專利名稱：阿昔洛韋緩釋片及其制備方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明屬于藥物制劑領域，涉及一種藥物的制備方法，具體地說是一種阿昔洛韋 緩釋片制備方法。
背景技術(shù)：
阿昔洛韋(Aciclovir)是第二代廣譜抗病毒藥物，是1981年世界上首次上市的第 一個特異性抗皰疹類病毒的開環(huán)核苷類藥物，已成為世界范圍內(nèi)暢銷的主要藥物之一。該 藥主要適用于急性帶狀皰疹、生殖器皰疹及水痘。由于阿昔洛韋的半衰期很短(t1/2 = 2.5小時)，生物利用度低(僅為10% 20%),為有效控制病情，服用常規(guī)速釋的阿昔洛韋口服制劑，患者每天需服藥5次。每天服 藥次數(shù)太多，且不分白天晚上，病人很難遵從醫(yī)囑，多有漏服，非常不利于病情的控制，臨床 治療上迫切需要一藥物作用周期比阿昔洛韋普通制劑更長的緩控釋制劑，從而大大減少每 天服藥次數(shù)、改善病人用藥的順應性。目前已在國內(nèi)上市生產(chǎn)阿昔洛韋緩釋片，規(guī)格200mg/ 片，每日服3次，每次2片，作為“緩釋”制劑仍需每天多次給藥，不利于方便給藥和病情的 有效控制。阿昔洛韋難溶于水，為了控制主藥的釋放速度，使其達到12小時平穩(wěn)的釋藥速 度，要選擇適當?shù)墓羌懿牧?，同時要為緩釋顆粒和控釋顆粒這兩部分選擇適當?shù)妮o料，使兩 部分混合壓片能達到最佳的釋放效果。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種能夠減少給藥次數(shù)，改善用藥順應性，實現(xiàn)更有效地 控制病情的阿昔洛韋緩釋片。本發(fā)明的目的還在于提供一種阿昔洛韋緩釋片的制備方法。本發(fā)明的目的是這樣實現(xiàn)的本發(fā)明的阿昔洛韋緩釋片的重量百分比組成為阿昔洛韋60-64%、羥丙甲纖維素 K100M10-12%、羥丙甲纖維素E5LV 1. 2-1. 3%、微晶纖維素15-20%、乳糖5-6%、微粉硅膠 2. 4-2. 6%和硬脂酸鎂0. 4-0. 6%；1/3-1/5的阿昔洛韋、乳糖和1/5的微晶纖維素和適量的 羥丙甲纖維素E5LV制成速釋顆粒；2/3-4/5量的阿昔洛韋、羥丙甲纖維素K100M、2/5量的 微晶纖維素和適量羥丙甲纖維素E5LV制成緩釋顆粒；速釋顆粒、緩釋顆粒、2/5量的微晶纖 維素、微粉硅膠和硬脂酸鎂混合壓成緩釋片。本發(fā)明的阿昔洛韋緩釋片的制備方法為原料的重量百分比組成為阿昔洛韋60-64%、羥丙甲纖維素K100M 10_12%、羥丙 甲纖維素E5LV 1. 2-1. 3%、微晶纖維素15-20%、乳糖5-6%、微粉硅膠2. 4-2. 6%和硬脂酸 鎂 0. 4-0. 6% ；按等量遞增稀釋法加入1/3-1/5量的阿昔洛韋、乳糖和1/5量的微晶纖維素，混合 均勻，用無氣噴霧系統(tǒng)加入適量重量比濃度為5%的羥丙甲纖維素E5LV水溶液制成軟材， 40目篩制粒，60°C干燥，40目篩整粒，得到速釋顆粒；
按等量遞增稀釋法加入2/3-4/5量的阿昔洛韋、羥丙甲纖維素KlOOMh和2/5量的 微晶纖維素，混合均勻，用無氣噴霧系統(tǒng)加入適量重量比濃度為5%羥丙甲纖維素E5LV水 溶液制成軟材，40目篩制粒，60°C干燥，40目篩整粒，得到緩釋顆粒；依次加入緩釋顆粒、速釋顆粒、2/5量的微晶纖維素、微粉硅膠和硬脂酸鎂，混和均 勻，上機壓片，得到阿昔洛韋緩釋片。本發(fā)明提供了一種抗皰疹病毒藥物阿昔洛韋緩釋片制劑，規(guī)格為600mg/片，一天 兩次給藥，減少給藥次數(shù)，改善用藥順應性，實現(xiàn)更有效地控制病情。本發(fā)明的阿昔洛韋緩 釋片，通過制備速釋顆粒、緩釋顆粒、并壓制成片的工藝制成，使藥物的釋放量在1小時、4 小時和10小時分別達到30-45%,50% -65%與75%以上。本發(fā)明中的羥丙甲纖維素K100M為溶蝕性骨架體材料、微晶纖維素與乳糖為填充 劑、羥丙甲纖維素E5LV為粘合劑、微粉硅膠為助流劑、硬脂酸鎂為潤滑劑。