專利名稱：：盤昔洛維治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及帶狀皰疹后神經(jīng)痛的治療，并涉及化合物在制備用于治療該病癥的藥物的應(yīng)用。本文中所用“治療”一詞當(dāng)適當(dāng)時包括預(yù)防。EP-A-141927(BeechamGroupp.l.c.)公開了盤昔洛維(Penciclovir)，即式(A)化合物，及其鹽、磷酸酯以及?；苌?，用作抗病毒劑。盤昔洛維的鈉鹽水合物公開于EP-A-216459(BeechamGroupp.l.c.)。盤昔洛維及其抗病毒活性也公開于AbstractP.V11-5p.193of“Abstractsof14thInt.CongressofMicrobiology”Manchester，England7-13September1986(Boydetal.)。式(A)化合物的口服生物活性前體是式(B)化合物，及其如式(A)所定義的鹽和衍生物；其中X是C1-6烷氧基，NH2或氫。其中X是C1-6烷氧基或NH2的式(B)化合物公開于EP-A-141927，其中X是氫，公開于EP-A-182024(BeechemGroupp.l.c.)的式(B)化合物是優(yōu)選前體藥物。式(B)化合物的具體優(yōu)選例是EP-A-182024實施例2介紹的，其中X是氫，而兩個OH基團(tuán)形成乙?；苌锏氖?B)化合物，下面稱其為法昔洛維(famcilovir)。式(A)和式(B)化合物，其鹽及其衍生物，被介紹用于治療由皰疹病毒，例如1型單純皰疹病毒，2型單純皰疹病毒、水痘帶狀皰疹病毒及Epstein-Barr病毒引起的感染。帶狀皰疹后神經(jīng)痛(PHN)，是皰疹帶狀病毒感染的最常見并發(fā)癥，也是最難治的疼痛癥之一(Strommen等人，Pharmacotherapy，1988，852-68)。染上該PHN的患者衰弱不堪，并且難治的疼痛通常可持續(xù)數(shù)月甚至數(shù)年。雖然50歲以下的患者少見，但隨年齡增長，患PHN的機率急劇升高。目前尚未證明有防止PHN療法，由于該疼痛系損傷神經(jīng)系統(tǒng)所致，因此治療組織損傷伴隨之疼痛的慣用止痛法對此難有反應(yīng)。因而，需要一種能緩解或縮短帶狀皰疹后神經(jīng)痛持續(xù)時間的治療法?，F(xiàn)在發(fā)現(xiàn)若將上述化合物給與急性感染期的患者，對縮短PHN病程特別有效。因此，本發(fā)明提供一種治療人體PHN的方法，該方法包括給需此種治療的人施用有效量的式(A)化合物，或其生物前體，或前述二化合物之一的藥物學(xué)上可接受的鹽，磷酸酯和/或?；苌?。本文中所謂“?；苌铩保ù嬖谝粋€或多個?；氖?A)化合物之任何衍生物。此類衍生物除包括本身具生物活性的這些衍生物外，也包括式(A)化合物生物活性前體。式(A)化合物可以是公開于EP-A-216459(BeechamGroupp.l.c.)中的形式之一。生物活性前體，藥物學(xué)上可接受的鹽及衍生物之典型例，如前述所有歐洲專利參考文獻(xiàn)所述，這些文獻(xiàn)之主題，引入本文作為參考。所研究的具體式(B)化合物是9-(4-乙酰氧基-3-乙酰氧甲丁-1-基)-2-氨基嘌呤，稱之為法昔洛維(FCV)，即盤昔洛維(PCV)的易吸收口服形式。式(A)化合物、生物活性前體、其鹽及衍生物，可按前述所有歐洲專利參考文獻(xiàn)的介紹制備。所述化合物，特別是法昔洛維，可以給人用口服途徑給藥，并可以制成糖漿，片劑或膠囊劑型。若是片劑，那么任何適宜于配制此種固體組合物的藥物學(xué)載體，例如硬脂酸鎂、淀粉、乳糖、葡萄糖、米粉、面粉和白堊等均可使用。該化合物也可以制成包含該化合物的可吸收膠囊，例如明膠膠囊，或制成糖漿、溶劑或懸浮液。適宜的液體藥物載體包括乙醇、甘油、鹽水和水，可以將香料、色素等加入其中形成糖漿。也可設(shè)計成持續(xù)釋放制劑，例如含腸溶包衣的片劑。就非腸道給藥而言，則制成含該化合物和無菌載體的流體單位劑量形式。根據(jù)載體和濃度不同，該化合物呈懸浮液，或是溶解于其中。非腸道溶液一般制備法是，將化合物溶于載體中，無菌過濾，然后充注入適宜的小瓶或安瓿瓶中，并密封。最好是將局部麻醉劑、防腐劑和緩沖劑之類的佐劑也溶于載體中。為提高穩(wěn)定性，組合物在注入小瓶，并真空除水之后使其冷凍。非腸道懸浮液制備法基本上相同，只是該化合物懸浮于載體中，而非溶解于其中，并且懸浮于無菌載體之前，暴露于環(huán)氧乙烷消毒處理。最好是將表面活性劑或潤濕劑加入組合物中，有利于本發(fā)明化合物均勻分散。優(yōu)選的非腸道制劑包括使用無菌水或普通鹽水(pH值7.4左右)的水液制劑，尤其是含盤昔洛維鈉鹽水合物的水劑。像一般實用藥物一樣，該組合物也通常寫上或印上有關(guān)藥物治療的說明。治療病毒感染的有效量取決于感染的性質(zhì)和嚴(yán)重程度，以及哺乳動物的體重。適宜的劑量單位可以含50mg-1g活性成分，例如100-500mg。此種劑量可每天給藥1-4次，或更通常2-3次?？偟膩碚f，該化合物的有效劑量是每天、每公斤體重0.2-40mg，更常用是每天10-20mg/kg。對于法昔洛維來說，劑量單位應(yīng)是250mg、500mg或750mg，優(yōu)選250mg或500mg。優(yōu)選在癥狀出現(xiàn)之后盡快治療，通常是72小時之內(nèi)，優(yōu)選起疹48小時內(nèi)治療。治療期通常為7天。該治療對于50歲以上的患者特別有效，其功效預(yù)期在大于60歲，尤其是70歲以上患者中得到進(jìn)一步證明。本發(fā)明也提供式(A)化合物或生物活性前體，該二化合物任意之一的藥物學(xué)可接受鹽、磷酸酯和/或?；苌铮谂渲浦委烶HN藥物中的應(yīng)用。此種治療可按本文前述方式進(jìn)行。