專利名稱：：阿昔洛韋制劑的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及具有提高的生物利用度的阿昔洛韋制劑，所述提高的生物利用度導致提高的功效和/或更低的施用頻率。
背景技術：
：阿昔洛韋(9-((2-羥基乙氧基)甲基)鳥嘌呤)是一種抑制人皰疹病毒的抗病毒劑，其中所述的皰疹病毒包括1型單純皰疹病毒(HSV-1)和2型單純皰疹病毒(HSV-2)、水痘帶狀皰疹病毒、EB病毒(EBV)和巨細胞病毒(CMV)。阿昔洛韋的抑制活性對這些病毒具有很高的選擇性。O′Brien和Campoli-Richards，Drugs，37233-309(1989)。在Shaffer等人(J.Med.Chem.14367(1971))、美國專利No.4,199,574和英國專利說明書No.1,523,865中對阿昔洛韋的化學組成進行了報道，將這些文獻引入本文作為參考。已經(jīng)證明阿昔洛韋是有效的抗病毒劑，特別是對皰疹病毒。Shaffer等人，Nature272583-585(1978)。還已經(jīng)證明阿昔洛韋可有效抑制復活的或新獲得的病毒性疾病如生殖器單純皰疹、帶狀皰疹和水痘-帶狀皰疹以及急性水痘-帶狀皰疹感染。Balfour，J.Med.Virology，S174-81(1993)。通過用長期(＞6個月)口服阿昔洛韋治療進行手術前和手術后預防已經(jīng)降低了病毒性疾病的發(fā)病率和死亡率。Prentice等人，Lancet343749-753(1994)。當在確診時就開始阿昔洛韋治療時，阿昔洛韋和AZT(疊氮胸苷)并行治療已經(jīng)將AIDS患者的存活時間延長了一年。Stein等人，Ann.Intern.Med.121100-108(1994)。此外，針對急性水痘-帶狀皰疹疾病的阿昔洛韋治療可減少發(fā)燒、慢性疼痛和皮疹進展，并加速皮膚愈合。其它用途包括但不限于粘膜與皮膚、眼和全身的單純皰疹感染(HSV)，包括人免疫缺陷病毒(HIV)-感染個體。其還可用于治療HSV腦炎、新生兒HSV感染和生殖器皰疹(初次發(fā)作治療、復發(fā)治療和復發(fā)性感染的抑制性治療)。此外，阿昔洛韋還可有效治療水痘-帶狀皰疹感染、帶狀皰疹、巨細胞病毒感染、與EB病毒有關的感染和障礙，疾病控制中心稱口服阿昔洛韋可用于孕婦。這些用途和其它用途可在AHFSDrugInformation，AmericanSocietyofHealthSystemPharmacists，Bethesda，MD，2005中找到，將其引入本文作為參考。目前阿昔洛韋以用于口服施用的膠囊劑、片劑和混懸劑的形式進行銷售?？诜┯玫陌⑽袈屙f吸收緩慢并且不規(guī)律，生物利用度為15-30％。Barnhart(編輯)，Physicians′DeskReference，Oradell，N.J.MedicalEconomicsData(1994)。目前市售制劑劑量的一半以上在糞便中被回收。Schaeffer等人，Nature，272583-585(1978)。對阿昔洛韋治療沒有響應可能是由于劑量(給藥頻率或總日劑量)不足、患者不順從、腸吸收障礙或耐病性病毒株所造成的。Mindel，J.Med.Virology，S139-44(1993)。對于兩種患者群體的病毒性疾病治療而言，急需可容易地被口服吸收的抗病毒劑，這是因為長期IV治療受到限制并且患者對目前可獲得的口服阿昔洛韋制劑的順從性差。Katlama，J.Med.VirologyS1128-133(1993)。使得可降低劑量和施用頻率的用于口服遞送的阿昔洛韋制劑將有助于患者的順從性。之前的努力一直致力于改善阿昔洛韋的口服遞送。在本文中被引入作為參考的美國專利No.5,629,016公開了有助于攝取大劑量(即高達800mg)阿昔洛韋的包含阿昔洛韋的水分散片。但是，該片劑不能改善阿昔洛韋的生物利用度。美國專利No.5,883,103公開了一種用于口服遞送阿昔洛韋的微乳系統(tǒng)。該系統(tǒng)包括含有分散于水相小滴中的阿昔洛韋的油包水型乳劑。所述小滴的平均粒度為20-40納米并且均勻分散于連續(xù)的油相中。雖然之前的努力一直致力于改善阿昔洛韋的遞送和生物利用度，但是這些努力取得的成果有限。因此，需要具有增加的生物利用度的口服阿昔洛韋制劑。發(fā)明概述本發(fā)明提供了一種組合物(例如，藥物組合物)，其包含(a)至少一種遞送劑化合物和(b)阿昔洛韋或其鹽、酯或前體藥物。優(yōu)選地，所述組合物包含治療有效量的阿昔洛韋和遞送劑化合物。本發(fā)明的組合物幫助遞送阿昔洛韋并且與不使用遞送劑化合物的施用相比增加阿昔洛韋的生物利用度。所述組合物特別適于口服施用。優(yōu)選地，所述組合物所提供的生物利用度(即，AUC)基本等于目前以Zovirax(U.S.FDANDANo.18828、19909或20089)的形式進行市售的阿昔洛韋制劑以下列方案被施用時的生物利用度(1)每4小時施用200、400或800mg阿昔洛韋，每天施用5次，(2)施用400mg阿昔洛韋，每天施用2次，(3)施用200mg阿昔洛韋，每天施用3次，(4)施用200mg阿昔洛韋，每天施用4次，或(5)施用200mg阿昔洛韋，每天施用5次。優(yōu)選的遞送劑化合物包括但不限于N-(8-[2-羥基苯甲?；鵠氨基)辛酸、N-(10-[2-羥基苯甲?；鵠氨基)癸酸、4-[(4-氯-2-羥基-苯甲酰基)氨基]丁酸(也被稱為4-[(2-羥基-4-氯苯甲?；?氨基]丁酸)、8-(N-2-羥基-5-氯苯甲?；?氨基辛酸、8-(N-2-羥基-4-甲氧基苯甲?；?-氨基-辛酸，和其鹽(例如，可藥用鹽)，以及它們的溶劑合物和水合物。所述的鹽可以是例如鈉鹽，如單鈉鹽或二鈉鹽。