本發(fā)明的方法的主體是采用濕法制粒工藝分別制備速釋顆粒、緩釋顆粒，并加入 助流劑等輔料壓制而成阿昔洛韋緩釋片，其特點如下1、制造工藝本發(fā)明的阿昔洛韋緩釋片應用“速釋-緩釋含藥顆粒單獨制粒、 速-緩釋顆粒按比例混合制片”的工藝。2、藥物釋放特征及藥物作用特征本發(fā)明的阿昔洛韋緩釋片(12小時)具有特定 的制備工藝技術(shù)，其藥物釋放特征是藥物以“速釋-緩釋相結(jié)合的組合式”型態(tài)控制釋藥。3、本發(fā)明的阿昔洛韋緩釋片釋放周期達到12小時，比上市的同類品種的釋放周 期都長，減少了給藥次數(shù)，為患者提供了方便。采用“速釋-緩釋含藥顆粒單獨制粒、速-緩釋顆粒按比例混合制片”工藝制備的 阿昔洛韋緩釋片可達到12小時的釋藥速度，治療期一天2次給藥，維持期一天1次給藥，其 M小時服用量大大少于常規(guī)速釋的阿昔洛韋口服制劑，改善了病人用藥的順應性，降低了 該藥的毒副作用，實現(xiàn)更有效地控制病情，其治療費用比一天三次用藥以及常規(guī)速釋用藥 費用降低25% -35%，降低了廣大患者的用藥支出。所述緩釋片照釋放度測定法(中國藥典2010年版二部附錄》)第一法)，采用溶出 度測定法第二法的裝置，以PH6. 8磷酸鹽緩沖液900ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘75轉(zhuǎn)，將裝有 片的耐腐蝕線圈(直徑1cm、間距0. 5cm、高2. 5cm)放入溶出杯中，依法操作，經(jīng)1、4、10小 時，分別取溶液5ml，用0. 45 μ m濾膜濾過，并及時在操作容器中補充相同溫度的pH6. 8磷酸 鹽緩沖液5ml。精密量取1、4、10小時取樣續(xù)濾液1. 0ml，置50ml量瓶中，用pH6. 8磷酸鹽 緩沖液稀釋至刻度，作為供試品溶液。另取阿昔洛韋對照品25mg，精密稱定，用pH6. 8磷酸 鹽緩沖液溶解并稀釋成每Iml含10 μ g的溶液作為對照品溶液。取供試品溶液和對照品溶 液，照分光光度法(中國藥典2000年版二部附錄IVA)，在252nm波長處測定吸收度，分別 計算出每片在不同時間的釋放量。本品每片在1小時、4小時和10小時的釋放量分別達到 30-45%,50% -65%與 75% 以上。
具體實施例方式下面舉例對本發(fā)明做更詳細地描述實施方式一原料配比
阿昔洛韋600g
羥丙甲纖維素KIOOM109g
羥丙甲纖維素E5LV12．2g
微晶纖維素。[50g
乳糖50g
微粉硅膠24g
硬脂酸鎂4．8g
制備方法
速釋部分按等量遞增稀釋法加入l／3處方量的阿昔洛韋1乳糖和l／5處方量的微晶纖維素，混合均勻，用無氣噴霧系統(tǒng)加入適量5％羥丙甲纖維素E5LV 2長溶液制軟材，40目篩制粒，604℃干燥，40目篩整粒。
緩釋部分按等量遞增稀釋法加入2．／’3處方量的阿昔洛韋1羥丙甲纖維素KIOOM1和2／5處方量的微晶纖維素，混合均勻，用無氣噴霧系統(tǒng)加入適量5％羥丙甲纖維素E5水溶液制軟材，40目篩制粒，604℃干燥，40目篩整粒。
壓片依次加入阿昔洛韋緩釋顆粒1阿昔洛韋速釋顆粒12．／’5處方量的微晶纖維素1微粉硅膠和硬脂酸鎂，混和均勻，壓制成1000片，即得阿昔洛韋緩釋片。
實施方式二
原料配比
阿昔洛韋600g
羥丙甲纖維素KIOOM109g
羥丙甲纖維素E5LV12．2g
微晶纖維素。[75g
乳糖50g
微粉硅膠24g
硬脂酸鎂4．8g
制備方法
速釋部分按等量遞增稀釋法加入1．／’4處方量的阿昔洛韋1乳糖和l／5處方量的微晶纖維素，混合均勻，用無氣噴霧系統(tǒng)加入適量5％羥丙甲纖維素E5LV 2長溶液制軟材，40目篩制粒，604℃干燥，40目篩整粒。
緩釋部分按等量遞增稀釋法加入3．／’4處方量的阿昔洛韋1羥丙甲纖維素KIOOM1和2／5處方量的微晶纖維素，混合均勻，用無氣噴霧系統(tǒng)加入適量5％羥丙甲纖維素E5水溶液制軟材，40篩制粒，604℃干燥，40目篩整粒。