本發(fā)明進(jìn)一步提供用于治療PHN的藥物組合物，該組合物含有效量式(A)化合物或生物活性前體，或該二化合物任意之一的藥物學(xué)可接受的鹽，磷酸酯和/或?；苌?，并含藥物學(xué)可接受的載體。此種組合物可按下文所述方式制備。式(A)化合物和其前體藥與干擾素結(jié)合表現(xiàn)出協(xié)同抗病毒效果，因此，通過相同或不同途徑，以含該兩種成分的產(chǎn)物，依次給藥或共同給藥而結(jié)合治療，也包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。此種產(chǎn)物描述于EP-A-271270(BeechamGroupp.l.c.)中。下述臨床資料和題為“FamcilovirfortheTreatmentofAcuteDiseaseandPostherpeticNeuralgia”的公開文章(ref-TyringetalAbstract1540ofthe32ndInterscienceConferenceonAntimicrobialAgentsandChemotherapy.NewOrleans，AmericanSocietyofMicrobiology1993)具體詳述該發(fā)明。臨床資料為將FCV以500mg劑量和750mg劑量每天三次治療無并發(fā)癥帶狀皰疹7天，與用安慰劑治療進(jìn)行比較，而進(jìn)行預(yù)期的，隨機化雙盲試驗，該試驗包括419名年紀(jì)18歲和18歲以上，皰疹已出現(xiàn)72小時或不到72小時，有免疫力的患者。評估患者的傷口狀況和治療前疼痛，第一周期間每日記錄，第二周期間每日記錄直至完全結(jié)痂，然后每周記錄直至痂完全消失。二種FCV劑量效力相同，與安慰劑治療組相比明顯縮短了帶狀皰疹傷口的VZV恢復(fù)期，及帶狀皰疹傷口的痊愈時間。此外，用法昔洛維治療嚴(yán)重皰疹的患者，同用安慰劑治療相比，檢測出急性期疼痛持續(xù)時間，從統(tǒng)計意義上看明顯縮短了。法昔洛維對PHN(定義為愈合時疼痛，或痊愈之后疼痛)的效果，通過治愈后5次按月隨訪估測疼痛情況，來加以評價。所有年紀(jì)組、PHN病程均明顯縮短(以FCV500mg和750mg劑量，分別從128天縮短到62天和55天)。而法昔洛維和安慰劑之間安全狀況卻無明顯差別。由此得出結(jié)論，試驗證明，以法昔洛維每天三次給藥對急性帶狀皰疹感染患者進(jìn)行治療是有效的，并有很好耐受性，即明顯縮短皮膚傷口消退時間和PHN持續(xù)時間。對所有患者和年齡50歲或50歲以上患者分別所作第二實驗(無安慰劑對照)所得愈后疼痛消失平均時間，與上述試驗所得該數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，確信疼痛消退速度為同一數(shù)量級。<>因此該發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步支持從安慰劑對照試驗所得出的結(jié)論，法昔洛維在縮短帶狀皰疹后神經(jīng)痛持續(xù)時間方面提供明顯臨狀效果。下面是該資料的詳細(xì)記錄題目法昔洛維治療急性帶狀皰疹對急性病癥和帶狀皰疹后神經(jīng)痛的效果作者StephenTyring，MD，PhD，*RickA.Barbarash，PharmD，JamesE.Nahlik，MD，AnthonyCunningham.MBBS，MD，§JohnMarley，MD，‖MadaleneHeng，MD，TerryJones，MD，**TedRea，MD，**RonBoon，B.Sc.(Hons).，C.Biol.，M.I.Biol.，RobinSaltzman，MD，andTheCollaborativeFamciclovirHerpesZosterStudyGroup作者所屬組織*UniversityofTexasMedicalBranch，Galveston，TXandSt.JohnHospital，NassauBay.TX；StLouisUniversity，StLouis，MO；DeaconessFamilyMedicine，StLouis，MO；§WestmeadHospital，Westmead，Australia；‖UniversityofAdelaide，Adelaide，Australia；VAMedicalCenter，Sepulveda，CA；**VolunteersinPharmaceuticalResearch，BryanTX；SmithKlineBeechamPharmaceuticals，Brentford，Middlesex，UnitedKingdomandPhiladelphia，PA.為復(fù)印所需的相應(yīng)作者/地址StephenTyring，MD，PhDUniversityofTexasMedicalBranchCenterforClinicalStudies2060SpaceParkDrive，Suite200NassauBay，TX77055Phone(713)333-2288Fax(713)333-2338SmithKlineBeechamPharmaceuticals給予支持縮寫題目法昔洛維對急性帶狀皰疹和PHN的效果宇數(shù)3,692摘要目的記錄法昔洛維治療帶狀皰疹急性征候和癥狀及帶狀皰疹后神經(jīng)痛的效果。設(shè)計隨機化雙盲安慰劑對照多中心試驗。環(huán)境美國、加拿大和澳大利亞36個中心。患者419個無并發(fā)癥帶狀皰疹成人。介入起疹后72小時內(nèi)患者隨機得到每日三次法昔洛維500mg、750mg或安慰劑，共7天。測定估測傷口每日進(jìn)行一次，多至14天，直到全部結(jié)痂，然后每周估測直至痊愈。每日獲得病毒培養(yǎng)物，同時出現(xiàn)水泡。