專利名稱：一種含泛昔洛韋的緩釋片及其制備方法
一種含泛昔洛韋的緩釋片及其制備方法技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于藥物緩釋制劑領(lǐng)域，更具體的說，是一種乙肝治療藥物一泛昔洛韋的 緩釋片。
背景技術(shù)：
泛昔洛韋(Famciclovir)是是噴昔洛韋(penciclovir)的6_脫氧衍生物的二乙 基酰脂，分子式為C14H19N504，口服吸收好，生物利用度高，故替代噴昔洛韋。泛昔洛韋口 服迅速吸收，生物利用度77%，在體內(nèi)很快轉(zhuǎn)達(dá)變?yōu)閲娢袈屙f，T1/2約為2h，約60-65%經(jīng) 腎排出。在水痘-帶狀皰疹病毒感染的細(xì)胞內(nèi)有一個較長的半衰期(9-10小時)，單純皰 疹病毒1型和2型感染的細(xì)胞內(nèi)半衰期分別為10小時和20小時。Tsiquaye等[150]已 經(jīng)證實口服泛昔洛韋在鴨胚肝組織和非肝組織細(xì)胞中抗鴨HBV復(fù)制的作用。同年Boker等 首次用用前列腺素E加泛昔洛韋聯(lián)合治療1例肝移植后的重型乙型肝炎患者獲得成功。治 療后患者肝功能恢復(fù)，病毒復(fù)制受到抑制，HBV DNA和HBeAg均轉(zhuǎn)為陰性，僅有HBsAg陽性， 肝臟組織學(xué)炎癥改變好轉(zhuǎn)，患者恢復(fù)了正常的工作。Main等[151]首次采用雙盲安慰劑對 照研究用泛昔洛韋治療了 11例慢性乙型肝炎患者。在口服泛昔洛韋10天后有6例患者的 HBV DNA降低90%以上。Haller等[152]報道了他在1993年-1995年期間采用口服泛昔 洛韋治療了 18例肝移植后再感染的乙型肝炎患者。前15例患者在臨床出現(xiàn)明顯的肝炎表 現(xiàn)后開始治療，而后3例在檢測到HBV DNA后就立即開始治療。所有的患者對泛昔洛韋均 有較好的耐受性。結(jié)果有8例患者HBV DNA陰轉(zhuǎn)，7例患者臨床癥狀改善，5例無變化，6例 患者病情惡化死亡。開始治療較早的患者療效優(yōu)于開始治療晚的患者。Kruger等[153]對 泛昔洛韋治療肝移植后的復(fù)發(fā)性乙型肝炎的療效進(jìn)行了初步的觀察。有12例患者接受了 至少3個月泛昔洛韋500mg tid的治療(其中1例患者在開始治療的2周內(nèi)劑量為750mg tid)。有9例患者(75%)在治療不久血清HBV DNA水平即下降，3個月后HBV DNA水平平 均比基線下降80%，6個月后下降90%，治療12個月后下降&gt ；95%。繼續(xù)治療，有5例 患者的斑點(diǎn)雜交法HBV DNA陰轉(zhuǎn)，其中1例患者PCR法HBV DNA陰性。3例患者因無效而停 藥。12例患者中有6例比治療前ALT平均降低80%，4例患者ALT恢復(fù)正常。有1例患者 在治療的第13周因腹膜炎死亡，死亡原因與泛昔洛韋無關(guān)。所有患者對泛昔洛韋均有較好 的耐受性，在治療期間未發(fā)生明顯不良反應(yīng)。移植肝因復(fù)發(fā)性乙型肝炎而行肝臟再移植術(shù) 是很少取得成功的，幾乎所有的患者都會發(fā)生移植肝的再感染，而且第二次移植肝比第一 次移植肝更迅速發(fā)生肝衰竭。McCaughan等[1M1]報道20例兩次肝移植患者僅1例存活 6個月以上。存活的原因是該例患者在肝移植后使用了更昔洛韋/泛昔洛韋治療，HBV DNA 陰轉(zhuǎn)。泛昔洛韋治療已達(dá)26個月，再次肝移植3年后，患者仍正常。作者認(rèn)為，肝移植后長 期使用核苷類抗病毒藥物可改善肝移植患者的預(yù)后。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于，克服現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)與不足提供一種具有作用持久乙肝的泛昔洛韋緩釋片，該緩釋片體外溶出度為緩釋M小時以上，有利于實現(xiàn)血藥濃度平穩(wěn)，有效 的降低降壓作用的峰谷比。
本發(fā)明的含有泛昔洛韋的緩釋片是由活性成分泛昔洛韋與緩釋材料，加上其他常 規(guī)輔料組成。活性成分泛昔洛韋緩釋材料普通輔料重量比為1 0. 2-20 10-200，優(yōu) 選1 0.5-10 20-100，其中，每片中載藥含量是l-20mg，優(yōu)選每片載藥含量是5-10mg。 本發(fā)明所述的緩釋材料是丙烯酸樹脂與纖維素的一種或幾種的組合物。其中丙烯酸樹脂是 甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸和丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸乙酯、甲基丙烯 酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯共聚物的一種或幾種的組合物.