壓片依次加入阿昔洛韋緩釋顆粒1阿昔洛韋速釋顆粒12．／’5處方量的微晶纖維素1微粉硅膠和硬脂酸鎂，混和均勻，壓制成1000片，即得阿昔洛韋緩釋片。
實施方式三
原料配比
阿昔洛韋600g
羥丙甲纖維素KIOOM109g
羥丙甲纖維素E5LV12．2g
微晶纖維素200g乳糖50g微粉硅膠Mg硬脂酸鎂4. Sg制備方法速釋部分按等量遞增稀釋法加入1/5處方量的阿昔洛韋、乳糖和1/5處方量的微 晶纖維素，混合均勻，用無氣噴霧系統(tǒng)加入適量5%羥丙甲纖維素E5LV水溶液制軟材，40目 篩制粒，60°C干燥，40目篩整粒。緩釋部分按等量遞增稀釋法加入4/5處方量的阿昔洛韋、羥丙甲纖維素K100M、 和2/5處方量的微晶纖維素，混合均勻，用無氣噴霧系統(tǒng)加入適量5%羥丙甲纖維素E5水溶 液制軟材，40目篩制粒，60°C干燥，40目篩整粒。壓片依次加入阿昔洛韋緩釋顆粒、阿昔洛韋速釋顆粒、2/5處方量的微晶纖維 素、微粉硅膠和硬脂酸鎂，混和均勻，壓制成1000片，即得阿昔洛韋緩釋片。三個實施例制備的阿昔洛韋緩釋片及市售阿昔洛韋緩釋片，釋放特征為
權(quán)利要求
1.一種阿昔洛韋緩釋片，其特征是重量百分比組成為阿昔洛韋60-64%、羥丙甲纖維 素K100M 10-12%、羥丙甲纖維素E5LV 1. 2-1. 3%、微晶纖維素15-20%、乳糖5-6%、微粉 硅膠2. 4-2. 6%和硬脂酸鎂0. 4-0. 6% ； 1/3-1/5的阿昔洛韋、乳糖和1/5的微晶纖維素和 適量的羥丙甲纖維素E5LV制成速釋顆粒；2/3-4/5量的阿昔洛韋、羥丙甲纖維素K100M、2/5 量的微晶纖維素和適量羥丙甲纖維素E5LV制成緩釋顆粒；速釋顆粒、緩釋顆粒、2/5量的微 晶纖維素、微粉硅膠和硬脂酸鎂混合壓成緩釋片。
2.一種阿昔洛韋緩釋片的制備方法，其特征是原料的重量百分比組成為阿昔洛韋60-64%、羥丙甲纖維素K100M 10-12%、羥丙甲纖 維素E5LV 1. 2-1. 3%、微晶纖維素15-20%、乳糖5-6%、微粉硅膠2. 4-2. 6%和硬脂酸鎂 0. 4-0. 6% ；按等量遞增稀釋法加入1/3-1/5量的阿昔洛韋、乳糖和1/5量的微晶纖維素，混合均 勻，用無氣噴霧系統(tǒng)加入適量重量比濃度為5%的羥丙甲纖維素E5LV水溶液制成軟材，40 目篩制粒，60°C干燥，40目篩整粒，得到速釋顆粒；按等量遞增稀釋法加入2/3-4/5量的阿昔洛韋、羥丙甲纖維素K100M和2/5量的微晶 纖維素，混合均勻，用無氣噴霧系統(tǒng)加入適量重量比濃度為5%羥丙甲纖維素E5LV水溶液 制成軟材，40目篩制粒，60°C干燥，40目篩整粒，得到緩釋顆粒；依次加入緩釋顆粒、速釋顆粒、2/5量的微晶纖維素、微粉硅膠和硬脂酸鎂，混和均勻， 上機壓片，得到阿昔洛韋緩釋片。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種阿昔洛韋緩釋片及其制備方法。阿昔洛韋60-64%、羥丙甲纖維素K100M10-12%、羥丙甲纖維素E5LV1.2-1.3%、微晶纖維素15-20%、乳糖5-6%、微粉硅膠2.4-2.6%和硬脂酸鎂0.4-0.6%；1/3-1/5的阿昔洛韋、乳糖和1/5的微晶纖維素和適量的羥丙甲纖維素E5LV制成速釋顆粒；2/3-4/5量的阿昔洛韋、羥丙甲纖維素K100M、2/5量的微晶纖維素和適量羥丙甲纖維素E5LV制成緩釋顆粒；速釋與緩釋顆粒、2/5量的微晶纖維素、微粉硅膠和硬脂酸鎂混合壓成緩釋片。其1、4和10小時的釋放量可分別達到30-45%、50%-65%與75%以上；服用方便，療效確切、其釋放周期可達到12小時，減少了給藥次數(shù)。
文檔編號A61K31/522GK102058553SQ20101060838
公開日2011年5月18日 申請日期2010年12月28日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月28日
發(fā)明者張紅梅, 范寧 申請人:哈藥集團三精制藥股份有限公司