每次探視估測傷口時也記錄疼痛情況，痊愈之后按月回訪五次。實驗期間同時進(jìn)行安全性測定。結(jié)果用安慰劑比較，法昔洛維具很好耐受性，安全性好。法昔洛維明顯加速傷口愈合，并縮短病毒排除期。更重要的是，與安慰劑治療者相比，用法昔洛維治療的患者帶狀皰疹后神經(jīng)痛明顯較快消退(快2倍)，其帶狀皰疹后神經(jīng)痛平均病程縮短2月左右。結(jié)論口服法昔洛維500mg或750mg，每日三次共7天，是對帶狀皰疹有效的、耐受性很好的治療，明顯縮短了最難治的并發(fā)癥帶狀皰疹后神經(jīng)痛的持續(xù)時間。緒言帶狀皰疹(單純性)在人群中發(fā)病率20％，而在老年人口中該病感染率提高3-4倍(1)。特有的帶狀皮疹同時伴有明顯疼痛，觸物感痛和皮膚過敏。治療急性帶狀皰疹患者的未所遇到的挑戰(zhàn)性問題是如何改善慢性疼痛。許多患者是一旦感染而回復(fù)正常疼痛即消失，但是某些患者痊愈之后仍繼續(xù)長時間疼痛，此癥狀稱之為帶狀皰疹后神經(jīng)痛。該病目前是帶狀皰疹感染最常見的并發(fā)癥，并且是最難治的疼痛癥之一(2.3)。該癥發(fā)病率隨年齡增大而迅速提高(4.5)幾乎一半60歲以上患者會罹患此并發(fā)癥(2.5)。比起年青患者來說，老年患者的帶狀皰疹后神經(jīng)痛也更嚴(yán)重，持續(xù)時間也更長(3)，很清楚，對于患者和醫(yī)生來說，這是該病程最痛苦的一點。雖然許多年來，阿昔洛維(acyclovir)是僅有的被批準(zhǔn)用來治療急性帶狀皰疹感染患者的口服抗病毒劑，但其是否對帶狀皰疹后神經(jīng)痛有效，仍是有爭議的(6-10)。法昔洛維是盤昔洛維的很易吸收口服形式(77％生物活性可吸收)，后者是一種新的具抗水痘-帶狀皰疹病毒(VZV)，1型和2型單純性皰疹病毒(HSV)，及Epstein-Barr病毒活性的抗病毒劑。盤昔洛維和阿昔洛維的體內(nèi)效力取決于宿主細(xì)胞和使用的檢測方法，但一般是差不多的(14-16)。盤昔洛維和阿昔洛維在VZV感染的人肺成纖維細(xì)胞中，50％抑制瘟疫濃度(IC50)分別是4.0±1.5mcg/ml和4.0±1.1mcg/ml(14)。盤昔洛維-三磷酸酯(PCV-TP)的極重要臨床特征是，它比阿昔洛維-三磷酸酯(ACV-TP)在病毒感染宿主細(xì)胞中可持續(xù)較長時間(17)。對于VZV感染細(xì)胞、PCV-TP的胞內(nèi)半衰期是9.1小時，而ACV-TP是0.8小時(17.18)。因此，即使血清濃度低于抑制水平，PCV-TP有能力繼續(xù)抑制病毒復(fù)制。與PCV-TP在VZV感染細(xì)胞中很長胞內(nèi)半衰期相聯(lián)系的口服相容生物活性可獲取性，表明法昔洛維在治療帶狀皰疹感染上超過現(xiàn)有所用治療法，可以帶來重要臨床優(yōu)勢減小總的每日劑量，降低劑量給與頻度。整個給藥期預(yù)期的更完全抗病毒活性覆蓋面可導(dǎo)致臨床效果的改善，尤其是對于帶狀皰疹后神經(jīng)痛來說更是如此。因此，現(xiàn)設(shè)計檢測法昔洛維對急性帶狀皰疹和帶狀皰疹后神經(jīng)痛效果的實驗。方法實驗設(shè)計該試驗是隨機化雙盲安慰劑對照多中心實驗，以評價用法昔洛維500mg或750mg，并以安慰劑對照，治療無并發(fā)癥急性帶狀皰疹感染患者(每天三次共給藥七天)的效果。年齡18歲及18歲以上患者，根據(jù)臨床判斷患臨床無并發(fā)癥帶狀病毒感染，這些患者均寫下書面報告同意試驗，系對研究項目符合要求之患者。需排除的范圍包括已經(jīng)出現(xiàn)皮疹超過72小時的患者，帶狀皰疹并發(fā)癥(例如眼或內(nèi)臟也感染，播散性帶狀皰疹等)，登記時已結(jié)痂的，患有其它嚴(yán)重潛在病的(例如免疫損害和/或HIV-感染個體)，或者懷孕或哺乳期婦女。試驗過程中，禁止給患者任何協(xié)同抗病毒或免疫緩解性治療，以及禁止在帶狀皰疹傷口上涂抹任何外用藥。檢測患者七天治療期和治療后的另外七天中，都要求患者每天回到診所進(jìn)行傷口和疼痛評估。到第七天傷口完全結(jié)痂的患者，治療之后一周內(nèi)每隔一天檢查一次。14天之后，要求所有患者每周回訪一次，直至所有傷口都掉痂為止。痊愈之后，對患者每月檢查一次，看是否患帶狀皰疹后神經(jīng)痛，持續(xù)另外5個月。皮膚上原發(fā)的丘疹、水泡、潰瘍和痂分記為無、輕度(＜25個創(chuàng)口)、中度(25-50個刨口)或重度(＞50個創(chuàng)口)。病毒培養(yǎng)樣品先取本底，然后于水皰出現(xiàn)后每天取樣一次。要求患者根據(jù)無、輕度、中度和重度標(biāo)準(zhǔn)，將其疼痛程度分等級記錄。每次探訪，根據(jù)發(fā)病時間、持續(xù)時間、嚴(yán)重程度、觀察人等醫(yī)藥研究所限定的相關(guān)問題，對各種情況作檢測。開始醫(yī)藥試驗以前和治療探視結(jié)束時，均取血樣作化學(xué)和血液學(xué)測定，并取尿樣作浸漬片分析。統(tǒng)計學(xué)分析采用標(biāo)準(zhǔn)存活法、分析效力終點。采用Cox機會(hazard)成比例衰減模式進(jìn)行分析(19)、設(shè)計時間依賴性協(xié)度關(guān)系評價該成比例機會假設(shè)，并采用包括主要治療效果的模型測試效力。統(tǒng)計學(xué)結(jié)論根據(jù)估計的機會比例值得出。該分析中大于1的值表示，與安慰劑相比，用法昔洛維治療的患者測定事項的出現(xiàn)速度較快。每個終點作兩個對比法昔洛維500mg對安慰劑及法昔洛維750mg對安慰劑對比。此外，到達(dá)某一事項患者的Kaplan-Meier估計積累比例，用于作圖說明試驗結(jié)果。比例數(shù)據(jù)借助Fisher精確試驗(2-跟蹤法)加以分析。