所述的纖維素是甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙甲纖維素的一種或幾種的組合物。
本發(fā)明還包括其他常規(guī)輔料作為稀釋劑、粘合劑、潤滑劑等，具體成份如乳糖、淀 粉、聚乙烯吡洛烷酮、羥丙甲纖維素、聚乙二醇、藥用乙醇、硬脂酸鎂、硬脂酸、微粉硅膠等 等，按一定比例與泛昔洛韋、緩釋材料混合，按制劑常規(guī)方法制成緩釋片。
本發(fā)明的泛昔洛韋緩釋片經(jīng)體外釋放度測定結(jié)果可知選擇不同的緩釋材料，所 制得的緩釋片起到緩釋作用是不相同的，其中優(yōu)選羥丙甲纖維素、乙基纖維素、丙烯酸樹脂 RslOO、丙烯酸RL100、聚乙烯吡咯烷酮K30、硬脂酸、聚乙二醇，他們與泛昔洛韋的重量比應(yīng) 控制在1 0.2-20 10-200，優(yōu)選1 0.5-10 20-100，比例過高會緩釋太慢，比例過低 緩釋作用不明顯。
本發(fā)明的泛昔洛韋緩釋片與目前已上市的有泛昔洛韋片劑膠囊劑、注射劑等相比 具有如下的優(yōu)點(diǎn)
釋藥規(guī)律的重現(xiàn)性、一致性更好，釋藥不易發(fā)生突釋；并可在較長的時間內(nèi)保持所 需血藥濃度，發(fā)生崩釋的可能性小，服用安全，毒副作用小，生物利用度高，每日的服用劑量 和次數(shù)減少等特點(diǎn)。另外本發(fā)明采用普通片劑設(shè)備即可進(jìn)行生產(chǎn)，生產(chǎn)成本較低，工藝較簡 單，易于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實施方式
下面結(jié)合實施例對本發(fā)明做進(jìn)一步的說明，實施例僅為解釋性的內(nèi)容，決不意味 著它以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
具體實例如下
實例1:(普通片劑)
泛昔洛韋0. 5g
乳糖8. Og
淀粉7. Og
聚乙烯吡咯烷酮K302. Og
水qs
硬脂酸鎂qs
滑石粉qs
將主藥與輔料分別過100目篩，充分混合，然后稱取處方量輔料與主藥充分混合。再加入水制軟材，20目篩制粒，55°C干燥，20目篩整理。最后加入潤滑劑混合均勻壓片。
實例2-7為(緩釋片劑)
2-7實施例的制備工藝同實施例1.
