得到標(biāo)題化合物。產(chǎn)物的氫核NMR與標(biāo)題化合物一致。用HRMS(ES)測量精確質(zhì)量，C28H22N3O5(M+H+)計算值492.2493，實測值492.2481。
實施例131-氨基-N-[2-(6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-基)乙基]環(huán)丙烷羧酰胺鹽酸鹽
在0℃，無水HCl氣體通入叔丁基-1-(([2-(6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-基)乙基]氨基}羰基)環(huán)丙基氨基甲酸酯(約100毫克)在乙酸乙酯的溶液中鼓泡3分鐘。將溶液攪拌1小時，然后在真空濃縮得到標(biāo)題鹽。產(chǎn)物的氫核NMR與標(biāo)題化合物一致。用HRMS(ES)測量精確質(zhì)量，C23H25N3O3(M+H+)計算值392.1969，實測值392.1960。
實施例144-甲氧基-N-[1-({[2-(6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-基)乙基]氨基}羰基)環(huán)丙基]苯甲酰胺 向1-氨基-N-[2-(6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-基)乙基]環(huán)丙烷羧酰胺鹽酸鹽(30毫克，0.117毫摩爾)在3毫升二甲基甲酰胺的溶液中加入三乙胺(0.049毫升，0.35毫摩爾)，隨后加入4-(甲氧基)苯甲酰氯(24毫克，0.14毫摩爾)。3天后，混合物在真空濃縮。通過制備反向HPLC純化后得到標(biāo)題化合物。ESI+MS526.0[M+H]+。
實施例15(±)-芐基-3-(6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-基)哌啶-1-羧酸酯
步驟A(±)-1-[(芐氧基)羰基]哌啶-3-羧酸向冰冷卻的哌啶甲酸(10.0克，77.5毫摩爾)、氫氧化鈉(3.4克，85毫摩爾)和四氫呋喃(50毫升)在水(100毫升)的溶液中同時滴加四氫呋喃(50毫升)中的氯甲酸芐基酯(13.3毫升，93毫摩爾)和水(50毫升)中的氫氧化鈉(3.4克，85毫摩爾)。緩慢溫?zé)嶂潦覝亍?4小時后，在真空中除去四氫呋喃，將所得溶液混合物用3N鹽酸酸化并用二氯甲烷萃取(3次)。合并的有機部分用無水硫酸鎂干燥。過濾然后在真空中蒸發(fā)濾液，得到標(biāo)題化合物。1HNMR(CHCl3，300MHz)δ7.45-7.20(m，5H)；5.14(m，2H)；4.21(br s，1H)；3.96(m，1H)，3.15(br s，1H)；2.93(m，1H)；2.51(m，1H)；2.09(m，1H)；1.80-1.60(m，2H)；1.50(m，1H)ppm。
步驟B(±)-芐基-3-(氯羰基)哌啶-1-羧酸酯在氮氣氣氛下，向冰冷卻的1-[(芐氧基)羰基]哌啶-3-羧酸(512毫克，1.95毫摩爾)在二氯甲烷的溶液中加入草酰氯(0.185毫升，1.95毫摩爾)和幾滴N，N-二甲基甲酰胺。反應(yīng)燒瓶緩慢加熱到室溫，并在2小時后真空除去溶劑。加入甲苯并在真空除去(重復(fù)2次)以得到標(biāo)題化合物。
步驟C4-甲氧基-N-甲基-2-(苯甲基)苯甲酰胺標(biāo)題化合物使用WO02/24655中所述合成步驟制備標(biāo)題化合物。
步驟D(±)-芐基-3-(6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-基)哌啶-1-羧酸酯向異丙醇-干冰冷卻的4-甲氧基-N-甲基-2-(苯甲基)苯甲酰胺(500毫克，1.96毫摩爾)在四氫呋喃(90毫升)的溶液中滴加1.3M仲丁基鋰溶液(3.09毫升，4.02毫摩爾)。15分鐘后，加入(±)-芐基-3-(氯羰基)哌啶-1-羧酸酯(550毫克，1.96毫摩爾)在四氫呋喃(10毫升)中的溶液。0.5小時后，首先將反應(yīng)燒瓶中的物質(zhì)加熱至室溫，然后在真空除去溶劑。所得混合物用1M鹽酸處理并用乙酸乙酯萃取(3次)。合并的有機萃取物用無水硫酸鈉干燥、過濾并真空蒸發(fā)。加入三氟乙酸(1毫升)并將所得溶液攪拌10分鐘。反應(yīng)用水淬滅，并用飽和碳酸氫鈉調(diào)成堿性。用乙酸乙酯萃取(3次)，用無水硫酸鈉干燥合并的有機物，并在真空除去溶劑得到白色泡沫。以快速柱色譜(50％乙酸乙酯/己烷)得到白色泡沫狀標(biāo)題化合物。產(chǎn)物的氫核NMR與標(biāo)題化合物一致。ESI+MS483.3[M+H]+。
實施例16(±)-6-甲氧基-2-甲基-4-苯基-3-哌啶-3-基異喹啉-1(2H)-酮 向Parr氫化罐內(nèi)(±)-芐基-3-(6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-基)哌啶-1-羧酸酯(201毫克，0.417毫摩爾)的乙醇(15毫升)溶液中加入負(fù)載于炭上的10％鈀催化劑(50毫克)。罐內(nèi)物質(zhì)在60psi氫化4小時。通過硅藻土過濾，隨后真空蒸發(fā)溶劑得到白色泡沫狀標(biāo)題化合物。產(chǎn)物的氫核NMR與標(biāo)題化合物一致。ESI+MS349.3[M+H]+。