在一個實施方案中，所述的組合物包含阿昔洛韋或其鹽、酯或前體藥物和至少一種以下結構的遞送劑或其鹽(例如，可藥用鹽)式A其中Ar是苯基或萘基；Ar任選地被一個或多個-OH、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鏈烯基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷氧基取代；R7是C4-C20烷基、C4-C20鏈烯基、苯基、萘基、(C1-C10烷基)苯基、(C1-C10鏈烯基)苯基、(C1-C10烷基)萘基、(C1-C10鏈烯基)萘基、苯基(C1-C10烷基)、苯基(C1-C10鏈烯基)、萘基(C1-C10烷基)或萘基(C1-C10鏈烯基)；R8是氫、C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷氧基；R7任選地被C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基、-OH、-SH、-CO2R9或其任意組合取代；R9是氫、C1-C4烷基或C2-C4鏈烯基；且R7任選地夾雜有氧、氮、硫或其任意組合。根據(jù)一個實施方案，所述化合物在酸基團的α位未被氨基取代。在另一個實施方案中，所述的組合物包含阿昔洛韋或其鹽、酯或前體藥物和至少一種以下結構的遞送劑或其鹽(例如，可藥用鹽)式B其中R1、R2、R3和R4獨立地是H、-OH、鹵素、C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C1-C4烷氧基、-C(O)R8、-NO2、-NR9R10或-N+R9R10R11(R12)-；R5是H、-OH、-NO2、鹵素、-CF3、-NR14R15、-N+R14R15R16(R13)-、酰胺、C1-C12烷氧基、C1-C12烷基、C2-C12鏈烯基、氨基甲酸酯(carbamate)、碳酸酯(carbonate)、脲或-C(O)R18；R5任選地被鹵素、-OH、-SH或-COOH取代；R5任選地夾雜有O、N、S或-C(O)-；R6是C1-C12亞烷基、C2-C12亞鏈烯基或亞芳基；R6任選地被C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C1-C4烷氧基、-OH、-SH、鹵素、-NH2或-CO2R8取代；R6任選地夾雜有O或N；R7是鍵或亞芳基；R7任選地被-OH、鹵素、-C(O)CH3、-NR10R11或-N+R10R11R12(R13)-取代；R8在每次出現(xiàn)時獨立地是H、C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基或-NH2；R9、R10、R11和R12獨立地是H或C1-C10烷基；R13是鹵離子、氫氧根、硫酸根、四氟硼酸根或磷酸根；R14、R15和R16獨立地是H、C1-C10烷基、被-COOH取代的C1-C10烷基、C2-C12鏈烯基、被-COOH取代的C2-C12鏈烯基或-C(O)R17；R17是-OH、C1-C10烷基或C2-C12鏈烯基；且R18是H、C1-C6烷基、-OH、-NR14R15或N+R14R15R16(R13)-。任選地，當R1、R2、R3、R4和R5是H且R7是鍵時，R6不是C1-C6、C9或C10烷基。任選地，當R1、R2、R3和R4是H、R5是-OH、R7是鍵時，R6不是C1-C3烷基。任選地，當R1、R2、R3和R4中至少一個不是H、R5是-OH、R7是鍵時，R6不是C1-C4烷基。任選地，當R1、R2和R3是H、R4是-OCH3、R5是-C(O)CH3且R6是鍵時，R7不是C3烷基。任選地，當R1、R2、R4和R5是H、R3是-OH且R7是鍵時，R6不是甲基。在另一個實施方案中，所述的組合物包含阿昔洛韋或其鹽、酯或前體藥物和至少一種以下結構的遞送劑或其鹽(例如，可藥用鹽)式C其中R1、R2、R3、R4和R5獨立地是H、-CN、-OH、-OCH3或鹵素，R1、R2、R3、R4和R5中至少一個是-CN；且R6是C1-C12直鏈或支鏈亞烷基、亞鏈烯基、亞芳基、烷基(亞芳基)或芳基(亞烷基)。根據(jù)一個實施方案，當R1是-CN、R4是H或-CN且R2、R3和R5是H時，R6不是亞甲基((CH2)1)。本發(fā)明還提供了包含本發(fā)明的組合物的劑量單位形式(例如，口服劑量單位形式)。該劑量單位形式可以為液體或固體形式，如片劑、膠囊或顆粒，包括粉末或小藥囊。另一個實施方案是通過對動物施用本發(fā)明的組合物或劑量單位形式而將阿昔洛韋或其鹽、酯或前體藥物施用于需要其的動物(優(yōu)選哺乳動物并且更優(yōu)選人)的方法。優(yōu)選的施用途徑是口服。另一個實施方案是通過對動物施用有效量的本發(fā)明的組合物或劑量單位形式而在需要其的動物(優(yōu)選哺乳動物并且更優(yōu)選人)中治療由病毒引起的病癥或障礙的方法。換言之，施用有效量的幫助遞送阿昔洛韋或其鹽、酯或前體藥物的遞送劑化合物和有效量(例如，治療有效量)的阿昔洛韋。另一個實施方案是通過對動物施用治療有效量的本發(fā)明的組合物或劑量單位形式而在動物(優(yōu)選哺乳動物并且更優(yōu)選人)中治療由病毒引起的病癥或障礙的方法。該類病癥和障礙包括但不限于由皰疹族病毒例如1和2型單純皰疹病毒(HSV1和HSV2)、水痘帶狀皰疹病毒(VZV)、巨細胞病毒(CMV)、EB病毒(EBV)引起的那些病癥和障礙以及其它皰疹病毒感染(例如貓皰疹病毒感染)。另一個實施方案是通過施用有效量的本發(fā)明的組合物或劑量單位形式而在人或非人動物中治療病毒感染、尤其是皰疹病毒感染如1和2型單純皰疹病毒(HSV1、HSV2)、水痘帶狀皰疹病毒(VZV)、巨細胞病毒(CMV)和EB病毒(EBV)感染以及其它皰疹病毒感染(例如貓皰疹病毒感染)的方法。