專利名稱：使用伊馬替尼和米哚妥林治療胃腸道基質(zhì)腫瘤的制作方法
胃腸道基質(zhì)腫瘤的治療本發(fā)明涉及包括伊馬替尼(imatinib)或其可藥用鹽和蛋白激酶C抑制劑如星孢素衍生物米哚妥林(midostaurin)(也稱為PKC412)或其可藥用鹽的組合治療，用于制備用來治療胃腸道基質(zhì)腫瘤(GIST)的藥物組合物；該組合治療在治療GIST中的用途，和治療患有GIST的溫血動物、包括人的方法，該方法向所述需要這種治療的動物施用伊馬替尼或其可藥用鹽和米哚妥林或其可藥用鹽的有效組合。
胃腸道基質(zhì)腫瘤(GIST)是最近表征的一族間充質(zhì)腫瘤，其起源于胃腸道，最常見于胃(占全部GIST的60-70％)，也源于食管、小腸、結(jié)腸和直腸。GIST也罕有地發(fā)生于胃腸道外側(cè)。過去，這些腫瘤以不同方式被分類為平滑肌瘤、成平滑肌瘤、或平滑肌肉瘤或其他類型肉瘤。然而，現(xiàn)在已經(jīng)清楚基于它們獨(dú)特的分子發(fā)病機(jī)理和臨床特征，GIST代表一組獨(dú)特的臨床病理學(xué)疾病。GIST現(xiàn)在能夠被明確診斷并且與其它類型間充質(zhì)腫瘤區(qū)分開來，例如，通過證明典型的組織學(xué)特征和/或KIT蛋白表達(dá)的免疫組織化學(xué)證據(jù)。
盡管GIST的約20例/百萬的估計發(fā)病率較小，但其是最常見的胃腸道間充質(zhì)腫瘤。直到最近，唯一有效的治療是手術(shù)切除。常規(guī)細(xì)胞毒化學(xué)治療和放射治療的有限價值已導(dǎo)致晚期GIST成為必然惡化和致命的病癥，患者平均存活時間從20個月(轉(zhuǎn)移的GIST)到一年或更短時間(術(shù)后復(fù)發(fā))。
伊馬替尼是選擇性抑制特定酪氨酸激酶的小分子，其最近已顯示作為晚期GIST患者的有價值的治療方法。在此處引入作為參考的PCT公開WO 02/34727中已經(jīng)描述了使用伊馬替尼作為單一療法用于治療GIST。但是，已有報道伊馬替尼的原藥抗藥性(primary resistance)存在于患者群中，例如一項研究中13.7％的患者。此外，許多患者對使用伊馬替尼治療獲得抗藥性。更普遍而言，該抗藥性在某些損傷中部分與疾病發(fā)展相伴隨，但在其它損傷中持續(xù)控制疾病。因此，這些患者維持伊馬替尼治療但明確需要額外或替代的治療。
蛋白激酶C是細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中的關(guān)鍵酶之一，它在控制細(xì)胞增殖和分化中具有樞紐作用。PKC是一族絲氨酸蘇氨酸激酶。至少已有12種PKC同工型已被鑒別，基于它們的結(jié)構(gòu)和底物要求，它們通常被分成3組。已發(fā)現(xiàn)，與正常胸部組織相比，在人類乳房腫瘤活組織切片檢查中PKC的表達(dá)升高，高PKC表達(dá)已被視為人類星狀細(xì)胞瘤中惡性腫瘤的生物標(biāo)記物。PKC的同工型之一PKCθ，是T細(xì)胞中存活信號的正性調(diào)節(jié)劑。有趣的是，PKCθ在GIST中被激活，如GIST中PKCθ的組成型磷酸化所顯示以及抑制PKCθ活性導(dǎo)致GIST細(xì)胞死亡所證明。因而，PKCθ可被視為治療性干預(yù)GIST的潛在目標(biāo)激酶。具體而言，PKC抑制劑在治療伊馬替尼抗藥性GIST中是有益處的。
因此，本發(fā)明涉及治療GIST的方法，其包括對GIST患者施用伊馬替尼和蛋白激酶C抑制劑的組合。