實施例17(±)-3-(1-乙?；哙?3-基)-6-甲氧基-2-甲基-4-苯基異喹啉-1(2H)-酮
向(±)-6-甲氧基-2-甲基-4-苯基-3-哌啶-3-基異喹啉-1(2H)-酮(30毫克，0.086毫摩爾)和N，N-二異丙基乙胺(0.017毫升，0.095毫摩爾)的二氯甲烷(0.100毫升)溶液中加入乙酰氯(0.007毫升，0.095毫摩爾)。24小時后加入飽和碳酸氫鈉和另外的二氯甲烷。分層并將有機相用無水硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，隨后用醚-乙酸乙酯研磨得到白色固體，其通過真空過濾分離得到標(biāo)題化合物。ESI+MS391.3[M+H]+。
實施例18(±)-6-甲氧基-2-甲基-3-[1-(甲磺?；?哌啶-3-基]-4-苯基異喹啉-1(2H)-酮 向(±)-6-甲氧基-2-甲基-4-苯基-3-哌啶-3-基異喹啉-1(2H)-酮(30毫克，0.086毫摩爾)和N，N-二異丙基乙胺(0.017毫升，0.095毫摩爾)的二氯甲烷(0.100毫升)溶液中加入甲磺酰氯(0.017毫升，0.095毫摩爾)。24小時后加入飽和碳酸氫鈉和另外的二氯甲烷。分層并將有機相用無水硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，隨后用醚-乙酸乙酯研磨得到白色固體，其通過真空過濾分離得到標(biāo)題化合物。ESI+MS427.1[M+H]+。
實施例19(±)-3-(1-苯甲酰基哌啶-3-基)-6-甲氧基-2-甲基-4-苯基異喹啉-1(2H)-酮 向(±)-6-甲氧基-2-甲基-4-苯基-3-哌啶-3-基異喹啉-1(2H)-酮(30毫克，0.086毫摩爾)和N，N-二異丙基乙胺(0.017毫升，0.095毫摩爾)的二氯甲烷(0.100毫升)溶液中加入苯甲酰氯(0.011毫升，0.095毫摩爾)。24小時后加入飽和碳酸氫鈉和另外的二氯甲烷。分層并將有機相用無水硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，隨后用醚-乙酸乙酯研磨得到白色固體，其通過真空過濾分離得到標(biāo)題化合物。ESI+MS453.3[M+H]+。
實施例203-(1-乙?；哙?4-基)-6-甲氧基-2-甲基-4-苯基異喹啉-1(2H)-酮
步驟A在氬氣氣氛下，向異丙醇/干冰冷卻的4-甲氧基-N-甲基-2-(苯甲基)苯甲酰胺(250毫克，0.980毫摩爾)在THF(50毫升)的溶液中滴加仲丁基鋰溶液(1.3M，1.55毫升，2.00毫摩爾)。10分鐘后，芐基-4-(氯羰基)哌啶-1-羧酸酯(275毫克，980毫摩爾)的THF(10毫升)溶液快速加入到反應(yīng)溶液中。10分鐘后，反應(yīng)用水淬滅，然后溫至室溫。加入飽和碳酸氫鈉，將所得混合物用乙酸乙酯萃取(3次)并用無水硫酸鎂干燥。過濾然后真空蒸發(fā)溶劑以得到粗產(chǎn)物，將其進行快速柱色譜(己烷∶乙酸乙酯50∶50)得到白色泡沫狀芐基-4-(3-羥基-6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-4-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-基)哌啶-1-羧酸酯(242毫克，0.484毫摩爾，49％)。MS[M+H]+501.2。
步驟B在室溫下，向三氟乙酸中攪拌加入芐基-4-(3-羥基-6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-4-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-基)哌啶-1-羧酸酯(215毫克，0.443毫摩爾)。10分鐘后，反應(yīng)混合物用2N氫氧化鈉調(diào)成堿性，用二氯甲烷萃取(3次)并用無水硫酸鈉干燥。過濾并真空蒸發(fā)溶劑得到固體，其用己烷-乙酸乙酯研磨，以固體得到芐基-4-(6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-基)哌啶-1-羧酸酯(141毫克，0.292毫摩爾，66％)。MS[M+H]+483.2。
步驟C向裝有芐基-4-(6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-基)哌啶-1-羧酸酯(120毫克，0.249毫摩爾)的乙醇(5毫升)溶液的Parr瓶中加入負(fù)載于炭上的10％鈀催化劑(30毫克)。Parr瓶中的物質(zhì)在60psi氫化3小時。反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾，隨后在真空蒸發(fā)溶劑，用醚研磨后以固體得到6-甲氧基-2-甲基-4-苯基-3-哌啶-4-基-異喹啉-1(2H)-酮(60毫克，0.172毫摩爾，69％)。MS[M+H]+349.1。