另一個實施方案是通過施用有效量的本發(fā)明的組合物或劑量單位形式而治療由以上列舉的病毒引起的臨床病癥或癥狀的方法，所述的病癥或癥狀包括皰疹性角膜炎(karatitis)、皰疹性腦炎、感冒瘡和生殖器感染(由單純皰疹引起)、水痘和帶狀皰疹(由水痘帶狀皰疹引起)和CMV-肺炎和視網(wǎng)膜炎，特別是在免疫受損的患者中，包括腎和骨髓移植患者以及患有獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)的患者。EB病毒(EVB)導致傳染性單核細胞增多癥，并且還表明其是鼻咽癌、免疫母細胞性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤和毛狀白斑的致病因子。另一個實施方案是通過對動物施用治療有效量的本發(fā)明的組合物或劑量單位形式而在需要其的動物(優(yōu)選哺乳動物并且更優(yōu)選人)中治療病毒感染的方法。一般而言，所述的病毒感染是可用阿昔洛韋或其鹽、酯或前體藥物治療的那些病毒感染。另一個實施方案是通過施用(優(yōu)選口服)有效量的本發(fā)明的藥物組合物而在需要其的人中急性治療帶狀皰疹的方法。優(yōu)選地，所述藥物組合物被每5小時或更長時間口服施用一次，并且每天的施用次數(shù)低于5次。優(yōu)選地，所述藥物組合物所提供的生物利用度(即，AUC)基本等于目前以Zovirax(U.S.FDANDANo.18828、19909或20089)的形式進行市售的阿昔洛韋制劑以每4小時施用200mg阿昔洛韋、每天施用5次的方案進行施用時的生物利用度。所述治療可以持續(xù)7至10天。另一個實施方案是通過使用(優(yōu)選口服)有效量的本發(fā)明的藥物組合物而在需要其的人中治療生殖器皰疹的初次發(fā)作和/或控制生殖器皰疹復發(fā)性發(fā)作的方法。優(yōu)選地，對于初次的生殖器皰疹的治療而言，所述藥物組合物(例如，400mg阿昔洛韋或等摩爾量的其鹽或前體藥物)被每5小時或更長時間施用一次，并且每天的施用次數(shù)低于5次。所述治療可以持續(xù)10天。優(yōu)選地，所述藥物組合物所提供的生物利用度(即，AUC)基本等于目前以Zovirax(U.S.FDANDANo.18828、19909或20089)的形式進行市售的阿昔洛韋制劑以每4小時施用800mg阿昔洛韋、每天施用5次的方案進行施用時的生物利用度。優(yōu)選地，對于復發(fā)性生殖器皰疹的長期抑制性治療而言，所述組合物被每天施用一次或者以更低的頻率進行施用。所述治療可以持續(xù)長達12個月，然后重新進行評估。優(yōu)選地，所述組合物所提供的生物利用度(即，AUC)基本等于目前以Zovirax(U.S.FDANDANo.18828、19909或20089)的形式進行市售的阿昔洛韋制劑以下列方案進行施用時的生物利用度(1)施用400mg阿昔洛韋，每天施用2次，(2)施用200mg阿昔洛韋，每天施用3次，(3)施用200mg阿昔洛韋，每天施用4次，或(4)施用200mg阿昔洛韋，每天施用5次。所述治療可以持續(xù)長達12個月，然后重新進行評估。另一個實施方案是通過施用(優(yōu)選口服)有效量的本發(fā)明的組合物而在需要其的人中治療水痘的方法。優(yōu)選地，所述組合物(例如，80mg/kg/天阿昔洛韋或等摩爾量的其鹽或前體藥物)被每5小時或更長時間施用一次，并且每天的施用次數(shù)低于4次。對于兒童(2歲或更大)而言，所述組合物的量可以被口服施用以提供與每個劑量20mg/kg、每天施用4次的目前以Zovirax(U.S.FDANDANo.18828、19909或20089)的形式進行市售的阿昔洛韋制劑相等的生物利用度。對于40kg以上的成人或兒童而言，所述組合物的量可以被口服施用以提供與每天4次施用800mg的目前以Zovirax(U.S.FDANDANo.18828、19909或20089)的形式進行市售的阿昔洛韋制劑相等的生物利用度。另一個實施方案是通過將至少一種遞送劑化合物與阿昔洛韋或其鹽、酯或前體藥物混合而制備本發(fā)明的組合物的方法。附圖簡要說明圖1是用實施例1所述的方法在存在和不存在遞送劑SNAC或SNAD的情況下口服施用后阿昔洛韋的血清濃度(ng/ml±標準誤差)對時間的圖。圖2、4和6-10是用實施例2所述的方法在存在或不存在遞送劑SNAC的情況下分別靜脈內(nèi)或口服施用表2所示的制劑1、3和5-9后阿昔洛韋的血清濃度(ng/ml±標準誤差)對時間的圖。圖3表示用實施例2所述的方法分別口服施用(1)制劑5(如表2所示)的400mg阿昔洛韋(不存在遞送劑)或(2)制劑2(如表2所示)的80mg阿昔洛韋和240mg遞送劑SNAC后阿昔洛韋的血清濃度(ng/ml±標準誤差)對時間的圖。圖5是用實施例2所述的方法口服施用表2所示的制劑4的伐昔洛韋(不存在或存在遞送劑)后阿昔洛韋的血清濃度(ng/ml±標準誤差)對時間的圖。發(fā)明詳述定義本文所用的術語“水合物”包括但不限于(i)包含以分子形式被結合的水的物質和(ii)包含一分子或多分子結晶水的結晶物質或者包含游離水的結晶物質。本文所用的術語“溶劑合物”包括但不限于溶劑的分子或離子與遞送劑化合物或其鹽或它們的水合物或溶劑合物的分子或離子形成的分子或離子復合物。術語“遞送劑”指的是本文所公開的任何遞送劑化合物。除非特別說明，否則術語“SNAC”指的是N-(8-[2-羥基苯甲酰基]氨基)辛酸的單鈉鹽。除非特別說明，否則術語“SNAC”指的是SNAC的所有形式，包括SNAC的所有無定形形式和多晶形式，如SNAC三水合物和序列號為60/619,418和60/569,476的美國申請(將其引入本文作為參考)中所公開的那些。