專利名稱：依托度酸定時(shí)釋藥微丸制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及治療具有時(shí)辰節(jié)律性的關(guān)節(jié)炎疾病的依托度酸定時(shí)釋藥微丸制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種常見的慢性炎性關(guān)節(jié)疾病，臨床研究表明，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)作呈近似晝夜變動(dòng)。病人的癥狀如疼痛、晨僵、炎癥等在清晨加重，下午及夜里緩解。抗炎藥物分為留體和非留體兩大類，其中非留體抗炎藥是一類使用廣泛、療效顯著的藥物，主要通過抑制環(huán)氧化酶阻斷前列腺素合成，從而發(fā)揮抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用。其中環(huán)氧化酶有兩個(gè)異構(gòu)體，即環(huán)氧化酶-1 (C0X-1)和環(huán)氧化酶-2 (C0X-2)。C0X-1是維持人體生理需要的要素酶，該酶促進(jìn)生理需要的前列腺素合成，調(diào)節(jié)外周血管阻力、維持腎血流量、保護(hù)胃粘膜及調(diào)節(jié)血小板聚集等；C0X-2主要存在于炎癥部位，對炎癥中的P^釋放非常重要。因此臨床上大多數(shù)非留體抗炎藥常表現(xiàn)出較高的胃腸、腎副作用。于是就產(chǎn)生了對選擇性抑制C0X-2藥物的需求。依托度酸正是這種新一代選擇性抑制C0X-2的非留體抗炎藥。其優(yōu)點(diǎn)在于有較高且合適的C0X-2選擇性，在治療劑量內(nèi)對C0X-1影響極小，在發(fā)揮強(qiáng)效抗炎作用的同時(shí)保護(hù)了胃腸粘膜。它的另一優(yōu)點(diǎn)在于對人軟骨細(xì)胞的保護(hù)作用。臨床上廣泛用于術(shù)后疼痛的治療，緩解類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis, RA )和骨關(guān)節(jié)炎(osteo arthritis, OA)的癥狀，延緩關(guān)節(jié)炎所引起的骨病理改變。尤其適用于老年患者。文獻(xiàn)報(bào)道依托度酸的現(xiàn)有研究劑型有片劑、膠囊、緩釋片、雙層片、滲透泵。在CN1402631號專利中，公開了一種每天給藥一次的依托度酸的緩釋制劑。在 CN101259113A號專利中，公開了一種依托度酸滲透泵型控釋制劑及其制備方法。在 CN101120932號專利中公開了一種含有依托度酸藥物組合物的外用制劑。在CN101390845A 號專利中公開了一種含依托度酸的硬膠囊制劑。在W099125M號專利中，公開了一種非甾體抗炎藥改良釋放劑型，其包括兩部分(1)快速釋放的第一部分，和(2)含有包衣緩釋多單位的第二部分。以上制劑雖然滿足了減少服藥次數(shù)、血藥平穩(wěn)等要求，但是關(guān)節(jié)炎等節(jié)律性疾病在入睡時(shí)處于生理低期，不需要有藥物釋放，因此不宜用緩控釋制劑控制夜間發(fā)作；又由于夜間服藥很不方便，從而需要在入睡前用藥。此時(shí)就需要使用定時(shí)釋藥制劑。在 CN200410014300號專利中，記載了鹽酸維拉帕米的擇時(shí)釋藥微丸制劑，所述制劑主要由空白丸芯、藥物層、溶脹層和控釋層組成。其中溶脹層藥物輔料為崩解劑和表面活性劑，所述崩解劑選自羥丙甲基纖維素、低取代羥丙基纖維素或交聯(lián)聚維酮。該專利所述制劑是主要針對高血壓心臟病的時(shí)辰節(jié)律性特點(diǎn)制備的擇時(shí)緩釋微丸，不適合風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病特點(diǎn)。并且這類擇時(shí)制劑采用的是空白丸芯上噴藥的方法，容易造成藥物損失，不適合給藥劑量較大的藥物。目前國內(nèi)外尚未見有依托度酸定時(shí)釋藥制劑上市。

發(fā)明內(nèi)容
3
本發(fā)明目的在于提供依托度酸的定時(shí)釋藥微丸制劑。微丸從內(nèi)到外依次由含藥丸芯、溶脹層、控釋層組成?？筛鶕?jù)疾病治療需要設(shè)計(jì)出不同給藥時(shí)間和給藥劑量，以治療節(jié)律性關(guān)節(jié)炎疾病。本發(fā)明還提供了定時(shí)微丸的制備方法。主要通過本領(lǐng)域已知的擠出滾圓法制備丸芯，流化床包衣法或離心造粒法包衣。本發(fā)明的具體技術(shù)方案如下 定時(shí)微丸組分及重量百分比