步驟D在氬氣氣氛下，向攪拌下的6-甲氧基-2-甲基-4-苯基-3-哌啶-4-基-異喹啉-1(2H)-酮(20毫克，0.057毫摩爾)和N，N-二異丙基乙胺(0.011毫升，0.063毫摩爾)的二氯甲烷(0.300毫升)溶液中加入乙酰氯(0.005毫升，0.063毫摩爾)。24小時后加入飽和碳酸氫鈉，并將分離的有機層用無水硫酸鎂干燥。過濾然后真空除去溶劑得到固體，其使用醚-乙酸乙酯研磨以固體得到標(biāo)題化合物。MS[M+H]+391.1。
實施例216-甲氧基-2-甲基-3-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]-4-苯基-異喹啉-1(2H)-酮 在氬氣氣氛下，向攪拌下的6-甲氧基-2-甲基-4-苯基-3-哌啶-4-基-異喹啉-1(2H)-酮(20毫克，0.057毫摩爾)和N，N-二異丙基乙胺(0.011毫升，0.063毫摩爾)的二氯甲烷(0.300毫升)溶液中加入甲磺酰氯(0.005毫升，0.063毫摩爾)。24小時后加入飽和碳酸氫鈉，并將分離的有機層用無水硫酸鎂干燥。過濾然后真空除去溶劑得到固體，其使用醚-乙酸乙酯研磨以固體得到標(biāo)題化合物。MS[M+H]+427.1。
使用如下所述的方法評價了本發(fā)明代表性的化合物，并發(fā)現(xiàn)其在Kv1.5測試中表現(xiàn)出活性，由此表明和證實了本發(fā)明化合物作為Kv1.5抑制劑和抗心律失常藥的實用性。此類化合物可表現(xiàn)出正向心率依賴性(forward rate-deperdence)、更大程度的阻斷了外向K+電流，或優(yōu)選更快速的去極化或心跳速率。此類化合物可在如下所述的電生理學(xué)研究中鑒定。例如，在1Hz和3Hz的頻率下產(chǎn)生的一系列去極化中，如果在10秒訓(xùn)練中在3Hz的阻斷量大于在1Hz的阻斷量，則阻斷為“速率依賴的”。在外向K+電流的阻斷隨著使用增加時，或者在心臟細(xì)胞的反復(fù)去極化期間，Kv1.5阻斷劑還顯示出使用依賴性。隨著一次訓(xùn)練中或一系列脈沖中在給定速率或頻率下的每次連續(xù)去極化中，阻斷的使用依賴性產(chǎn)生到更大的程度。例如在頻率為1Hz的10次去極化期間，如果在此期間第10次脈沖的阻斷量比第一次大，則阻斷為“使用依賴性”。Kv1.5阻斷劑可表現(xiàn)出使用依賴性和速率依賴性。
Kv1.5阻斷劑還可使用來自各種物種的心肌細(xì)胞或其它組織通過天然IKur的電生理學(xué)研究鑒定，包括但不限于人、大鼠、小鼠、狗、猴、雪貂、兔、荷蘭豬或山羊。在天然組織中，Kv1.5可以同-低聚物存在，或與其它Kv一起作為異低聚物存在，或可以存在于有β-亞單元的絡(luò)合物中。本發(fā)明的化合物可以阻斷Kv1.5同元寡聚物或多元寡聚物，或Kv1.5與β-亞單元的絡(luò)合物。
Kv1.5測試高流通量Kv1.5平板膜片鉗測試為體系初步篩選。其證明活性，并提供特別影響Kv1.5鉀通道的藥劑效力的功能測試。Kiss等人(Assay and Drug Dev.Tech.，1(1-2)127-135，2003)和Schroeder等人(J.of Biomol.Screen.，8(1)；50-64，2003)描述了用于Kv1.5和其它電壓門控性離子通道的設(shè)備的使用。
穩(wěn)定表達人體Kv1.5鉀通道α亞單元、克隆自人體心臟的中國倉鼠卵巢細(xì)胞(CHO)在添加有10％FBS、100U/ml青霉素、100微克/毫升鏈霉素、1000微克/毫升G-418硫酸鹽的Ham’s F-12培養(yǎng)基中培養(yǎng)達到90-100％的融合。該細(xì)胞通過用Versene處理再次培養(yǎng)，然后懸浮在磷酸緩沖鹽溶液(PBS)中并離心。將細(xì)胞小粒再次懸浮在PBS中，并將所得懸浮液放置于IonWorksTMHT儀器的細(xì)胞容器中。
在含有(mM)葡糖酸鉀100、KCl40、MgCl23.2、EGTA3、N-2-羥乙基哌嗪-N1-2-乙磺酸(HEPES)5并調(diào)節(jié)到pH7.3的胞內(nèi)溶液中進行電生理學(xué)記錄。制備兩性霉素(Sigma)作為30毫克/毫升的儲備液，并在內(nèi)部緩沖溶液中稀釋到最后處理濃度0.1毫克/毫升。外部溶液為Dulbecco′s PBS(Invitrogen)并含有(mM)CaCl20.90、KCl 2.67、KPO41.47、MgCl20.50、NaCl 138、NaPO48.10，并具有pH 7.4。所有化合物制備為DMSO中的10mM的儲備溶液?；衔锵♂尩酵獠烤彌_劑中，然后在試驗中由藥物板轉(zhuǎn)移到膜板(最終DMSO濃度小于0.66體積％)。
Kv1.5離子電流在室溫下記錄。放大膜電流(RMS～10pA)并在10kHz取樣。在所有試驗中在測試脈沖之前施加160毫秒超極化(10毫伏)預(yù)脈沖200毫秒進行泄漏扣減，以測定泄漏電導(dǎo)。膜片鉗刺激方案如下1.膜板孔裝有3.5微升外用緩沖劑。
2.通過在每個孔(測試孔)施加10毫伏160毫秒電勢差確定平板微孔吸液管孔電阻(Rp)。
3.將細(xì)胞移進模板，并在每個模板孔的底部用1-2微米孔形成高電阻密封。進行密封試驗掃描，以確定形成密封的具有細(xì)胞的模板孔的數(shù)量。