本文所用的術語“SNAC三水合物”指的是其中每分子SNAC結合三分子水的SNAC的結晶形式。SNAC可以通過美國專利No.5,650,386和國際公布No.WO00/46182和WO00/59863中所述的方法制備。除非特別說明，否則術語“SNAD”指的是N-(10-[2-羥基苯甲?；鵠氨基)癸酸的單鈉鹽。術語“SNAD的二鈉鹽”指的是N-(10-[2-羥基苯甲酰基]氨基)癸酸的二鈉鹽?！坝行Я康陌⑽袈屙f”指的是可有效治療或預防在一段時間中被施用阿昔洛韋的活體的病癥、例如在所需的給藥期間提供治療作用的量的阿昔洛韋?！坝行Я康倪f送劑”是能確保和/或幫助經(jīng)由任意施用途徑(如本申請中所討論的那些，包括但不限于口服(例如，跨越胃腸道生物膜)、鼻、肺、皮膚、口腔、陰道和/或眼途徑)吸收所需量阿昔洛韋的量的遞送劑。除非特別說明，否則當位于藥動學數(shù)值前面(例如平均峰值)時術語“平均”表示該藥動學數(shù)值的算術平均值。除非特別說明，否則本文和所附權利要求中所用的單數(shù)形式包括復數(shù)指示物。因此，例如，在提及“一個分子”時包括一個或多個該類分子，“一種試劑”包括一種或多種該類不同的試劑，在提及“一種抗體”時包括一種或多種該類不同的抗體，在提及“該方法”時包括本領域普通技術人員已知的可能是對本文所述的方法的修改或取代的等價步驟和方法。術語“約”一般指的是在給定數(shù)值或范圍的10％、優(yōu)選5％、更優(yōu)選1％內(nèi)。本文所用的術語“烷基”和“鏈烯基”分別包括直鏈和支鏈的烷基和鏈烯基取代基。短語“可藥用”指的是當被施用于哺乳動物時是生理學可耐受的并且通常不產(chǎn)生變應性反應或類似的不希望的反應如嘈雜(gastricupset)、頭暈等的添加劑或組合物。“由病毒引起的病癥或障礙”指的是由病毒引起的、被病毒復雜化的或被病毒惡化的動物的任何病癥或障礙。該類病癥或障礙包括但不限于由皰疹族病毒例如1型和2型單純皰疹病毒(HSV1，HSV2)、水痘帶狀皰疹病毒(VZV)、巨細胞病毒(CMV)、EB病毒(EBV)引起的那些病癥或障礙以及其它皰疹病毒感染(例如貓皰疹病毒感染)。本文所用的術語“治療”包括一種或多種下列情況(a)阻止、延遲發(fā)作(即，障礙的臨床表現(xiàn)之前的時期)和/或降低障礙發(fā)展或惡化的風險；(b)緩解或減輕哺乳動物障礙的至少一種癥狀，包括例如高鈣血癥；或(c)緩解或減輕哺乳動物所經(jīng)歷的障礙的表現(xiàn)的強度和/或持續(xù)時間，所述表現(xiàn)包括但不限于對給定刺激(例如，壓力、組織損傷或低溫)有響應的那些。術語“治療”還包括預防性地預防、醫(yī)治、治愈、減輕、緩解、改變、補救、改良、改善或影響病癥(例如，疾病)、病癥的癥狀或出現(xiàn)病癥的傾向。阿昔洛韋術語“阿昔洛韋”指的是9-(2-羥基乙氧基甲基)鳥嘌呤。阿昔洛韋的適宜的鹽(例如，可藥用鹽)和酯在美國專利No.4,199,574中有描述(將其引入本文作為參考)，包括但不限于阿昔洛韋鈉和阿昔洛韋戊酸酯。阿昔洛韋還可以形成酸加成鹽，如可以與鹽酸、硫酸、磷酸、馬來酸、富馬酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸和乙酸形成酸加成鹽。在美國專利No.4,199,574(將其引入本文作為參考)中公開了阿昔洛韋的合成。阿昔洛韋可以以商品名ZoviraxTM從GlaxoSmithKline(ResearchTrianglePark，NC)商購獲得。還可以使用在體內(nèi)轉化成9-(2-羥基乙氧基甲基)鳥嘌呤的任何前體藥物。本文所用的術語“前體藥物”包括所述藥物的可藥用鹽。阿昔洛韋前體藥物包括下式的被取代的嘌呤或其鹽其中R是氫、羥基或氨基；X是氧或硫；Y是氫或羥基甲基；且Z是-H、C1-16烷基或-OCOCH(R1)NH2，其中R1是-CH[CH3]2。適宜的阿昔洛韋前體藥物包括但不限于美國專利No.4,609,662、4,758,572和4,957,924中所述的那些，將它們引入本文作為參考。該類前體藥物的一個非限制性實例是2-[(2-氨基-1，6-二氫-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]乙基酯(伐昔洛韋)及其可藥用鹽。伐昔洛韋可以以其鹽酸鹽的形式以商品名ValtrexTM從GlaxoSmithKline(ResearchTrianglePark，NC)商購獲得。用于治療本文所述的所有病癥和障礙的阿昔洛韋的治療有效量是足以抑制或緩解與病毒感染有關的病癥的量。正如本領域技術人員所公認的那樣，治療劑的有效量將隨多種因素而變化，所述因素包括阿昔洛韋或其鹽、酯或前體藥物的效力、患者的年齡和體重以及被治療病癥或障礙的嚴重程度。根據(jù)一個實施方案，阿昔洛韋(或其鹽、酯或前體藥物)以每天每千克接受者體重約0.1至約250mg(mg/kg/天)、約1至約100mg/kg/天或約5至約20mg/kg/天(以阿昔洛韋的重量為基礎)的劑量被施用(例如外周施用)。根據(jù)另一個實施方案，該劑量為約10mg/kg/天。所需劑量可以以單劑量或多個分劑量的形式被施用。阿昔洛韋和遞送劑化合物可以被單獨施用或者可以與一種或多種其它活性劑一起施用。例如，可以將阿昔洛韋和遞送劑化合物單獨施用或者與表現(xiàn)出抗病毒活性的化合物或組合物如用于治療逆轉錄病毒感染(特別是HIV感染)的化合物、例如3′-疊氮基-3′-脫氧胸苷(AZT)和/或表現(xiàn)出作為核糖核苷酸還原酶抑制劑活性的化合物或組合物一起施用。適宜的核糖核苷酸還原酶抑制劑包括但不限于硫代羰基腙(thiocarbonohydrazone)核糖核苷酸還原酶抑制劑，如美國專利No.5,393,883(將其引入本文作為參考)中所述的那些。