含藥丸芯50% — 80%
溶脹層13% — 30%
控釋層7%—20%
其中含藥丸芯組分及重量百分比
稀釋劑/崩解劑/乳糖(8/1/1 — 2/1/1) 40% - 80% 依托度酸20% - 60%
含水醇(80% — 100%)適量
溶脹層組分及含量
超級崩解劑5%-8%(w/v)
粘合劑1%-5%(w/V)
乙醇水(80%-100%)IOOml
控釋層組分及含量
控釋層材料3%-6% (w/v)
增塑劑5%-15%(w/w)
乙醇水(80%-100%)IOOml
所述微丸從內(nèi)到外依次由含藥丸芯、溶脹層、控釋層組成。其中含藥丸芯由稀釋劑、崩解劑、乳糖、依托度酸、含水醇組成。所述稀釋劑選自蔗糖、淀粉、微晶纖維素或糊精的一種或幾種，優(yōu)選微晶纖維素。所述崩解劑選自羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的一種或幾種。所述溶脹層由超級崩解劑和粘合劑組成，其中超級崩解劑選自交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉或低取代羥丙基纖維素中的一種或幾種。其中粘合劑選自羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、卡波普、聚維酮中的一種或幾種。所述控釋層材料優(yōu)選乙基纖維素或聚丙烯酸樹脂。增塑劑可選自鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酚二丁酯、鄰苯二甲酚二辛酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯中的一種或幾種。所述微丸可以直接灌膠囊給藥，也可以加入藥用輔料，壓制成片劑，所述藥物輔料包括粘合劑、崩解劑、潤滑劑等中的一種或幾種。所制得的定時(shí)釋藥微丸制劑在一定時(shí)滯后，1-5小時(shí)內(nèi)釋放80%以上。本發(fā)明的主要技術(shù)特點(diǎn)(1)、主要由含藥丸芯、溶脹層、控釋層組成。(2)、采用擠出滾圓法制備速釋含藥丸芯。(3)、采用崩解劑和乳糖按一定比例混合使用可以提高丸芯的釋放速率，使含藥丸芯不會(huì)成為阻滯釋藥的因素。(4)、溶脹層藥物輔料為超級崩解劑，選自交聯(lián)羧甲基纖維素、羧甲基淀粉鈉或低取代羥丙基纖維素。(5)、通過調(diào)整控釋層厚度可以控制時(shí)滯的長短。(6)、定時(shí)速釋微丸可在一定時(shí)滯后迅速釋藥，達(dá)到緩解關(guān)節(jié)炎晨僵癥狀的治療效果。


附圖1為實(shí)施例1中速釋丸芯的體外釋藥曲線； 附圖2為實(shí)施例1中定時(shí)釋藥微丸的體外釋藥曲線； 附圖3為實(shí)施例2中定時(shí)釋藥微丸的體外釋藥曲線； 附圖4為實(shí)施例3中定時(shí)釋藥微丸的體外釋藥曲線。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例1
定時(shí)速釋丸芯的處方組成 含藥丸芯10g
微晶纖維素/羧甲基淀粉鈉/乳糖(4/1/1同上)6g 依托度酸4g
含水醇(90%)適量
溶脹層2. 5g (包衣增重)
羧甲基淀粉鈉IOg
羥丙甲基纖維素(E5)2g
乙醇水(80:20 v/v)200ml
控釋層lg (包衣增重)
乙基纖維素(IOcps)3g
檸檬酸三乙酯0. 3g
乙醇水(95:5v/v)IOOml
微丸的制備方法其中含藥丸芯由擠出滾圓法制得，干燥后，流化床包衣法包各衣層。實(shí)施例2
定時(shí)速釋微丸的處方組成 含藥丸芯10g
微晶纖維素/交聯(lián)聚維酮/乳糖(6/1/1同上)8g
依托度酸2g
含水醇(90%)適量
溶脹層3. 5g (包衣增重)
交聯(lián)羧甲基纖維素鈉IOg
羥丙甲基纖維素(E5)3g
乙醇水(80:20v/v)200ml
控釋層2. 7g (包衣增重)
蘇麗絲16ml
水34ml
微丸制備方法其中含藥丸芯由擠出滾圓法制得，烘干后，離心造粒包衣法包各衣層。
實(shí)施例3
定時(shí)速釋微丸的處方組成 含藥丸芯10g
微晶纖維素/羧甲基淀粉鈉/乳糖(2/1/1同上) 4g