4.為得到通向細(xì)胞的電通路，在模板的底部循環(huán)含有兩性霉素的胞內(nèi)溶液4分鐘。
5.在膜板上施加預(yù)先化合物加入試驗脈沖。方案細(xì)胞在保持-80毫伏電勢的膜上電壓固定15秒。然后施加5Hz刺激訓(xùn)練(27×150毫秒去極化到+40毫伏)。膜電位達到+40毫伏時產(chǎn)生外向(正)離子電流。
6.將化合物加入到膜板的每個孔內(nèi)。將化合物培養(yǎng)5分鐘。
7.施加后化合物加入試驗脈沖。方案細(xì)胞在保持-80毫伏電勢的膜上電壓固定15秒。然后施加5Hz刺激訓(xùn)練(27×150毫秒去極化到+40毫伏)。
進行脫機數(shù)據(jù)分析。前藥和后藥加入間的成對比較用來確定每種化合物的抑制作用。在第27次去極化到+40毫伏(在5Hz訓(xùn)練)期間峰值控制電流的抑制百分?jǐn)?shù)繪制成拮抗劑濃度的函數(shù)。抑制50％電流(IC50)所需的藥物濃度通過將Hill方程式應(yīng)用到濃度相應(yīng)數(shù)據(jù)確定抑制％＝100×(1+([藥物]/IC50)p)-1。
對于每個細(xì)胞得到4個數(shù)學(xué)度量標(biāo)準(zhǔn)1)密封電阻2)基線度量(在第一次去極化到+40毫伏前在-70毫伏時5-45毫秒的平均電流)3)電流增加度量(在第1次去極化到+40毫伏期間前化合物平均電流值減去第27次去極化到+40毫伏期間前化合物平均電流值)4)峰值電流(在第27次去極化到+40毫伏期間在5Hz訓(xùn)練期間的最大電流值)。
在前和后化合物加入期間得到所有度量。如果出現(xiàn)以下情況，細(xì)胞從進一步分析中除去1)密封電阻小于50MΩ2)在前化合物期間基線度量大于±100pA3)電流增加度量大于-0.2nA4)峰值電流度量小于400pA，上述化合物在33μM或更少的濃度在如上所述的高通量Kv1.5平板膜片鉗分析中提供大于20％的抑制。
原子吸收光譜學(xué)方案當(dāng)使用火焰原子吸收光譜學(xué)(FAAS)通過Rb+流出測定時，該分析鑒定特別阻斷人體Kv1.5K+通道、各種以CHO細(xì)胞表達的藥劑。FAAS用于測定離子通道活性的應(yīng)用改編自erstappen等人，Anal.Biochem.，272149-155，1999。
表達人體Kv1.5的CHO細(xì)胞如上所述培養(yǎng)，然后用胰蛋白酶-EDTA收集并用培養(yǎng)基洗滌。
1.以每孔40,000細(xì)胞在96孔細(xì)胞培養(yǎng)板(測試板)上播種，并使細(xì)胞在37℃生長48小時。
2.除去培養(yǎng)基并在37℃在5％二氧化碳下加入200微升Rb載入緩沖液(Aurora Biomed，Vancouver，BC)3小時。
3.細(xì)胞用200微升Hank’s平衡鹽液(HBSS)洗滌5次，然后加入100微升含有測試化合物或0.5％DMSO的HBSS。
4.10分鐘后，加入100微升含有140mM KCl的HEPES緩沖鹽水，然后平板在輕微攪拌下在室溫培養(yǎng)5分鐘。
5.此后立即將150微升上清液轉(zhuǎn)入到新鮮96孔板，并將剩余上清液吸出。
6.向測試板加入120微升細(xì)胞溶菌緩沖液(Aurora Biomed，Vancouver，BC)，并在分析前振蕩10分鐘。
7.使用ICR-8000自動AAS儀器(Aurora Biomed，Vancouver，BC)測試上清液(SUP)和溶胞產(chǎn)物(LYS)樣品中的Rb含量。
％FLUX＝100％*(SUP/(LYS+SUP))。％INH＝100％*(1-(A-B)/(C-B))，其中A為測試化合物存在下的％FLUX，B為10mM(6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-基)-N，N-二甲基氯化銨存在下的％FLUX，C為0.25％DMSO存在下的％FLUX。
在上述AAS分析中，在25μM或更低的濃度下，上述化合物提供≥25％的抑制。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明化合物可通過能夠使活性組分化合物與溫血動物體內(nèi)作用點接觸的任何方式給藥，用于治療或預(yù)防痛苦、疾病和病癥。例如給藥方式可為口服、局部給藥，包括經(jīng)皮、經(jīng)過眼、口腔、鼻腔、吸入、陰道內(nèi)、直腸、腦池內(nèi)和腸胃外給藥。此處使用的術(shù)語“腸胃外”指的是包括皮下、靜脈、肌內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)注射或輸液、胸骨內(nèi)和腹膜內(nèi)給藥。
該化合物可通過任何慣常使用的方式與藥物一起、以單獨治療劑或治療劑的組合給藥。其可單獨給藥，然而通常與基于選定給藥途徑和標(biāo)準(zhǔn)藥物學(xué)慣例選定的藥物學(xué)載體同時給藥。
對于說明書目的來說，溫血動物為具有自動平衡機理的動物王國中的成員并包括哺乳動物和鳥類。