遞送劑化合物遞送劑化合物可以是以下文獻中所述的那些中的任意一種6,699,467、6,663,898、6,693,208、6,693,073、6,693,898、6,663,887、6,646,162、6,642,411、6,627,228、6,623,731、6,610,329、6,558,706、6,525,020、6,461,643、6,461,545、6,440,929、6,428,780、6,413,550、6,399,798、6,395,774、6,391,303、6,384,278、6,375,983、6,358,504、6,346,242、6,344,213、6,331,318、6,313,088、6,245,359、6,242,495、6,221,367、6,180,140、6,100,298、6,100,285、6,099,856、6,090,958、6,084,112、6,071,510、6,060,513、6,051,561、6,051,258、6,001,347、5,990,166、5,989,539、5,976,569、5,972,387、5,965,121、5,962,710、5,958,451、5,955,503、5,939,381、5,935,601、5,879,681、5,876,710、5,866,536、5,863,944、5,840,340、5,824,345、5,820,881、5,811,127、5,804,688、5,792,451、5,776,888、5,773,647、5,766,633、5,750,147、5,714.167、5,709,861、5,693,338、5,667,806、5,650,386、5,643,957、5,629,020、5,601,846、5,578,323、5,541,155、5,540,939、5,451,410、5,447,728、5,443,841和5,401,516；國際公布No.WO94/23767、WO95/11690，WO95/28920、WO95/28838，WO96/10396，WO96/09813、WO96/12473、WO97/36480、WO2004/4104018、WO2004080401、WO2004062587、WO2003/057650、WO2003/057170、WO2003/045331、WO2003/045306、WO2003/026582、WO2002/100338、WO2002/070438、WO2002/069937、WO02/20466、WO02/19969、WO02/16309、WO02/15959、WO02/02509、WO01/92206、WO01/70219、WO01/51454、WO01/44199、WO01/34114、WO01/32596、WO01/32130、WO00/07979、WO00/06534、WO00/06184、WO00/59863、WO00/59480、WO00/50386、WO00/48589、WO00/47188、WO00/46182、WO00/40203、WO99/16427、WO98/50341、WO98/49135、WO98/34632、WO98/25589、WO98/21951、WO97/47288、WO97/31938、WO97/10197、WO96/40076、WO96/40070、WO96/39835、WO96/33699、WO96/30036、WO96/21464、WO96/12475和WO96/12474；以及美國公開的申請No.20040110839、20040106825、20040068013、20040062773、20040022856、20030235612、20030232085、20030225300、20030198658、20030133953、20030078302、20030072740、20030045579、20030012817、20030008900、20020155993、20020127202、20020120009、20020119910、20020102286、20020065255、20020052422、20020040061、20020028250、20020013497、20020001591、20010039258和20010003001。將以上所列的各美國專利以及所公開的美國和國際申請引入本文作為參考。遞送劑化合物的非限制性實例包括N-(8-[2-羥基苯甲?；鵠-氨基)辛酸、N-(10-[2-羥基苯甲?；鵠-氨基)癸酸、8-(2-羥基-4-甲氧基苯甲酰基氨基)辛酸、8-(2，6-二羥基苯甲?；被?辛酸、8-(2-羥基-5-溴苯甲酰基氨基)辛酸、8-(2-羥基-5-氯苯甲酰基氨基)辛酸、8-(2-羥基-5-碘苯甲酰基氨基)辛酸、8-(2-羥基-5-甲基苯甲?；被?辛酸、8-(2-羥基-5-氟苯甲酰基氨基)辛酸、8-(2-羥基-5-甲氧基苯甲酰基氨基)辛酸、8-(3-羥基苯氧基)辛酸、8-(4-羥基苯氧基)辛酸、6-(2-氰基苯氧基)己酸、8-(2-羥基苯氧基)辛基-二乙醇胺、8-(4-羥基苯氧基)辛酸鹽、8-(4-羥基苯氧基)辛酸鹽、8-(2-羥基-4-甲氧基苯甲?；被?辛酸、8-(2-羥基-5-甲氧基苯甲?；被?-辛酸以及它們的鹽。優(yōu)選的鹽包括但不限于單鈉鹽和二鈉鹽。遞送劑化合物可以為羧酸或其可藥用鹽如鈉鹽以及它們的水合物和溶劑合物的形式。所述的鹽可以是單-或多-價鹽，如單鈉鹽和二鈉鹽。例如由于它們對改變載體溶出性質的作用，遞送劑化合物可以包含所選擇的不同的反荷離子。遞送劑化合物可以用本領域中已知的方法如上述公開物(例如，國際公布No.WO98/34632、WO00/07979、WO01/44199、WO01/32596、WO02/20466和WO03/045306)中所討論的那些方法來制備。