效力的主變因素是完全結(jié)痂時間，其次變因素包括病毒散播持續(xù)時間，水泡潰瘍、痂和急性疼痛消失時間，以及帶狀皰疹后神經(jīng)痛持續(xù)時間(即痊愈后疼痛消失時間)。痊愈定義為患者無丘疹、水泡、潰瘍或痂時的第一次探視，且在其后任何一次探視時均未再發(fā)。同樣，一種征候的消失時間是該征候完全停止，并且其后再也未有此記錄的時間。病毒散播持續(xù)時間，記為所試驗藥物第一次給藥到培養(yǎng)物最后一次顯陽性之間的天數(shù)。試驗前登記的受試者是300個患者(每組100人)。該受試者中有80％能參與檢測與安慰劑有明顯差別之試驗，假設(shè)真實機會比為1.5，并用完全結(jié)痂指數(shù)時間(或者時間對事項)。既從“治愈對治療”(患者至少得到1劑試驗藥物)人口數(shù)據(jù)，也從“可評價效力”(患者均有議定書符合條件)人口數(shù)據(jù)加以分析。兩種分析結(jié)果一般差不多。本報告中，數(shù)據(jù)均采用“治愈對治療”人口(除非另有說明)。預(yù)期定義的有關(guān)年齡、登記時皮疹持續(xù)時間、及登記時皮疹嚴(yán)重程度的亞組也進(jìn)行檢測。安全性分析包括至少得到一劑試驗藥物的所有患者。每項分析包括為各自終點提供情報的所有患者。即例如，掉痂時間分析包括實驗期間帶痂的所有患者。結(jié)果人口統(tǒng)計所有隨機化患者(n＝419)的特征示于表1，包括性別、年齡、皮疹持續(xù)時間、皮疹位置、嚴(yán)重程度、和疼痛程度。約一半患者是女性。平均年齡50歲。登記時有一半以上患者有重度皮疹，60％以上為中度或有重度帶狀皰疹痛。人口測定同用安慰劑相比，法昔洛維治療明顯加速傷口愈合，正如由縮短完全結(jié)痂、水泡消失、潰瘍愈合及脫痂時間所證明的一樣。一般來說，治愈對治療人口分析和具可評價效力的人口分析是相似的，均列入表2。正如上面所指出的，得到法昔洛維的患者比得到安慰劑的患者全部結(jié)痂出現(xiàn)較快。治愈對治療分析和可評價效力分析中，機會比例表明結(jié)痂時間對法昔洛維各組來說要快1.3-1.5倍(法昔洛維500mg組機會比例治愈對治療分析＝1.3，可評價效力分析＝1.5，而750mg組機會比例治愈對治療分析＝1.4，可評價效力分析＝1.5)。對于進(jìn)行可評價效力分析(p＝0.0245)的法昔洛維500mg受體，和進(jìn)行治愈對治療分析及進(jìn)行可評價效力分析(分別為p＝0.0228和0.0162)的法昔洛維750mg受體，檢測出統(tǒng)計學(xué)意義上的明顯差別。病毒學(xué)測定同安慰劑(p＝0.0001)相比，法昔洛維明顯降低病毒散播持續(xù)時間。就本底來說，法昔洛維500mg，法昔洛維750mg和安慰劑組患者分別有58％、67％和70％具VZV陽性培養(yǎng)物。治療一天之后，法昔洛維組停止病毒散播的患者比例是約60％，而安慰劑組僅為40％。急性疼痛測定法昔洛維500mg組，法昔洛維750mg組和安慰劑組的急性期疼痛消失平均時間分別為20天、21天和22天。法昔洛維500mg組的機會比是1.2，而法昔洛維750mg組是1.1。雖然以治愈對治療人口分析，以可評價效力人口分析治療組之間沒有統(tǒng)計意義差別，但比起安慰劑受體(p＝0.0176)，得到法昔洛維500mg的患者疼痛消失明顯較快。此外，登記時重度皮疹(＞50個創(chuàng)口)的患者，在兩組法昔洛維中疼痛均消失較快(法昔洛維500mg組治愈對治療分析機會比＝1.9，p＝0.0028，可評價效力分析機會比＝2.9，p＝0.0001；法昔洛維750mg組治愈對治療分析機會比＝1.3，p＝0.2143，可評價效力分析機會比＝2.0，p＝0.0136)。法昔洛維500mg組，法昔洛維750mg組和安慰劑組，以治愈對治療人口分析，其疼痛消失平均時間分別為20天、27天和30天，以可評價效力人口分析、分別為20天、27天和53天。對于登記時呈現(xiàn)輕度或中度皮疹的患者來說，未發(fā)現(xiàn)一致趨勢。帶狀皰疹后神經(jīng)痛測定雖然所有治療組中，治愈后疼痛的患者比例差不多(法昔洛維500mg、法昔洛維750mg和安慰劑組分別為52％、57％和50％)，但全部試驗人口中，法昔洛維兩劑量組明顯縮短了帶狀皰疹后神經(jīng)痛的持續(xù)時間(圖1A)。機會比例分別為1.7和1.9(法昔洛維500mg和750mg)，表明與安慰劑相比，帶狀皰疹后神經(jīng)痛消退時間幾乎縮短了2倍；對于兩組劑量法昔洛維來說，帶狀皰疹后神經(jīng)痛持續(xù)時間縮短是統(tǒng)計意義上的(分別為p＝0.0202，p＝0.0050)。幾乎90％進(jìn)行帶狀皰疹后神經(jīng)痛消失分析的患者，直至第5個月仍進(jìn)行過疼痛測試。法昔洛維500mg，750mg組和安慰劑組的帶狀皰疹后神經(jīng)痛消失平均時間分別為63天、61天和119天。最容易并發(fā)帶狀皰疹后神經(jīng)痛的亞組患者，即50歲和50歲以上者，法昔洛維受體比安慰劑受體帶狀皰疹后神經(jīng)痛消退快2.6倍(法昔洛維500mg和750mg分別為p＝0.0044和p＝0.0030，圖1B)。這些老年病人中，法昔洛維500mg，750mg和安慰劑組的平均帶狀皰疹后神經(jīng)痛消失天數(shù)分別為63天、63天和163天，這表示法昔洛維受體的平均縮短時間幾乎是3.5個月。但對于50歲以下患者亞組，沒有檢測出明顯效益。安全性法昔洛維耐受性很好，其安全性與安慰劑相似。法昔洛維500mg，750mg和安慰劑受體記載的最常見付作用是頭痛(分別是23.2％，22.2％和17.8％)，接著惡心(分別為12.3％、12.6％和11.6％)。