給藥劑量通常取決于年齡、受者健康狀況和體重、患病程度、并發(fā)治療的種類，如果有的話，還取決于治療頻率和所需治療性質(zhì)?；钚越M分的日給藥量通常為每天約1-500毫克。通常，每天以一種或多種方式使用10-100毫克能夠有效達到所需效果。這些劑量為治療或預(yù)防如上所述痛苦、疾病和病癥的有效量，例如心臟心律失常，如心房纖維性顫動、心房撲動、心房紊亂心律和室上性心動過速，血栓栓塞事件，例如中風(fēng)和充血性心力衰竭和免疫抑制。
活性組分可以固體劑型給藥，例如膠囊、片劑、錠劑、糖錠、粒劑和粉末，或以液體劑型給藥，例如酏劑、糖漿劑、乳劑、分散體和懸浮液?；钚越M分還可以無菌液體劑型腸胃外給藥，例如分散體、懸浮液或溶液。其它劑型也可用來給藥活性組分，例如用于局部給藥的膏劑、乳劑、滴劑、透皮貼片或粉末；例如用于眼部給藥的眼用溶液或懸浮液形式，亦即眼藥水；例如用于吸入或鼻腔給藥的氣溶膠或粉狀組合物；或作為直腸或陰道給藥的乳劑、膏劑、噴劑或栓劑。
膠囊中含有活性組分和粉末載體，例如乳糖、淀粉、纖維素衍生物、硬脂酸鎂、硬脂酸等等。類似的稀釋劑可用于制備壓片。片劑和膠囊都可制成緩釋產(chǎn)品，以在數(shù)小時內(nèi)提供藥物的連續(xù)釋放。壓片可用糖衣或薄膜包衣，以掩蓋任何異味并防止片劑在大氣中氧化，或用腸衣包衣以在胃腸道選擇性崩解。
用于口服給藥的液體劑型可含有著色劑或調(diào)味劑以利于患者接受。
通常，水、適當(dāng)?shù)挠汀Ⅺ}水、葡萄糖水溶液和相關(guān)的糖溶液，以及二醇，例如丙二醇或聚乙二醇，為腸胃外溶液合適的載體。腸胃外給藥的溶液中優(yōu)選含有活性組分的水溶性鹽類、合適的穩(wěn)定劑，并且如果有必要還含有緩沖物質(zhì)。例如亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉或抗壞血酸的抗氧化劑為合適的穩(wěn)定劑。還可使用檸檬酸及其鹽，以及EDTA鈉。另外，腸胃外溶液可含有防腐劑，例如苯扎氯銨、對羥苯甲酸甲酯或丙酯，以及氯丁醇。
合適的藥物學(xué)載體公開于Remington′s PharmaceuticalSciences，A.Osol，其為本領(lǐng)域標(biāo)準(zhǔn)參考文獻。
對于吸入式給藥，本發(fā)明化合物可由加壓包裝或噴霧器產(chǎn)生的氣溶膠的形式方便的給藥。本發(fā)明化合物還可以配制成粉末形式給藥，并且粉狀組合物可通過粉末吸入裝置吸入。優(yōu)選的吸入給藥系統(tǒng)為定量吸入(MDI)氣霧劑，其可在合適的氣霧劑基質(zhì)(如氟烴或烴)中配制成式I化合物的懸浮液或溶液。
對于眼部給藥，眼用制劑可在合適的眼用賦形劑中配制成合適重量百分比濃度的溶液或懸浮液，由此化合物可在足夠時間期限內(nèi)與眼的表面接觸，并允許化合物滲透角膜和眼的內(nèi)部區(qū)域。
本發(fā)明化合物藥物學(xué)上有用的給藥劑型包括但不限于硬和軟膠囊、片劑、腸胃外注射液和口服懸浮液。
通過在標(biāo)準(zhǔn)兩層硬膠囊中填充100毫克粉狀活性組分、150毫克乳糖、50毫克纖維素和6毫克硬脂酸鎂制備多組膠囊。
制備活性組分在可消化油(例如豆油、棉籽油或橄欖油)中的混合物，并通過正排量泵注入到明膠中以形成含有100毫克活性組分的軟膠囊。膠囊洗滌并干燥。
通過常用方法制備大量片劑，以使劑量單元為100毫克活性組分、0.2毫克膠態(tài)二氧化硅、5毫克硬脂酸鎂、275毫克微晶纖維素、11毫克淀粉和98.8毫克乳糖?？梢约尤牒线m的涂層以增加適口性或延緩吸收。
適于通過注射腸胃外給藥的組合物通過在10體積％的丙二醇中攪拌1.5重量％的活性組分制備。該溶液用注射用水稀釋并消毒。
制備口服給藥的水懸浮液，以使每5毫升中含有100毫克精細(xì)分散的活性組分、100毫克羧甲基纖維素鈉、5毫克苯甲酸鈉、1.0毫克山梨糖醇溶液(U.S.P.)和0.025毫升香草醛。
當(dāng)本發(fā)明化合物逐步給藥或與另一治療劑一起給藥時，通?？墒褂孟嗤瑒┬?。當(dāng)藥物以物理組合給藥時，應(yīng)當(dāng)根據(jù)混合藥物的相容性選擇劑型和給藥途徑。術(shù)語共同給藥將被理解為包括兩種藥劑同時或連續(xù)給藥，或兩種活性組分的確定藥劑組合給藥。
本發(fā)明化合物可作為單獨活性組分給藥，或與其它活性組分組合給藥，其他活性組分包括具有Kv1.5阻斷活性的其它抗心律失常藥，例如奎尼丁、普羅帕酮、氨巴利特、胺碘酮、氟卡胺、索他洛爾、溴苯乙胺、多非利特、阿莫蘭特、芐普地爾、氯非銨，具有Kv1.5阻斷活性的其它化合物，例如克霉唑、酮康唑、丁哌卡因、紅霉素、維拉帕米、硝苯吡啶、扎替雷定、雙吲哚亞醯銨，或其它心血管性藥物，例如但不限于，ACE抑制劑，如苯那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、賴諾普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、和群多普利；血管抗張素II拮抗劑，如坎地沙坦、依普沙坦、依貝沙坦、氯沙坦、奧美沙坦、替米沙坦和纈沙坦；強心苷例如地高辛；L型鈣通道阻斷劑、T型鈣通道阻斷劑、選擇性和非選擇性β阻斷劑、免疫抑制劑化合物、內(nèi)皮素拮抗劑、凝血因子抑制劑、阿斯匹林；除阿司匹林外的非選擇性NSAIDs，例如萘普生、華法令、Xa因子抑制劑、低分子量肝素、未分離肝素(unfractioned heparin)、氯吡格雷、噻氯匹定；IIb/lIIa受體拮抗劑，例如替羅非班、5HT受體拮抗劑、整聯(lián)蛋白受體拮抗劑、凝血烷受體拮抗劑、TAFI抑制劑和P2T受體拮抗劑。本發(fā)明化合物還可以單獨活性成分給藥，或與起搏器或去顫器裝置組合使用。