SNAC、SNAD以及其游離酸和其它鹽可以用本領域中已知的方法如美國專利No.5,650,386和5,866,536中所述的那些方法來制備。本發(fā)明遞送劑化合物的鹽可以用本領域中已知的方法來制備。例如，可以通過將遞送劑化合物溶解于乙醇中并加入氫氧化鈉水溶液來制備鈉鹽?？梢酝ㄟ^重結晶或通過在單獨的或串聯(lián)的一種或多種固體色譜固定相上進行分級分離來對遞送劑化合物進行純化。適宜的重結晶溶劑系統(tǒng)包括但不限于乙腈、甲醇和四氫呋喃。分級分離可以在適宜的色譜固定相如氧化鋁上、用甲醇/正丙醇混合物作為流動相來進行；可以用三氟乙酸/乙腈混合物作為流動相通過反相色譜法來進行；可以用水或適宜的緩沖液作為流動相通過離子交換色譜法來進行。當進行陰離子交換色譜法時，優(yōu)選地采用0-500mM的氯化鈉梯度。遞送系統(tǒng)本發(fā)明的組合物包含一種或多種本發(fā)明的遞送劑化合物和阿昔洛韋。通常在施用前將遞送劑化合物和阿昔洛韋混合以形成施用組合物。施用組合物可以是液體的形式。溶液介質可以是水、25％的丙二醇水溶液或磷酸鹽緩沖液。其它給藥介質包括聚乙二醇。給藥溶液可以通過在施用前即刻將遞送劑化合物的溶液與活性劑的溶液進行混合來制備?；蛘?，可以將遞送劑化合物(或阿昔洛韋)的溶液與固體形式的阿昔洛韋(或遞送劑化合物)進行混合。遞送劑化合物和阿昔洛韋還可以以干粉的形式進行混合。還可以在制造過程中對遞送劑化合物和阿昔洛韋進行混合。給藥溶液可以任選地包含添加劑如磷酸鹽緩沖鹽、檸檬酸、二醇或其它分散劑?？梢韵蛉芤褐谢烊敕€(wěn)定劑，優(yōu)選地其濃度為約0.1至20％(w/v)。例如，可用于本發(fā)明的組合物可以以胃腸外組合物(例如注射劑或輸液)的形式被提供。根據(jù)一個實施方案，將組合物混懸于水性載體如pH為約3.0至約8.0的等滲緩沖溶液中。適宜的緩沖液包括但不限于檸檬酸鈉-檸檬酸和磷酸鈉-磷酸以及乙酸鈉/乙酸緩沖液。還可以使用倉庫或“貯庫”形式的緩釋制劑，以便在經(jīng)皮注射或遞送后的多個小時或多天中將治療有效量的制劑遞送至血流中。或者，施用組合物可以是固體的形式，如片劑、膠囊或顆粒，如粉末或小藥囊?？梢酝ㄟ^將固體形式的化合物與固體形式的阿昔洛韋進行混合來制備固體劑型?；蛘撸梢杂帽绢I域已知的方法如冷凍干燥(凍干)、沉淀法、結晶法和固體分散法由化合物和阿昔洛韋的溶液來獲得固體。或者，施用組合物可以是半固體，如凝膠、糊劑、膠體、明膠、乳劑、混懸劑等形式。本發(fā)明的施用組合物還可以包含一種或多種酶抑制劑。該類酶抑制劑包括但不限于諸如放線酰胺素(actinonin)或表放線酰胺素(epiactinonin)和其衍生物之類的化合物。其它酶抑制劑包括但不限于抑肽酶(特斯樂)和Bowman-Birk抑制劑。本發(fā)明的施用組合物中所用的阿昔洛韋的量是可有效治療靶標適應癥的量。但是，該量可低于組合物以劑量單位形式被使用時的量，因為劑量單位形式可以包含多個遞送劑化合物/阿昔洛韋，該類組合物可以包含被分割的有效量。這樣，可以以總計包含有效量阿昔洛韋的多個累積單位施用總有效量。此外，本領域技術人員將意識到阿昔洛韋的有效量將隨著多種因素而變化，所述的因素包括患者的年齡和體重、患者的身體情況以及其它因素。所用阿昔洛韋的總量可以用本領域技術人員已知的方法來確定。但是，因為本發(fā)明的組合物可以比僅包含阿昔洛韋的組合物更有效地遞送活性劑，所以可以對個體施用比現(xiàn)有技術中的劑量單位形式或遞送系統(tǒng)中所用的阿昔洛韋的量更低的量，同時仍然可以獲得相同的血液水平和/或治療作用。根據(jù)一個實施方案，阿昔洛韋(或其鹽、酯、前體藥物)以每天每千克接受者體重約0.1至約250mg(mg/kg/天)、約1至約100mg/kg/天或約5至約20mg/kg/天(以阿昔洛韋的重量為基礎)的劑量被施用(例如外周施用)。根據(jù)另一個實施方案，該劑量為約10mg/kg/天。所需的劑量可以以單劑量或多個分劑量的形式被施用。本發(fā)明還包括包含上述量的阿昔洛韋和至少一種遞送劑的藥物組合物和劑型。一般將有效量的幫助遞送阿昔洛韋的遞送劑與阿昔洛韋一起進行施用。根據(jù)一個實施方案，以摩爾為基礎，遞送劑與阿昔洛韋的量的比為約20∶1至約1∶1、約10∶1至約2∶1或約5∶1至約2∶1。目前所公開的遞送劑化合物有助于阿昔洛韋的遞送，特別是有助于口服、鼻內(nèi)、舌下、十二指腸內(nèi)、皮下、口腔、結腸內(nèi)、直腸、陰道、粘膜、肺、經(jīng)皮、皮內(nèi)、胃腸外、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)和眼系統(tǒng)中的阿昔洛韋的遞送，并且有助于穿越血腦屏障的遞送。本發(fā)明的組合物和劑量單位形式可以用上述途徑中的任何一種來進行施用。劑量單位形式還可以包括賦形劑、稀釋劑、崩解劑、潤滑劑、增塑劑、著色劑、矯味劑、掩味劑、糖、甜味劑、鹽和給藥基質中的任何一種或其組合，所述的給藥基質包括但不限于水、1，2-丙二醇、乙醇、橄欖油或它們的任意組合。本發(fā)明的組合物可用于將生物學或化學活性劑施用于任何動物，包括但不限于鳥類如雞、魚、爬行動物、哺乳動物如嚙齒動物、牛、豬、狗、貓、靈長類動物、特別是人以及昆蟲。治療方法本發(fā)明的組合物可以治療任何可用阿昔洛韋或其鹽(例如阿昔洛韋鈉)或前體藥物(例如伐昔洛韋)治療的障礙，包括在Phvsicians’DeskReference(第58版，2004，MedicalEconomicsCompany，Inc.，Montvale，NJ)中所述的那些。該類障礙包括但不限于上述的那些或在以上專利或其它公開物中所述的那些。