由涉及藥品試驗的研究者所指出的征候(相關(guān)的，可能相關(guān)的，未知的，或有漏檢之處等情況)，再次表明，對于法昔洛維500mg，750mg和安慰劑組來說，最普通的付作用仍然是頭痛(分別為8.0％、8.1％和6.8％)和惡心(分別是5.1％、3.0％和8.2％)。法昔洛維不會同時引起血液、肝功能臨床化學(xué)或尿液分析參數(shù)等異常。討論以法昔洛維每日給藥三次共七天，證明明顯減小帶狀皰疹的急性的體征和癥狀，以及病毒散播持續(xù)時間。最引人注目的是，得到該藥的患者帶狀皰疹后神經(jīng)痛停止時間大大縮短。法昔洛維耐受性很好，付作用與安慰劑差不多。而法昔洛維兩種劑量之間，在效力和安全性方面，無明顯劑量反應(yīng)關(guān)系。多年來，阿昔洛維是批準(zhǔn)用于治療急性帶狀皰疹的僅有口服抗病毒劑，以800mg劑量每天五次共7-10天給藥。其減輕帶狀皰疹急性體征和癥狀的效果已肯定(6、7、21-23)、但“阿昔洛維對帶狀皰疹后神經(jīng)痛的效果卻并無清楚定論”(10)。帶狀皰疹后神經(jīng)痛是一種常見帶狀皰疹嚴(yán)重并發(fā)癥。最大阿昔洛維帶狀皰疹病毒試驗中(Mckendrik等人[8])，盡管登記試驗的僅僅是最易發(fā)展成帶狀皰疹后神經(jīng)痛的患者(如老年人)，但結(jié)果表明阿昔洛維和安慰劑，無論從影響程度來說，或帶狀皰疹后神經(jīng)痛持續(xù)時間來說，二者均無差別。但是在兩個較小試驗中(Huff等人[7]；Morton和Thompson[24])，按大致相等比例登記年青人和老年人，卻在開始3個月內(nèi)發(fā)現(xiàn)有某些效果，但在第4-6月期間卻無。當(dāng)這些試驗之一被再次分析(Huff等人[9])，可看出對帶狀皰疹伴發(fā)疼痛(即從登記試驗直至完全停止連續(xù)疼痛)有明顯效果，但并未提到對帶狀皰疹后神經(jīng)痛有效。此外，最近的，用阿昔洛維與脫氫皮醇同時給藥或單獨給藥7天或21天，治療急性帶狀皰疹評價試驗揭示，雖然與用阿昔洛維單獨給藥7天的患者相比，用脫氫皮醇共同給藥的患者，或用阿昔洛維給藥21天的患者，急性疼痛有所緩解，但不管是再用阿昔洛維治療14天也好，還是用脫氫皮醇共同治療也好，均不能對帶狀皰疹伴發(fā)疼痛頻度，或完全停止疼痛的時間有何影響(10)。該研究中沒有報道有關(guān)帶狀皰疹后神經(jīng)痛的情報。同時，該試驗也未包括安慰劑對照，有關(guān)阿昔洛維對帶狀皰疹后神經(jīng)痛的效果無法得出結(jié)論。帶狀皰疹后神經(jīng)痛被定義為與急性帶狀皰疹發(fā)病有關(guān)(6-8，24)，其時間為帶狀皰疹起疹后1-6個月，并與帶狀皰疹傷口愈合有關(guān)(25，26)，正如本研究所作的一樣。因為帶狀皰疹后神經(jīng)痛該定義各試驗中有所不同，但是檢查安慰劑治療各組帶狀皰疹起疹后持續(xù)6個月的流行疼痛表明，各組中疼痛患者的人數(shù)都差不多。本研究報道，18.5％安慰劑受體起疹后疼痛6個月。該數(shù)據(jù)與其它研究發(fā)表的有關(guān)安慰劑受體流行疼痛的報道一致(6、8、24)。本實驗中，與安慰劑比較，清楚證明法昔洛維明顯縮短帶狀皰疹后神經(jīng)痛病程。本實驗重要特點包括預(yù)期的所定義帶狀皰疹后神經(jīng)痛，進(jìn)行實驗的最長時間(幾乎90％的病人愈合之后檢測其帶狀皰疹后神經(jīng)痛5個月之久)，以及依賴精確的統(tǒng)計法，評價帶狀皰疹后神經(jīng)痛持續(xù)時間。本報告以單統(tǒng)計法(即機會比)，總結(jié)整個試驗期(痊愈后5個月)的帶狀皰疹后神經(jīng)痛。此外，疼痛消失定義為患者報告無帶狀皰疹相關(guān)疼痛的時間，非常重要的是，繼續(xù)試驗時，在其余試驗期內(nèi)，無疼痛再次出現(xiàn)。因此估計機會比二個數(shù)據(jù)表明，得到法昔洛維的患者，所研究事項之出現(xiàn)，比起對照組要快二倍。比起得到安慰劑的患者，在急性帶狀皰疹期得到法昔洛維的患者，帶狀皰疹后神經(jīng)痛消失幾乎要快2倍(500mg機會比＝1.7，p＝0.0202；750mg機會比＝1.9，p＝0.0050)。更易患帶狀皰疹后神經(jīng)痛且持續(xù)時間更長的老年患者(50歲和50歲以上)中，急性帶狀皰疹期得到法昔洛維治療的，比起得到安慰劑的，其疼痛消失快2.6倍(500mgp＝0.0044；750mgp＝0.0030)，結(jié)果帶狀皰疹后神經(jīng)痛平均持續(xù)時間縮短3.5個月。結(jié)論是，急性帶狀皰疹期以法昔洛維500mg或750mg每天口服給藥三次共給七天，對帶狀皰疹患者有明顯療效，同時提供很好的耐受性的給藥方式，有效地緩解急性帶狀皰疹體征和癥狀，并縮短帶狀皰疹后神經(jīng)痛持續(xù)時間。法昔洛維帶狀皰疹研究組合作者BaylorCollegeofMedicine，Houston，TXSuzanneBruce，MD，AnnetteHams，MD，AnneEpstein，MD，LisaLowry，MD，HowardRubin，MD，JohnDupuy，MD，JayHendricks，MD，JeanetteGreer，MD；BeverlyHills，CAMarvinRapaport，MD；BucksCountyClinicalResearch，Morrisville，PADavidJMiller，DO，BradSFriedmann，DO，RandiMSilverbrook，DO，WayneMariey，MD；ClinicalStudyCenter，F(xiàn)ortMyers，F(xiàn)L/CapeCoral，F(xiàn)LStephenRZellner，MD，DavidDMichie，PhD，F(xiàn)elixMestas，MD，RonicaKluge，MD，QuinnonRPurvis，MD，NancySchleider，