權(quán)利要求
1.下式化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽、晶形或水合物，其中A為a)芳環(huán)，其中任一穩(wěn)定的芳環(huán)原子獨立地未被取代，或被以下基團取代1)鹵素，2)NO2，3)CN，4)CR46＝C(R47R48)2，5)C≡CR46，6)(CRiRj)rOR46，7)(CRiRj)rN(R46R47)，8)(CRiRj)rC(O)R46，9)(CRiRj)rC(O)OR46，10)(CRiRj)rR46，11)(CRiRj)rS(O)0-2R61，12)(CRiRj)rS(O)0-2N(R46R47)，13)OS(O)0-2R61，14)N(R46)C(O)R47，15)N(R46)S(O)0-2R61，16)(CRiRj)rN(R46)R61，17)(CRiRj)rN(R46)R61OR47，18)(CRiRj)rN(R46)(CRkRl)sC(O)N(R47R48)，19)N(R46)(CRiRj)rR61，20)N(R46)(CRiRj)rN(R47R48)，21)(CRiRj)rC(O)N(R47R48)，或22)氧，或b)選自下組的雜芳環(huán)具有1、2、3或4個選自N、O或S的雜原子的5-元不飽和單環(huán)，具有1、2、3或4個選自N、O和S的雜原子的6-元不飽和單環(huán)，具有1、2、3或4個選自N、O或S的雜原子的9或10元不飽和雙環(huán)；其中任何穩(wěn)定的S雜芳環(huán)原子未被取代或被氧單或二取代，并且任何穩(wěn)定的C或N雜芳環(huán)原子獨立地未被取代，或被以下基團取代1)鹵素，2)NO2，3)CN，4)CR46＝C(R47R48)2，5)C≡CR46，6)(CRiRj)rOR46，7)(CRiRj)rN(R46R47)，8)(CRiRj)rC(O)R46，9)(CRiRj)rC(O)OR46，10)(CRiRj)rR46，11)(CRiRj)rS(O)0-2R61，12)(CRiRj)rS(O)0-2N(R46R47)，13)OS(O)0-2R61，14)N(R46)C(O)R47，15)N(R46)S(O)0-2R61，16)(CRiRj)rN(R46)R61，17)(CRiRj)rN(R46)R61OR47，18)(CRiRj)rN(R46)(CRkRl)sC(O)N(R47R48)，19)N(R46)(CRiRj)rR61，20)N(R46)(CRiRj)rN(R47R48)，21)(CRiRj)rC(O)N(R47R48)，或22)氧；R1選自1)氫，2)(CRaRb)nR40，3)(CRaRb)nOR40，4)(CRaRb)nN(R40R41)，5)(CRaRb)nN(R40)C(O)OR41，6)(CRaRb)nN(R40)(CRcRd)2N(R41)C(O)R49，7)C3-8環(huán)烷基，8)(CRaRb)nC(O)OR40，9)(CRaRb)nN(R40)(CRcRd)1-3R41，10)(CRaRb)nS(O)0-2R6，11)(CRaRb)nS(O)0-2N(R40R41)，12)(CRaRb)nN(R40)R6OR41，13)(CRaRb)nN(R40)(CRcRd)0-6C(O)N(R41R42)；R5為-(CH2)2R22或R85；R2、R8、R9和R10獨立地選自1)氫，2)鹵素，3)NO2，4)CN，5)CR43＝C(R44R45)，6)C≡CR43，7)(CReRf)pOR43，8)(CReRf)pN(R43R44)，9)(CReRf)pC(O)R43，10)(CReRf)pC(O)OR43，11)(CReRf)pR43，12)(CReRf)pS(O)0-2R60，13)(CReRf)pS(O)0-2N(R43R44)，14)OS(O)0-2R60，15)N(R43)C(O)R44，16)N(R43)S(O)0-2R60，17)(CReRf)pN(R43)R60，18)(CReRf)pN(R43)R60OR44，19)(CReRf)pN(R43)(CRgRh)qC(O)N(R44R45)，20)N(R43)(CReRf)pR60，21)N(R43)(CReRf)pN(R44R45)，和22)(CReRf)pC(O)N(R43R44)，或者R2和R8獨立地如上所定義，并且R9和R10與其所連接的原子一起形成環(huán) 