其非限制性的實例有(1)1型單純皰疹病毒(HSV1)，(2)2型單純皰疹病毒(HSV2)，(3)水痘帶狀皰疹病毒(VZV)，(4)巨細胞病毒(CMV)，(5)EB病毒(EBV)，(6)其它皰疹病毒感染(例如貓皰疹病毒感染)，(7)皰疹性角膜炎，(8)皰疹性腦炎，(9)感冒瘡和生殖器感染(由單純皰疹引起)，(10)水痘，(11)帶狀皰疹(由水痘帶狀皰疹引起)，(12)CMV-肺炎和視網(wǎng)膜炎，特別是在免疫受損的患者中，包括腎和骨髓移植患者以及患有獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)的患者，(13)EB病毒(EVB)引起的感染性單核細胞增多癥、鼻咽癌、免疫母細胞性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤和毛狀白斑，(14)帶狀皰疹，和(15)生殖器皰疹的初次發(fā)作和/或控制其復發(fā)性發(fā)作。實施例用以下實施例對本發(fā)明進行非限制性說明。除非特別說明，否則所給出的所有份數(shù)都是重量份。實施例1-阿昔洛韋在大鼠中的固體口服遞送所用的阿昔洛韋劑量為25mg/kg體重。遞送劑的劑量為50或75mg/kg體重。將約6.25mg/片的阿昔洛韋與12.5或18.75mg/片(分別為50和75mg/kg)的遞送劑化合物進行混合。將NatoliEngineeringCompany，Inc.銷售的具有膠囊形片劑(Caplet)形狀的模具的Carver4350手動壓片機的上沖、下沖和沖模用硬脂酸鎂(0.1％)進行處理。將約6.25mg(單獨的阿昔洛韋)、18.75mg(阿昔洛韋+50mg/kg遞送劑化合物)或25mg(阿昔洛韋+75mg/kg遞送劑化合物)混合粉末填充到?jīng)_模中并在約1000PSI巴壓力下制備微型珠形片(minibeadshapetablet)。所得固體劑型的直徑為2.65mm，25mg的片劑長度為約8.40mm，18.75mg的片劑長度為6.3mm，6.25mg的片劑長度為2.1mm。將雄性SpragueDawley大鼠(～250g)禁食過夜，然后用標準CO2吸入技術吸入約10秒進行麻醉，從而產(chǎn)生低于1分鐘的麻醉狀態(tài)。使用口服給藥管。將給藥管插入大鼠口中并根據(jù)大鼠的體重小心地將其向下穿入到咽和食道中約8cm至約15cm(通常約11cm)。通過按壓該口服給藥管的活塞將固體劑型遞送到末梢食道和/或胃中。在0、15、30、45和60分鐘時從眶后靜脈竇(retro-orbitalsinus)連續(xù)收集血樣。將樣品收集在位于濕冰上的含肝素的試管中。將樣品離心并提取血漿。將血漿樣品貯存在-20℃的冷凍器中直至進行分析。用LC-MS-MS法(由QuestPharmaceuticalServices，Newark，DE進行的分析)來對血漿阿昔洛韋濃度進行定量。對于各時間點，將由各組動物獲得的結果平均。在以下的表1中報告了這些均值的最大值(即，阿昔洛韋的平均峰值血漿濃度±標準偏差(SD))。圖1也給出了結果。表1.阿昔洛韋在大鼠中的口服遞送遞送劑1是N-(8-[2-羥基苯甲?；鵠-氨基)辛酸的單鈉鹽(SNAC)。遞送劑2是N-(10-[2-羥基苯甲?；鵠-氨基)癸酸的單鈉鹽(SNAD)。實施例2-阿昔洛韋在狗中的遞送將六種不同的口服劑型(片劑)施用于狗(1)包含80mg阿昔洛韋和240mg遞送劑-N-(8-[2-羥基苯甲?；鵠-氨基)辛酸(SNAC)的單鈉鹽的單位固體口服劑型，(2)包含400mg阿昔洛韋的固體口服劑型(ZoviraxTM，可由GlaxoSmithKline商購獲得)，(3)包含800mg劑量的固體口服劑型(ZoviraxTM，可由GlaxoSmithKline商購獲得)，(4)包含500mg劑量的伐昔洛韋的固體口服劑型(ValtrexTM，可由GlaxoSmithKline商購獲得)和(6)包含240mg阿昔洛韋和240mg遞送劑SNAC的單位固體口服劑型。將單獨的和與遞送劑一起的阿昔洛韋的口服施用與包含80mg阿昔洛韋的靜脈內(nèi)劑型(注射用ZoviraxTM，可由GlaxoSmithKline商購獲得)進行比較。如下制備阿昔洛韋和遞送劑的單位劑量。將約240mg/片的SNAC與80或240mg/片的阿昔洛韋進行混合。將NatoliEngineeringCompany，Inc.銷售的具有膠囊形片劑形狀的模具的Carver4350手動壓片機的上沖、下沖和沖模用硬脂酸鎂(0.1％)進行處理。將約320mg(80mg阿昔洛韋和240mgSNAC)或480mg(240mg阿昔洛韋和240mgSNAC)混合粉末填充到?jīng)_模中并在約1000PSI巴壓力下制備微型珠形片。如表2所述的那樣對各只狗進行給藥。用LC-MS-MS法對血漿阿昔洛韋濃度進行定量。在以下的表2中報告了阿昔洛韋最大峰值血漿濃度和曲線下面積(AUC)。在圖2-10中也分別給出了實驗1-9的結果。表2.阿昔洛韋在狗中的遞送1以伐昔洛韋(ValtrexTM，可由GlaxoSmithKline商購獲得)的形式遞送2以兩片包含240mg阿昔洛韋和240mg遞送劑的片劑的形式遞送**********將上述專利、申請、試驗方法和出版物均全文引入本文作為參考。根據(jù)以上的詳細說明，本發(fā)明的許多變型對于本領域技術人員而言將是顯而易見的。所有該類明顯的變型都落在所附權利要求所要保護的范圍內(nèi)。權利要求1.