MD，JuanDomingo，MD；ColoradoMedicalResearchCenter，Denver，COJamesMSwinehart，MD，KathyWilliams，RN，LisaShultz，RN，BonnieRochambeaumLPN；DeaconessFamilyMedicine/OldOrchardGeriatrics&amp;FamilyMedicine/SouthsideFamilyPractice/SpurgeonMedicalGroup/St.LouisMedicalResearch，St.Louis，MOJamesNahlik，MD，RickABarparash，PharmD，DavidCampbell，MD，JamesPrice，MD，MarkKing，MD，PercivalMoraleda，MD，MicnaelToro，MD，MartaMortensen，MD，MelindaWalker，MD，BryanSteele，MD，KathleenCastellanos，MD，MDaleTerrel，MD，JesseeCrane，MD；RobertZink，MD，ScottSoerries，MD，CharlesNester，MD，StephenNester，MD，GlennonFox，MD，CharlesCrecelius，MD，MortonSinger，MD，LindaStanton，MD；GeorgeWashingtonUniversityMedicalCenter，Washington，DCMervynLElgart，MD，GayieMasri-Fridling，MD，MichaelNoonan，MD，PamelaScheinman，MD.MCarolMcNeely，MD，MariaTumer，MD；GeorgetownUniversityMedicalCenter，Washington，DCVirginiaISulica，MD；GeorgiaClinicalResearchCenter，Atlanta，GAStephenJKraus，MD，EdmondIGriffin，MD，DScottKarempeiis，MD，BetteCPotter，MD，DianeMSmith，LPN；HarborviewMedicalCenter，Seattle，WALawrenceCorey，MD，ThomasGill，MD；HenryFordHospital，Detroit，MIOrtandoGRodman，MD，RobertNorum，MD，DennisBabel，PhD；LeCentreHosptitaiierdeI′UniversiteLaval，Ste.Foy，Quebec，CanadaAlainMartel，MD；LSUSchoolofMedicine/CharityHospitalofLouisianaatNewOrleans/LSULionsClinic，NewOrleans，LALeeTNesbitt，Jr.MD，BrianDLee，MD，DonnaGHeitter，MD，EricHollabaugh，MD；MaplewoodFamilyPractice/PiedmontResearchAssociates，Winston-Satem，NCJonnBRThomas.MD.SherrillDBraswell.Jr.，MD，JonnGRoachIII，MD，RichardCWorf，MD，ChampMJones，MD，ThomasBCannon，MD，ThomasWLittlejohn，III，MD，KeithVVanZandt.MD，GinaGottesmanShar，MS；Melbourne，AustraliaAndrewHellyar，MBBS；MinnesotaClinicalStudyCenter，F(xiàn)ridley，MNHIrvingKatz，MD，StevenEPrawer，MD，JaneSLindholm，MD，NgoTHien，MD，F(xiàn)rederickSFish，MD.JackCScott，MD，StevenKempers，MD，MElizabethBriden，MD；Montreal，Quebec，CanadaMichelLassonde，MD，ClaudeGirard，MD；Montreal，Quebec，CanadaVictorOliel，MD；Mt.SinaiHospital，Toronto，Ontario，CanadaAndrewSimorMD，DLow，MD，HVelland，MD，WGold，MD；NalleClinic/Metrolina/NalleClinic，Charlotte，NCJohnLBenedum，MD，OpheliaEGarmon-Brown，MD，WSTucker，Jr.，MD，KimTam，MD，EdLandis，MD，C.WhitBlount，MD，SelwynSpangenthal，MD，GeoffreyChapman，MD；PalmBeachCenterforClinicalInvestigation，WPalmBeach，F(xiàn)LLeeFischer，MD，HollyW.Hadley，MD；St，Joseph′sHealthCentreofLondon，London，Ontario，CanadaDanielGregson，MD，OleHammerperg，MD；St.Michael′sHospitalToronto，Ontario，CahadaIgnatiusFong，MD；SIUSchoolofMedicine，MemorialMedicalCenter，St.John′sHospital，Springfield，ILLarryAVonBehren，MD，SergioRabinovich，MD，NancyKhardori，MD；SmithKlineBeechamPharmaceuticals，Philadelphia，PA，USA，Brentford，Middlesex，UK，Melbourne，Australia，andOakville，Ontario，CanadaRobinSaltzman，MD，RonBoon，B.Sc.