其中Rm為C1-6烷基；Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、和Rl獨立地選自1)氫，2)C1-C6烷基3)鹵素，4)芳基，5)R80，6)C3-C10環(huán)烷基，和7)OR4，所述烷基、芳基和環(huán)烷基未被取代、被R7單取代、被R7和R15二取代、被R7、R15和R16三取代，或被R7、R15、R16和R17四取代；R4、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R51、R52、R53和R54獨立地選自1)氫，2)C1-C6烷基，3)C3-C10環(huán)烷基，4)芳基，5)R81，6)CF3，7)C2-C6烯基，和8)C2-C6炔基，所述烷基、芳基和環(huán)烷基未被取代、被R18單取代、被R18和R19二取代、被R18、R19和R20三取代，或被R18、R19、R20和R21四取代；R6、R60、R61和R63獨立地選自1)C1-C6烷基，2)芳基，3)R83，和4)C3-C10環(huán)烷基；所述烷基、芳基和環(huán)烷基未被取代、被R26單取代、被R26和R27二取代、被R26、R27和R28三取代，或被R26、R27、R28和R29四取代；R7、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R26、R27、R28和R29獨立地選自1)C1-C6烷基，2)鹵素，3)OR51，4)CF3，5)芳基，6)C3-C10環(huán)烷基，7)R84，8)S(O)0-2N(R51R52)，9)C(O)OR51，10)C(O)R51，11)CN，12)C(O)N(R51R52)，13)N(R51)C(O)R52，14)S(O)0-2R63，15)NO2，16)N(R51R52)，和17)R82；R22選自1)NHC(O)R88，和2)N(R53R54)；R88為C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基；R80、R81、R82、R83、R84和R85獨立地選自下組未取代或取代的雜環(huán)具有1、2或3個選自N、O和S的雜環(huán)原子的3-6元不飽和或飽和單環(huán)，具有1、2、3或4個選自N、O或S的雜環(huán)原子的9或10元不飽和或飽和雙環(huán)；并且n、p、q、r和s獨立地為0、1、2、3、4、5或6。
2.權(quán)利要求1的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A為芳環(huán)，選自苯基，其如權(quán)利要求1所述未被取代或被取代；或雜芳環(huán)，其如權(quán)利要求1所述未被取代或被取代，選自吡啶、嘧啶、吡嗪、噠嗪、吲哚、吡咯并吡啶、苯并咪唑、苯并唑、苯并噻唑和苯并二唑；R2、R8、R9和R10獨立地選自1)氫，2)鹵素，3)OR43，和4)(CReRf)pR43，或者R2和R8獨立地如上所定義，并且R9和R10與其所連接的原子一起形成環(huán) 其中Rm為C1-6烷基；R1選自1)氫，2)(CRaRb)1-2R40，3)(CRaRb)1-2OR40，4)(CRaRb)1-2N(R40R41)，5)(CRaRb)1-2N(R40)C(O)OR41，6)(CRaRb)1-2N(R40)(CRcRd)2N(R41)C(O)R49，7)(CRaRb)1-2C(O)OR40，8)(CRaRb)1-2N(R40)(CRcRd)1-3R41，和9)環(huán)丙基。3.權(quán)利要求2的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2、R8、R9和R10獨立地選自氫和(CReRf)pOR43。4.權(quán)利要求3的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1為(CRaRb)nR40或C3-C10環(huán)烷基。
5.權(quán)利要求4的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A為未取代的芳環(huán)。
6.權(quán)利要求5的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R5選自-(CH2)2NH2、-(CH2)2NHC(O)CH3、-(CH2)2N(CH2CH3)2、 和
7.權(quán)利要求6的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其選自3-(2-氨乙基)-6-甲氧基-2-甲基-4-苯基異喹啉-1(2H)-酮、N-[2-(6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-基)乙基]乙酰胺、6-甲氧基-2-甲基-4-苯基-3-(2-哌啶-1-基乙基)異喹啉-1(2H)-酮、6-甲氧基-2-甲基-3-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-4-苯基異喹啉-1(2H)-酮、6-甲氧基-2-甲基-3-(2-嗎啉-4-基乙基)-4-苯基異喹啉-1(2H)-酮、3-[2-(二乙氨基)乙基]-6-甲氧基-2-甲基-4-苯基異喹啉-1(2H)-酮、N-[2-(6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-基)乙基]-1-(4-甲氧基苯基)環(huán)丙烷羧酰胺、1-氰基-N-[2-(6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-基)乙