伊馬替尼是具有式1的4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]苯基]-苯甲酰胺， 伊馬替尼的制備及其用途、尤其是作為抗腫瘤劑的用途描述于1993年10月6日公開的歐洲專利申請EP-A-0564409的實施例21中，以及在多個其它國家的同族申請和專利中，例如美國專利5,521,184及日本專利2706682，它們?nèi)吭诖艘胱鳛閰⒖肌?br> 可藥用鹽是可藥用酸加成鹽，例如與無機(jī)酸所成的鹽，如鹽酸、硫酸或磷酸，或與合適的有機(jī)羧酸或磺酸所成的鹽，例如脂肪族單或二羧酸，如三氟乙酸、乙酸、丙酸、羥基乙酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、羥基馬來酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸或草酸，或氨基酸如精氨酸或賴氨酸，芳香族羧酸如苯甲酸、2-苯氧基-苯甲酸、2-乙酰氧基-苯甲酸、水楊酸、4-氨基水楊酸，芳香族-脂肪族羧酸如扁桃酸或肉桂酸，雜芳族羧酸如煙酸或異煙酸，脂肪族磺酸如甲烷-、乙烷-或2-羥乙烷-磺酸，或芳族磺酸，例如苯磺酸、對-甲苯磺酸或萘-2-磺酸。
1999年1月28日公開的PCT專利申請WO99/03854描述了伊馬替尼的單甲烷磺酸加成鹽及其優(yōu)選的晶體形式。伊馬替尼的單甲烷磺酸鹽在很多國家中以商標(biāo)Glivec或GleevecTM上市。
取決于種類、年齡、個體狀況、施用方式和所涉及的臨床情況，向約70千克體重的溫血動物、特別是智人(Homo sapiens)種患者施用有效劑量的伊馬替尼、特別是其單甲烷磺酸鹽，例如日口服劑量為約100-1000mg，優(yōu)選200-600mg，尤其400mg。對于患有不可切除的或轉(zhuǎn)移的惡性GIST成人患者，根據(jù)本發(fā)明推薦伊馬替尼起始口服劑量為每日400-600mg，特別是每日600mg。對于治療響應(yīng)評價后響應(yīng)不充分的患者，可以安全地考慮將伊馬替尼劑量遞增至每日800或1000mg，只要患者受益于治療并且不存在限制性毒性，即可對患者進(jìn)行治療。
美國專利第5,093,330號描述了蛋白激酶C抑制劑及其施用，其在此引入作為參考。米哚妥林是特別重要的蛋白激酶C抑制劑。
米哚妥林是式N-[(9S，10R，11R，13R)-2，3，10，11，12，13-六氫-10-甲氧基-9-甲基-1-氧代-9，13-環(huán)氧-1H，9H-二吲哚并[1，2，3-gh3′，2′，1′-lm]吡咯并[3，4-j][1，7]苯并二氮雜環(huán)壬四烯-11-基]-N-甲基苯甲酰胺的星孢素衍生物或其鹽，被稱為米哚妥林或PKC412。
在前引用的美國專利第5,093,330號描述了米哚妥林的制備和其作為蛋白激酶C選擇性抑制劑的用途及其可藥用鹽。
米哚妥林可以口服施用，劑量達(dá)約300mg/日，例如100-300mg/日。米哚妥林以單一劑量施用或分成每日2劑或3劑施用，優(yōu)選2劑。米哚妥林特別重要的劑量是200-225mg/日，特別是每日100mg兩次(總共200mg/日)。劑量上限由副作用決定，其可通過對被治療患者的試驗來測定。
用于本文的術(shù)語“伊馬替尼抗藥性GIST”或“伊馬替尼治療難治性的胃腸道基質(zhì)腫瘤”定義了用伊馬替尼不再治療有效或治療效果降低的胃腸道基質(zhì)腫瘤。
本發(fā)明涉及伊馬替尼或其可藥用鹽和米哚妥林或其可藥用鹽的組合的用途。本發(fā)明涉及伊馬替尼或其可藥用鹽和米哚妥林或其可藥用鹽的組合在制備用于治療胃腸道基質(zhì)腫瘤、例如伊馬替尼抗藥性胃腸道基質(zhì)腫瘤的藥物中的用途。