(Hons).，C.Biol.，M.I.Biol.，DavidFitts，PhD，CharlesGrier，PhD，DavidGriffin，DuncanMcKay，RichardBirkenmaier，SimonBishop，G.LynnMarks，MD，LeslieLocke，PhD，ReginaJurewicz，RPh，SusanWeill，BSN，ThomasMayewski，CarolFrazier，AnnGrossman，JamesMacDonald，PamMurphy，KathrynStiede，MaryBethWeigart，MaryLavidiotis，MarilynHosang，JimParsons；SunnybrookMedicalCentre，Toronto，Ontario，CanadaAnitaR.Rachlis，MD；Toronto，Ontario，CanadaGaryDSchachter，MD，RickyKSchachter，MD；UniversityofAdelaide，Adelaide，SouthAustraliaJohnMarley，MD，DavidGordon，MD，PeterHallsworth.PhD，DianeMarkham，RN，ElizabethWilkinson，RN，MGeraldineSmith，RN；UniversityofArizonaHealthSciencesCenter，Tucson，AZKevinWelch，MD；UniversityofCalifornia，SanDiegoSchoolofMedicine/VAMedicalCenter，SanDiego，CADanialPiacquadio，MD，AnnFleming，RNUniversityofCincinnati，Cincinnati，OHDebraLBreneman，MD，BhaktaVChatty，MD，StevenManders，MD，BorisLushniak，MD；UniversityofMiami，Miami，F(xiàn)LDanielHogan，MD；UniversityofNewcastle，Callaghan，NewSouthWales，AustraliaAlexanderReid，MD.GTannock，MD，NannetteDick，RN，LomaCrossley，RN；UniversityofTexasMedicalBranch，Galvestorr，TXStephenK.Tyring，MD，PhD，RobertPurvis，MD，DaynaDiven，MD，NeillPorter.MD；UniversityofTexasMedicalSchoolatHouston，Houston，TXAdelaideAHebert，MD，JohnBradfordBowden，MDKeithEdwardSchulze，MD；UniversityHospital，Saskatoon，Saskatchewan，CanadaKurtEWilliams，MD，JMConly，MD，CAnderson，MD；VAMedicalCenter，Minneapolis，MNJanellenSmith，MD，NancyKrywonis，MD；VAMedicalCenter，Sepulveda，CAMadaleneCYHeng，MD；VolunteersInPharmaceuticalResearch，Bryan，TXTedLRea，MD，TerryJones，MD；WenatcheeValleyClinic，Wenatchee，WARichardTucker，MD，ByronWLee，MD，CookyOgle；WestlakeVillage，CA/SimiValley，CAJamesSWeintraub，MD；WestmeadHospital，Westmead，AustraliaA.Cunningham，MBBS，MD，DominicDwyer，MBBS，DavidHolland，MBBS，MargaretFordham，RN，GraemeMiller，MBBS，TerinaSylvester，RN；WestPacesFerryHospital，Atlanta，GAStevenIMariowe，MD，MarkLTanner，MD；Wheatridge，COPasqualeADiLorenzo，MD.參考文獻(xiàn)1.GelbLD.Varicellazostervirusinfections.CurrOpinInfectDis.1989；2256-61.2.PortenoyRK，DumaC，F(xiàn)oleyKM.Acuteherpeticandpostherpeticneuralgiaclinicalreviewandcurrentmanagement.AnnNeurol.1986；20651-64.3.LoeserJD.Herpeszosterandpostherpeticneuralgia.Pain.1986；25149-64.4.StrommenGL，PucinoF，TightRR，BeckCl.HumaninfectionwithherpeszosterEtiology，pathophysiology，diagnosis，clinicalcourse，andtreatment.Pharmacotherapy.1989；852-68.5.DemoragasJM，KierlandRR.Theoutcomeofpatientswithherpeszoster.ArchDermatol.1957；75193-6.6.WoodMJ，OganPH，McKendrickMW，CareCD，McGillJI，WebbEM.Efficacyoforalacyclovirtreatmentofacuteherpeszoster.AmJMed.1988；85(Suppl2A)79-83.7.HuffJC，BeanB，BalfourHH，LaskinOL，ConnorJD，CoreyL，etal.Therapyofherpeszosterwithoralacyclovir.AmJMed.198885(Suppl2A)84-9.8.McKendrickMW，McGillJl，WoodMJ.Lackofeffectofacyclovironpostherpeticneutslgia.BrMedJ.1989298431.9.HuffJC，DruckerJL，ClemmerA，LaskinOL，ConnorJD，BrysonYJ，etal.EffectoforalacyclovironpainresolutioninherpeszosterAreanalysis.JMedVirol.1993；1(Suppl1)93-6.10.WoodMJ，JohnsonRW，McKendrickMW，TaylorJ，MandalBK，Crooks，J.Arandomizedtrialofacyctovirfor7daysor21dayswithandwithoutprednisolonefortreatmentofacuteherpeszoster.NewEnglJMed.1994；330896-900.11.PueM，BenetLZ.Pharmacokineticsoffamciclovirinman.AntiviralChemChemother.1993；4(Suppl)47-55.12.BoydMR，BaconTH，SuttonD，ColeM.Antiherpesvirusactivityof9-(4-hydroxy-3-hydroxy-methylbut-1-yl)guanine(BRL39123)incellculture.AntimicrobAgentsChemother.1987；311238-1242.13.BoydMR，BoonRJ，F(xiàn)owlesSE，PaganoK，PrinceWT，SuttonD，etal.SomebiologicalpropertiesofBRL42810，awell-absorbedoralprodrugoftheanti-herpesvirusagentBRL39123.AntiviralRes.1988；9146.14.BoydMR，SafrinS，KernER.Pencictovirareviewofspectrumofactivity，selectivity，andcross-resistancepattem.AntiviralChemChemother.1993；4(Suppl)3-11.15.BaconT，SchinaziR.Anoverviewofthefurtherevaluationofpencicloviragainstherpessimplexvirusandvaricella-zostervirusincellculture，highlightingcontrastswithacyclovir.AntiviralChemChemother.1993；4(Suppl)25-36.16.DeClerqE.Comparativeefficacyofantiherpesdrugsindifferentcelllines.AntimicrobAgentsChemother198221661-317.EamshawDL，BaconTH，DarlisonSJ，EdmundsK，PerkinsRM，VereHodgeRA.ModeofantiviralactionofpenciclovirinMRC-5cellsinfectedwithherpessimplexvirus.AntimicrobAgentsChemother.1992；362747-57.18.Standring-CoxR，BaconTH，HowardB，GilbartJ，BoydMR.Protongedactivityofpencicloviragainstvaricella-zostervirusincellculture[Abstract].InProgramandAbstractsofthe7thInternationalConferenceonAntiviralResearch.Charleston.SC；1994114.19.CoxDR.Regressionmodelsandlifetables(withdiscussion).JRoyalStatSoc，SeriesB.1972；34187-220.20.HochbergY.AsharperBonferroniprocedureformultipletestsofsignificance.Biometika.1988；75(4)800-2.21.McKendrickMW，McGillJI，WhiteJE，WoodMJ.Oralacyclovirinacuteherpeszoster.BrMedJ.1986；2931529-32.22.WoodMJ，McKendrickMW，McGillJI.Oralacyclovirforacuteherpeszosterinfectionsinimmune-competentadults.Infection.1987；15(Suppl1)S9-13.23.SasadeuszJJ，SacksSL.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