依托度酸6g
含水醇(90%)適量
溶脹層4g (包衣增重)
低取代羥丙基纖維素IOg
羥丙甲基纖維素(E50)1.6g
乙醇水(85:15v/v)200ml
控釋層2. 7g (包衣增重)
乙基纖維素(IOcps)4g
鄰苯二甲酸二乙酯0.48g
乙醇水(85:15v/v)IOOml
微丸的制備方法其中含藥丸芯由擠出滾圓法制得，干燥后，流化床包衣法包各衣層。
權(quán)利要求
1.一種依托度酸定時(shí)釋藥微丸制劑，包括含藥丸芯、溶脹層、控釋層，其特征在于，其處方及重量百分組成如下含藥丸芯50% — 80%溶脹層13% — 30%控釋層7%—20%其中含藥丸芯組分及重量百分比稀釋劑/崩解劑/乳糖(8/1/1 — 2/1/1) 40% - 80% 依托度酸 20% - 60%含水醇(80% — 100%)適量溶脹層組分及含量超級崩解劑5%-8%(w/v)粘合劑1%-5%(w/V)乙醇水(80%-100%)IOOml控釋層組分及含量控釋層材料3%-6% (w/v)增塑劑 5%-15%(w/w)乙醇水(80%-100%)100ml。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的依托度酸定時(shí)釋藥微丸制劑，其特征在于稀釋劑選自蔗糖、 淀粉、微晶纖維素或糊精的一種或幾種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的依托度酸定時(shí)釋藥微丸制劑，其特征在于所述的稀釋劑優(yōu)選微晶纖維素。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的依托度酸定時(shí)釋藥微丸制劑，其特征在于通過調(diào)整稀釋劑和崩解劑及乳糖的比例，可以制備釋放速率不同的依托度酸速釋丸芯，稀釋劑崩解劑乳糖=8 1 1-2 1 :1ο
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的依托度酸定時(shí)釋藥微丸制劑，其特征在于所述溶脹層中超級崩解劑選自交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素的一種或幾種；所述粘合劑選自羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、卡波普、聚維酮中的一種或幾種。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的依托度酸定時(shí)釋藥微丸制劑，其特征在于控釋層材料選自乙基纖維素或聚丙烯酸樹脂，增塑劑選自鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酚二丁酯、鄰苯二甲酚二辛酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯中的一種或幾種。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的依托度酸定時(shí)釋藥微丸制劑，其特征在于所述的微丸制劑通過微丸直接灌膠囊給藥，或加入藥用輔料，壓制成片劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，公開了一種依托度酸定時(shí)釋藥微丸制劑及其制備方法。該微丸制劑含以下組分及重量百分比含藥丸芯50%—80%，溶脹層13%—30%，控釋層7%—20%。其中含藥丸芯含有以下組分及重量百分比稀釋劑和崩解劑、乳糖40%－80%，依托度酸20%－60%，含水醇(80%－100)適量；溶脹層中，超級崩解劑5%-8%(w/v)，粘合劑1%-5%(w/v)，乙醇水(80%-100%)100ml；控釋層中，控釋層材料3%-6%(w/v)，增塑劑5%-15%(w/w)，乙醇水(80%-100%)100ml。本發(fā)明的處方可根據(jù)疾病治療需要設(shè)計(jì)出不同給藥時(shí)間和給藥劑量，以治療時(shí)辰節(jié)律性關(guān)節(jié)炎疾病。
文檔編號A61K9/16GK102485215SQ20101057085
公開日2012年6月6日 申請日期2010年12月3日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月3日
發(fā)明者孫佳軼, 潘衛(wèi)三 申請人:沈陽藥科大學(xué)