這樣的組合治療在本文中被稱為“本發(fā)明的組合”。本發(fā)明的組合尤其是組合的制劑。本文中所用的術(shù)語“組合的制劑”尤其定義了“組分包”，其含義是至少兩種上文定義的活性成分可獨(dú)立給藥，或使用不同量成分的不同固定組合給藥，即同時或在不同的時間點(diǎn)給藥。組分包的各組分可例如同時或按時間順序交錯施用，即在不同時間點(diǎn)和相同或不同的時間間隔施用組分包的任意組分。優(yōu)選地，所選擇的時間間隔使得聯(lián)合使用各組分對所治療疾病的效果大于僅使用任何一種活性成分獲得的效果。在組合制劑中所施用的伊馬替尼和米哚妥林的總量比率可以變化，例如以滿足所治療的患者亞群的需要或單一患者的需要，該不同的需要可能由于患者的年齡、性別、體重等所致。
本發(fā)明還涉及包裝的伊馬替尼或包裝的米哚妥林，其包括使用兩種化合物或其鹽一起用于治療GIST的說明書。
一方面，本發(fā)明提供了治療GIST的方法，包括向有需要的溫血動物、特別是人施用對抗GIST聯(lián)合治療有效量的本發(fā)明的組合。更特別的是，本發(fā)明提供了治療患有GIST患者的方法，其包括向患者施用伊馬替尼或其可藥用鹽和米哚妥林或其可藥用鹽的有效組合。更特別的是，本發(fā)明提供了治療患有GIST患者的方法，其包括向患者施用伊馬替尼或其可藥用鹽和米哚妥林或其可藥用鹽的有效組合，其中伊馬替尼作為口服藥物制劑以每日100至1000mg、優(yōu)選每日200至800mg、特別是每日400、600或800mg、最特別為每日600mg的劑量施用，米哚妥林作為口服藥物制劑以每日100至300mg、特別是每日150至250mg、最特別為每日200mg的劑量施用。最優(yōu)選地，伊馬替尼以其單甲烷磺酸鹽施用。
本發(fā)明涉及伊馬替尼或其可藥用鹽和米哚妥林或其可藥用鹽的組合在制備用于治療胃腸道基質(zhì)腫瘤、例如伊馬替尼-抗藥性胃腸道基質(zhì)腫瘤的藥物中的用途，其中伊馬替尼和米哚妥林獨(dú)立給藥。在本發(fā)明的一個實施方案中，伊馬替尼和米哚妥林各自口服施用。
藥物組合物伊馬替尼藥物制劑按下列組成制備含有相當(dāng)于100mg伊馬替尼(游離堿)的119.5mg伊馬替尼甲磺酸鹽作為活性物質(zhì)的膠囊。
組合物1伊馬替尼甲磺酸鹽119.5mg纖維素MK GR 92mg交聯(lián)聚維酮XL15mgAerosil 200 2mg硬脂酸鎂1.5mg230mg
通過混合各成分并將混合物填充入1號硬明膠膠囊中制備膠囊。
米哚妥林藥物制劑組合物A將Gelucire 44/14(82份)加熱至60℃熔化。將粉末狀米哚妥林(18份)加入到熔化的物料中。將所得混合物均化，將獲得的分散物裝入至不同尺寸的硬明膠膠囊中，因此一些膠囊含有25mg劑量、其它膠囊含有75mg劑量的米哚妥林。所得膠囊適于口服施用。
組合物B將Gelucire 44/14(86份)加熱至60℃熔化。將粉末狀米哚妥林(14份)加入到熔化的物料中。將混合物均化，將獲得的分散物裝入至不同尺寸的硬明膠膠囊中，因此一些膠囊含有25mg劑量、其它膠囊含有75mg劑量的米哚妥林。所得膠囊適于口服施用。
從Gattefossé商購可得的Gelucire 44/14是C8-C18飽和脂肪酸與甘油的酯和分子量約為1500的聚乙二醇的混合物，脂肪酸組成規(guī)格為以重量計4-10％辛酸、3-9％癸酸、40-50％月桂酸、14-24％肉豆蔻酸、4-14％棕櫚酸及5-15％硬脂酸。
Gelucire配方的優(yōu)選實例的組成為Gelucire(44/14)47g米哚妥林3.0g填充至60ml Twist off燒瓶中。