一種藥物組合物，其包含(a)阿昔洛韋和(b)下式的遞送劑或其鹽，其中Ar是苯基或萘基；Ar任選地被一個或多個-OH、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鏈烯基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷氧基取代；R7是C4-C20烷基、C4-C20鏈烯基、苯基、萘基、(C1-C10烷基)苯基、(C1-C10鏈烯基)苯基、(C1-C10烷基)萘基、(C1-C10鏈烯基)萘基、苯基(C1-C10烷基)、苯基(C1-C10鏈烯基)、萘基(C1-C10烷基)或萘基(C1-C10鏈烯基)；R8是氫、C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷氧基；R7任選地被C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基、-OH、-SH、-CO2R9或其任意組合取代；R9是氫、C1-C4烷基或C2-C4鏈烯基；且R7任選地夾雜有氧、氮、硫或其任意組合。2.一種藥物組合物，其包含(a)阿昔洛韋和(b)下式的遞送劑或其鹽，其中R1、R2、R3和R4獨立地是H、-OH、鹵素、C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C1-C4烷氧基、-C(O)R8、-NO2、-NR9R10或-N+R9R10R11(R12)-；R5是H、-OH、-NO2、鹵素、-CF3、-NR14R15、-N+R14R15R16(R13)-、酰胺、C1-C12烷氧基、C1-C12烷基、C2-C12鏈烯基、氨基甲酸酯、碳酸酯、脲或-C(O)R18；R5任選地被鹵素、-OH、-SH或-COOH取代；R5任選地夾雜有O、N、S或-C(O)-；R6是C1-C12亞烷基、C2-C12亞鏈烯基或亞芳基；R6任選地被C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C1-C4烷氧基、-OH、-SH、鹵素、-NH2或-CO2R8取代；R6任選地夾雜有O或N；R7是鍵或亞芳基；R7任選地被-OH、鹵素、-C(O)CH3、-NR10R11或-N+R10R11R12(R13)-取代；R8每次出現(xiàn)時獨立地是H、C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基或-NH2；R9、R10、R11和R12獨立地是H或C1-C10烷基；R13是鹵離子、氫氧根、硫酸根、四氟硼酸根或磷酸根；且R14、R15和R16獨立地是H、C1-C10烷基、被-COOH取代的C1-C10烷基、C2-C12鏈烯基、被-COOH取代的C2-C12鏈烯基或-C(O)R17；R17是-OH、C1-C10烷基或C2-C12鏈烯基；且R18是H、C1-C6烷基、-OH、-NR14R15或N+R14R15R16(R13)-。3.一種藥物組合物，其包含(a)阿昔洛韋和(b)下式的遞送劑或其鹽，其中R1、R2、R3、R4和R5獨立地是H、-CN、-OH、-OCH3或鹵素，R1、R2、R3、R4和R5中至少一個是-CN；且R6是C1-C12直鏈或支鏈亞烷基、亞鏈烯基、亞芳基、烷基(亞芳基)或芳基(亞烷基)。4.權利要求1、2或3中任意一項所述的藥物組合物，其中所述的遞送劑選自由SNAC或SNAD或其可藥用鹽組成的組。5.權利要求1所述的藥物組合物，其中所述的遞送劑是N-(8-[2-羥基苯甲?；鵠-氨基)辛酸或其可藥用鹽。6.權利要求1所述的藥物組合物，其中所述的遞送劑是N-(10-[2-羥基苯甲酰基]-氨基)癸酸或其可藥用鹽。7.權利要求1-6中任意一項所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物所提供的生物利用度(即，AUC)基本等于在U.S.FDANDANo.18828、19909或20089下以Zovirax的形式市售的阿昔洛韋制劑以下列方案被施用時的生物利用度(1)每4小時施用200、400或800mg阿昔洛韋，每天施用5次，(2)施用400mg阿昔洛韋，每天施用2次，(3)施用200mg阿昔洛韋，每天施用3次，(4)施用200mg阿昔洛韋，每天施用4次，或(5)施用200mg阿昔洛韋，每天施用5次。8.一種劑量單位形式，其包含(A)以上權利要求中任意一項所述的藥物組合物；和(B)(a)賦形劑，(b)稀釋劑，(c)崩解劑，(d)潤滑劑，(e)增塑劑，(f)著色劑，(g)給藥介質，或(h)其任意組合。9.權利要求8所述的劑量單位形式，其中所述的劑量單位形式是片劑、膠囊、顆粒、粉末、小藥囊或液體的形式。10.權利要求8所述的劑量單位形式，其中所述的給藥介質是選自由水、丙二醇水溶液、磷酸鹽緩沖液、1，2-丙二醇、乙醇和其任意組合組成的組的液體。11.將有效量的阿昔洛韋施用于需要其的患者的方法，其包括口服施用權利要求1-8中任意一項所述的藥物組合物的步驟。12.在需要其的患者中治療病毒感染的方法，其包括對患者施用有效量的權利要求1-8中任意一項所述的藥物組合物的步驟。13.在需要其的患者中治療由病毒引起的病癥或障礙的方法，其包括對動物施用有效量的權利要求1-8中任意一項所述的藥物組合物的步驟。14.權利要求13所述的方法，其中所述的病癥或障礙是由選自由1型單純皰疹病毒、2型單純皰疹病毒、水痘帶狀皰疹病毒、巨細胞病毒和EB病毒組成的組的病毒引起的。15.在需要其的動物中提高阿昔洛韋的生物利用度的方法，該方法包括施用權利要求1、2或3中任意一項所述的制劑的步驟。16.制備藥物組合物的方法，其包括將至少一種遞送劑化合物與阿昔洛韋或者其鹽或前體藥物進行混合的步驟。全文摘要本發(fā)明涉及具有提高的生物利用度的阿昔洛韋制劑，所述提高的生物利用度導致提高的功效和/或更低的施用頻率。文檔編號A61K31/522GK1968699SQ200580019347公開日2007年5月23日申請日期2005年5月19日優(yōu)先權日2004年5月19日發(fā)明者A·亞當斯,B·辛格,N·多霍特,S·馬尤魯申請人:愛密斯菲爾科技公司