基]環(huán)丙烷羧酰胺、N-[2-(6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-基)乙基]-1-(4-甲氧基苯基)乙酰胺、1-(2，4-二氯苯基)-N-[2-(6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-基)乙基]環(huán)丙烷羧酰胺、N-[2-(6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-基)乙基]-1-苯基環(huán)丙烷羧酰胺、叔丁基-1-({[2-(6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-基)乙基]氨基}羰基)環(huán)丙基氨基甲酸酯、1-氨基-N-[2-(6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-基)乙基]環(huán)丙烷羧酰胺、4-甲氧基-N-[1-({[2-(6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-基)乙基]氨基}羰基)環(huán)丙基]苯甲酰胺、(±)-芐基-3-(6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-基)哌啶-1-基羧酸酯、(±)-6-甲氧基-2-甲基-4-苯基-3-哌啶-3-基異喹啉-1(2H)-酮、(±)-3-(1-乙?；哙?3-基)-6-甲氧基-2-甲基-4-苯基異喹啉-1(2H)-酮、3-(1-乙?；哙?4-基)-6-甲氧基-2-甲基-4-苯基異喹啉-1(2H)-酮、6-甲氧基-2-甲基-3-[1-(甲磺?；?哌啶-4-基]-4-苯基異喹啉-1(2H)-酮、(±)-6-甲氧基-2-甲基-3-[1-(甲磺?；?哌啶-3-基]-4-苯基異喹啉-1(2H)-酮、(±)-3-(1-苯甲?；哙?3-基)-6-甲氧基-2-甲基-4-苯基異喹啉-1(2H)-酮、3-(吡啶-2-基)-6-甲氧基-2-甲基-4-苯基異喹啉-1(2H)-酮、和3-(噻唑-2-基)-6-甲氧基-2-環(huán)丙基-4-苯基異喹啉-1(2H)-酮。
8.一種治療哺乳動物疾病的方法，所述治療通過Kv1.5抑制實現(xiàn)或促進，其包括給藥能有效抑制Kv1.5的量的權(quán)利要求1的化合物。
9.權(quán)利要求8的方法，其中所述疾病為心臟心律失常。
10.權(quán)利要求9的方法，其中所述心臟心律失常為心房纖維性顫動。
11.權(quán)利要求9的方法，其中所述心臟心律失常選自心房撲動、心房心律失常和室上性心動過速。
12.一種預(yù)防哺乳動物疾病的方法，所述預(yù)防通過Kv1.5抑制實現(xiàn)或促進，其包括給藥能有效抑制Kv1.5的量的權(quán)利要求1的化合物。
13.權(quán)利要求11的方法，其中所述疾病為心臟心律失常。
14.權(quán)利要求13的方法，其中所述心臟心律失常為心房纖維性顫動。
15.權(quán)利要求13的方法，其中所述心臟心律失常選自心房撲動、心房心律失常和室上性心動過速。
16.權(quán)利要求11的方法，其中疾病為血栓栓塞事件。
17.權(quán)利要求16的方法，其中血栓栓塞事件為中風(fēng)。
18.權(quán)利要求11的方法，其中疾病為充血性心力衰竭。
19.一種藥物制劑，其包括藥學(xué)上可接受的載體和權(quán)利要求1中化合物或其藥學(xué)上可接受的晶形或水合物。
20.一種藥物組合物，其通過組合權(quán)利要求1化合物和藥學(xué)上可接受的載體制成。
21.一種治療心臟心律失常的方法，包括給藥權(quán)利要求1的化合物和選自以下化合物一種的化合物具有Kv1.5阻斷活性的抗心律失常藥、ACE抑制劑、血管緊張素II拮抗劑、強心苷、L型鈣通道阻斷劑、T型鈣通道阻斷劑、選擇性和非選擇性β阻斷劑、內(nèi)皮素拮抗劑、凝血因子抑制劑、阿司匹林、非選擇性NSAIDs、華法令、Xa因子抑制劑、低分子量肝素、未分離肝素、氯吡格雷、噻氯匹定、IIb/1IIa受體拮抗劑、5HT受體拮抗劑、整聯(lián)蛋白受體拮抗劑、凝血烷受體拮抗劑、TAFI抑制劑和P2T受體拮抗劑。
22.一種在患有心房纖維性顫動的患者中誘導(dǎo)產(chǎn)生正常竇性心律的方法，其包括使用權(quán)利要求1化合物治療患者。
23.一種治療患者心動過速的方法，其包括結(jié)合權(quán)利要求1的化合物用抗心動過速裝置治療患者。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有結(jié)構(gòu)(I)的化合物，用作鉀通道抑制劑以治療心臟心律失常等等。
文檔編號A61K31/44GK1856472SQ200480027377
公開日2006年11月1日 申請日期2004年9月17日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月23日
發(fā)明者C·J·丁斯莫爾, J·M·伯格曼, C·J·麥金太爾, R·伊薩克斯, D·A·克萊爾蒙 申請人:默克公司