軟凝膠實施例將含有下列微乳玉米油(cornoil)甘油酯 85.0mg聚乙二醇400128.25mgCremophor RH 40213.75mg米哚妥林 25.0mgDL α生育酚0.5mg無水乙醇 33.9mg總計 486.4mg
治療實施例使用單一日劑量為600mg伊馬替尼堿的伊馬替尼甲磺酸鹽和每日兩次100mg劑量的米哚妥林(4膠囊b.i.d.)治療患有伊馬替尼治療難治性的、不可切除或轉(zhuǎn)移的胃腸道基質(zhì)腫瘤的成年患者。伊馬替尼早晨劑量應(yīng)當(dāng)在服用米哚妥林前半小時服用。兩種藥物均與食物和一大杯水一起服用，以最小化胃腸道刺激的危險。在發(fā)生嚴(yán)重副反應(yīng)的情況下，將米哚妥林的劑量減至100mg/日(50mg b.i.d.)。
六名患者中有兩名在治療期間疾病穩(wěn)定。
權(quán)利要求
1.包含伊馬替尼或其可藥用鹽和米哚妥林或其可藥用鹽的組合在制備用于治療胃腸道基質(zhì)腫瘤的藥物中的用途。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中伊馬替尼以100-1000mg劑量施用。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的用途，其中所施用伊馬替尼的劑量是每日200-800mg。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的用途，其中每日施用的伊馬替尼劑量是400、600或800mg。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中米哚妥林以每日100-300mg劑量施用。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的用途，其中劑量是每日150-250mg。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的用途，其中劑量是每日200mg。
8.根據(jù)上述權(quán)利要求任意一項的用途，其中伊馬替尼和米哚妥林各自口服施用。
9.根據(jù)上述權(quán)利要求任意一項的用途，其中伊馬替尼作為其單甲磺酸鹽施用。
10.根據(jù)上述權(quán)利要求任意一項的用途，其中伊馬替尼和米哚妥林獨(dú)立地給藥。
11.根據(jù)上述權(quán)利要求任意一項的用途，其中胃腸道基質(zhì)腫瘤是伊馬替尼抗藥性胃腸道基質(zhì)腫瘤。
12.本發(fā)明的組合在制備用于治療胃腸道基質(zhì)腫瘤的藥物中的用途。
13.權(quán)利要求12中的用途，其中胃腸道基質(zhì)腫瘤是伊馬替尼的治療難治性的。
14.商用包裝，包含包裝的伊馬替尼或包裝的米哚妥林以及使用伊馬替尼和米哚妥林或其鹽一起用于治療胃腸道基質(zhì)腫瘤的說明書。
15.治療患有胃腸道基質(zhì)腫瘤患者的方法，其包括向患者施用伊馬替尼或其可藥用鹽和米哚妥林或其可藥用鹽的有效組合。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含伊馬替尼或其可藥用鹽和米哚妥林或其可藥用鹽的組合在制備用于治療胃腸道基質(zhì)腫瘤、例如伊馬替尼抗藥性胃腸道基質(zhì)腫瘤的藥物中的用途。
文檔編號A61K31/497GK1852738SQ200480027063
公開日2006年10月25日 申請日期2004年9月17日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月19日
發(fā)明者S·迪米特里耶維奇, J·A·佛萊徹, S·L·西爾貝曼 申請人:諾瓦提斯公司