實例2
泛昔洛韋0. 5g
乳糖12. Og
丙烯酸樹脂RS1003. Og
硬脂酸3. Og
水qs
硬脂酸鎂qs
滑石粉qs
將主藥與輔料分別過100目篩，充分混合，然后稱取處方量輔料與主藥充分混合。 再加入粘合劑制軟材，20目篩制粒，55°C干燥,20目篩整理。最后加入潤滑劑或羥丙甲纖維 素混合均勻壓片。
實例3
泛昔洛韋
乳糖
羥丙甲纖維素GOOOcp)
乙基纖維素(IOOcp)
十二烷基硫酸鈉
2%羥丙甲纖維素(50%乙醇)
硬脂酸鎂
滑石粉
實例4:
泛昔洛韋0. 5g
乳糖12. Og
聚乙烯吡咯烷酮K303. Og
十二烷基硫酸鈉1. Og
50%乙醇qs
羥丙基纖維素GOOOcp)3. Og
硬脂酸鎂qs
滑石粉qs
實例5
泛昔洛韋0. 5g
乳糖10. Og
丙烯酸樹脂I RS1004. Og
丙烯酸樹脂ι RL1002. Og
50%乙醇qs
羥丙甲纖維素(15000cp)2. 5g
硬脂酸鎂qs
滑石粉qs
實例6
泛昔洛韋1. Og
羥丙基纖維素(15cp)1.5g
十二烷基硫酸鈉0. 5g
50% 乙醇qs
羥丙基纖維素GOOOcp)1. Og
硬脂酸鎂qs
滑石粉qs
實例7
泛昔洛韋1. Og
乳糖14. 5g
羥丙甲纖維素(I5OOOcp)1. 25g
乙基纖維素(IOOcp)0. 5g
十二烷基硫酸鈉0. 25g
50% 乙醇qs
硬脂酸鎂qs
滑石粉qs
本發(fā)明的含泛昔洛韋緩釋片與泛昔洛韋普通片進(jìn)行了體外溶出度和釋放度及體 內(nèi)血藥濃度比較實驗，實驗結(jié)果如下
實施例8、泛昔洛韋普通片和緩釋片體外溶出度和釋放度測定比較
a.溶出度測定條件儀器ZRS_4藥物溶出儀，轉(zhuǎn)速50轉(zhuǎn)/分，分別于10、20、30、 45、60、90分鐘取樣測定。
測定方法采用紫外分光光度法，檢測波長
權(quán)利要求
1.一種含泛昔洛韋的緩釋片，其特征在于由活性成分泛昔洛韋與緩釋材料和普通輔料 組成?；钚猿煞址何袈屙f緩釋材料普通輔料重量比為1 0.2-20 10-200，其中，每 片載藥含量是l_20mg。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的緩釋片，其特征在于所述的緩釋材料是丙烯酸樹脂與纖維素 的一種或幾種的組合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的緩釋片，其特征在于所述的丙烯酸樹脂是甲基丙烯酸和丙烯 酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸和丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯 酸氯化三甲胺基乙酯共聚物的一種或幾種的組合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的緩釋片，其特征在于所述的纖維素是甲基纖維素、乙基纖維 素、羥丙甲纖維素的一種或幾種的組合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的緩釋片，其特征在于所述的普通輔料為乳糖、淀粉、聚乙烯吡 洛烷酮、羥丙甲纖維素、聚乙二醇、藥用乙醇、硬脂酸鎂、硬脂酸或微粉硅膠。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種含泛昔洛韋的緩釋片，由活性成分泛昔洛韋與緩釋材料和其他輔料組成。其中活性成分泛昔洛韋∶緩釋材料∶普通輔料重量比為1∶0.2-20∶10-200，優(yōu)選1∶0.5-10∶20-100。本發(fā)明制備的泛昔洛韋緩釋片藥物平穩(wěn)釋放，有利于降低體內(nèi)藥物的波動，從而實現(xiàn)平穩(wěn)降壓，更適合高血壓病人的用藥。
文檔編號A61P1/16GK102028666SQ20101055228
公開日2011年4月27日 申請日期2010年11月19日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月19日
發(fā)明者寧德科, 宋德成, 王磊, 郎琳, 高永清 申請人:天津太平洋制藥有限公司